TRATAMENTO DA SARCOIDOSE: XXXIV Congresso Brasileiro de Pneumologia e Tisiologia VI ALAT – Associación Latinoamericama del Tórax V Congresso Luso-Brasileiro de Pneumologia XVI Congresso Iberoamericano de Cirurgia Torácica X Congresso Brasileiro de Endoscopia Respiratória Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro (UNIRIO) Hospital Universitário Gafrée e Guinle TRATAMENTO DA SARCOIDOSE: do nada ao inflixmab Prof. Dr. Eduardo P. Bethlem

TRATAMENTO DA SARCOIDOSE: do nada ao inflixmab TRATAMENTO DA SARCOIDOSE: do nada ao inflixmab! - DIFICULDADES ____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ FIRMAR O DIAGNÓSTICO DA ENFERMIDADE. AVALIAR A EXTENSÃO DO ACOMETIMENTO ORGÂNICO (LOCAL OU SISTÊMICO ?). AVALIAR ATIVIDADE (REGRESSIVA, PROGRESSIVA OU ESTÁVEL?). INDICAR E ESCOLHER A TERAPIA.

AVALIAÇÃO DIAGNÓSTICA INICIAL NA SARCOIDOSE - PREOCUPAÇÕES BÁSICAS ENFERMIDADE PROGRESSIVA NOS ÚLTIMOS 03 MESES e/ou DOENÇA DISSEMINADA? ENFERMIDADE MUITO SINTOMÁTICA E/OU COM DISFUNÇÃO ORGÂNICA IMPORTANTE? SINTOMAS DISCRETOS OU ENFERMIDADE ESTÁVEL NOS ÚLTIMOS 3 MESES?

TRATAMENTO DA SARCOIDOSE: do nada ao inflixmab PONDERAÇÕES ETIOLOGIA DESCONHECIDA ! – Tratamento da sintomatologia ou da enfermidade? Sarcoidose - alta taxa de regressão espontânea (>70%) - tratamento só de alguns! Avaliação prognóstica é falha. Tratamento muda a história natural da enfermidade?

TRATAMENTO DA SARCOIDOSE: do nada ao inflixmab PONDERAÇÕES Melhor conhecimento imunopatológico permite “alvos” para o tratamento. Interferência no mecanismo lesional = melhor evolução? Cura? Uso de diferentes drogas em distintas fases da enfermidade? Associação de drogas?

CONCEITO BÁSICO DE FORMAÇÃO DE GRANULOMA _______________________________________________________________________________ PASSO 1 – inibição da apresentação de antígeno: ex.: corticóide, antimaláricos Antígeno + macrófago  Macrófagos e células dendríticas (MHC II) + Linfócitos CD4 (TCR) Citocinas + quimiocinas Proliferação e atração celular Desenvolvimento de granulomas     Cura Fibrose PASSO 2 – supressão da formação de granulomas: ex.: corticóide; citotóxicos; anti-TNF PASSO 3 – melhor limpeza antígena? ex.: drogas futuras contra peptídeos? PASSO 4 – inibir fibrose: ex.: corticóide; citotóxicos; anti-TNF

TRATAMENTO DA SARCOIDOSE: do nada ao inflixmab PONDERAÇÕES Droga de escolha = corticóide (benéfico? Sim / não) Alguns com tratamento contínuo e/ou refratário ao corticóide. Uso crônico de corticóide = toxicidade. Sarcoidose - mortalidade maior em refratários. Avaliação prognóstica individual é falha. Outra droga alternativa?

TRATAMENTO DA SARCOIDOSE: do nada ao inflixmab PONDERAÇÕES TUDO ISSO = FALTA DE CONHECIMENTO! A MELHOR ESTRATÉGICA para o paciente e também para o médico pode ser NÃO TRATAR! “PRIMUM NON NOCERE”

SARCOIDOSE - TRATAMENTO ________________________ QUANDO TRATAR ? Acometimento de órgãos vitais (SNC, coração, olhos, etc), Hipercalcemia, Doença muito sintomática e/ou disseminada, Disfunção orgânica ou persitência de enfermidade (cronicidade)

SARCOIDOSE - TRATAMENTO ACOMETIMENTO PULMONAR – quando tratar GRAU I – geralmente não tratar; GRAU II: assintomático e sem disfunção importante = acompanhar, não tratar e rever em 3 a 6 meses – piora ou não melhora = tratar; Muito sintomático (dispnéico) ou com alteração importante na PFR = tratar. GRAU III – geralmente tratar. GRAU IV – avaliar resposta terapêutica.

CORTICOESTERÓIDES 1ª escolha SARCOIDOSE - TRATAMENTO ___________________________ 1ª escolha CORTICOESTERÓIDES (qualquer apresentação - caso a caso) dose: 20-60 mg/dia/3meses diminue progressivamente/1 ano

TRATAMENTO DA SARCOIDOSE ________________________________________________________________________________________ DROGAS ALTERNATIVAS Corticóide tópico Antiinflamatórios não hormonais Antimaláricos Citotóxicos Drogas anti-TNFα Outras drogas Radioterapia Transplante

TRATAMENTO ALTERNATIVO DA SARCOIDOSE CORTICÓIDE TÓPICO Uveite anterior Lesões cutâneas localizadas Tosse, outros sintomas bronco-pulmonares ANTI-INFLAMATÓRIO NÃO HORMONAL Artralgias, eritema nodoso James -- grau I (placebo X corticóide / oxifenilbutazona) Distúrbio digestivo e renal

TRATAMENTO ALTERNATIVO DA SARCOIDOSE - CLOROQUINA ________________________________________________________________________________________ Ação anti-inflamatória na AR; Usada há longa data em sarcoidose; Especialmente útil em lesões sarcóides fibróticas cutâneas e pulmonares; MECANISMO DE AÇÃO: Altera o pH nas vesículas celulares, inibe a degradação de proteínas por hidrolases ácidas nos lisosomas; teoricamente bloquearia indiretamente a resposta T-linfocítica inibindo a apresentação antígena; Efeito predominantemente inibidor e não curativo;

TRATAMENTO ALTERNATIVO DA SARCOIDOSE - CLOROQUINA ________________________________________________________________________________________ Corrige hipercalcemia; Taxas de resposta variam de 30% a 75%; BALTZAN e col. (23 pac. - 6m 750/500/250 - 6m 250 ou 6m placebo)  melhora com o tratamento e menor queda de VEF1 e menor recaida no grupo de cloroquina  deve ser considerada boa opção; Baughman eficácia < 50%; Hidroxicloroquina menos náuseas e gosto ruim que cloroquina; Retinopatia tem relação com dose diária e não com acumulativa e tempo de tratamento -- exame oftalmológico rotineiro  menor incidência. Boa opção de droga especialmente associada.

TRATAMENTO ALTERNATIVO DA SARCOIDOSE ________________________________________________________________________________________ CITOTÓXICOS Experiência em doenças inflamatórias crônicas (AR, LE, GW, Colite ulcerativa); Eficiência distinta; Longo tempo para efetividade - 4 a 6 meses; Toxicidade semelhante.

TOXICIDADE SEMELHANTE DOS CITOTÓXICOS DROGA NÁUSEA MUCOSITE HEMATOLÓGICA TERATOGENIA CARCINOGÊNESE Methotrexate 1 2 3 Azathioprina Chlorambucil Ciclofosfamida Classificação: 0 = sem alteração; 1 = mínima; 2 = ocasional; 3 = significante Baughman & Lower

TRATAMENTO ALTERNATIVO DA SARCOIDOSE ________________________________________________________________________________________ METHOTREXATE Especialmente nas lesões cutâneas - Lupus pérnio (tende a voltar após retirada); Também útil em lesões pulmonares; Baughman e col. (sarcoid 90% + 2 anos -- 1 ano tratamento com + 10 mg) ativo na maioria e muitos diminuíram esteróide.

TRATAMENTO ALTERNATIVO DA SARCOIDOSE ________________________________________________________________________________________ METHOTREXATE MECANISMO DE AÇÃO: Dose baixa = efeito antiinflamatório → ↑ liberação adenosina : ↓ liberação TNF, IL6 e IL8 pelos linfócitos e macrófagos; ↓ liberação de rad. Livre O2, leucotrieno B4 e TNF p/ NEUT.; ↓ proliferação linfocítica; ↓ a expressão de E-seletin nas cels. Endoteliais interferindo no tráfico de linfócitos para os locais de lesão. Evidências de ação: melhora PFP = melhora BAL  peroxidase e TNF pelo Macrófago --  Linfócitos e relação CD4 / CD8  corticóide.

TRATAMENTO ALTERNATIVO DA SARCOIDOSE ________________________________________________________________________________________ METHOTREXATE Acido fólico  diminuição efeitos colaterais; + 1g  hepatotoxicidade  enzimas não diferenciam droga X sarcoidose  biópsia; Pneumonite hipersensibilidade – tosse; Não usar se creatinina > 3mg% ou clearence < 20%.

ASSINTOMÁTICO - OBSERVAR (33%) INICIAR METHOTREXATE PARAR APÓS 2 ANOS RECAIDA - REINTRODUZIR METHOTREXATE POR 2 MESES SEM MELHORA MELHORA (90%) OUTRA DROGA BIÓPSIA HEPÁTICA TOXICIDADE (10%) SEM TOXICIDADE CONTINUA Baughman RP. Methotrexate for sarcoidosis. Sarc Vasc Diff Lung Dis 1998, 15:147-149

TRATAMENTO ALTERNATIVO DA SARCOIDOSE ________________________________________________________________________________________ AZATHIOPRINA Experiência em Colite Ulcerativa; MECANISMO DE AÇÃO: Inibidor de RNA/DNA → ↓ a proliferação de cels. T e B; ↓ função citotóxica das cels-T;  supressão da imunidade celular e humoral. 6 mercaptopurina / metiltransferase  toxicidade  início dose menor (50 mg/dia).

TRATAMENTO ALTERNATIVO DA SARCOIDOSE ________________________________________________________________________________________ AZATHIOPRINA HOF e col. --  de esteróide em todos (21) com melhora pulmonar e extra-pulmonar -- 11 recidivaram e responderam novamente; RAGHU útil em FPI; LEWIS e cols. - sem valor em fibrose na sarcoidose mas   de esteróide e melhora em alguns; Ação benéfica de modo geral especialmente em casos graves e refratários - (Neurosarcoidose); 2 a 4 meses para agir.

TRATAMENTO ALTERNATIVO DA SARCOIDOSE _________________________________________________________________________________________ CHLORAMBUCIL KATÁRIA e col.  10 tratados = 8 com resposta (chlorambucil + esteróide) Toxicidade maior (hematológica e carcinogênica) X Efeito não superior aos outros  não uso

TRATAMENTO ALTERNATIVO DA SARCOIDOSE ________________________________________________________________________________________ CICLOFOSFAMIDA Eficaz em GW, nefrite Lúpica, esclerodermia e FPI -- melhor que esteróide Sarcoidose refratária a esteróide - cardíaca e neurosarcoidose (  mortalidade) Neutropenia (IV = 14 dias; VO = 2 a 4 semanas)   da dose  10% > outros Náusea muito comum -- antieméticos Alopécia -- citotóxico X esteróide X sarcoidose 5% a 10% cistite hemorrágica  câncer

TRATAMENTO ALTERNATIVO DA SARCOIDOSE ANTI-TNF PENTOXIFILINE MECANISMO DE AÇÃO: Inibidor não seletivo da fosfodiesterase; Inibe a produção de TNF pelos monócitos (tb macrófago alv.); Inibe a produção de IL12 pelos monócitos sanguíneos  ↓ da resposta imune Th-1; Efeito questionável – doença inicial? Acometimento leve? Dose supressora de citocinas “in vivo”  distúrbios gastro-intestinais.

TRATAMENTO ALTERNATIVO DA SARCOIDOSE ANTI-TNF TALIDOMIDA MECANISMO DE AÇÃO: ↓ produção de TNF pelos monócitos, Altera e expressão de IL1, IL2, IL4, IL6 and IL8; Mecanismo de ação na Sarcoidose é incerto - ↑ da imunidade celular?; Alguma ação em sarcoidose cutânea (lupus pérnio); Efeitos colaterais – reações cutâneas, sonolência, teratogênese. Pouco usada, faltam estudos.

TRATAMENTO ALTERNATIVO DA SARCOIDOSE ANTI-TNF ETANERCEPT MECANISMO DE AÇÃO = Bloqueador de receptor celular de TNF; Efetivo na AR mas não na Doença de Crohn; Não ativo na Sarcoidose – Utz et al Chest 2003; COMPLICAÇÕES = infecções (tbc<inflixmab), doença desmielinizante, síndrome lúpica.

TRATAMENTO ALTERNATIVO DA SARCOIDOSE ANTI-TNF INFLIXMAB MECANISMO DE AÇÃO = anticorpo monoclonal “humanizado” anti-TNF; Efetivo na AR e na Doença de Crohn; Ativo na Sarcoidose – Baughman et al – Fase 2, multicêntrico, randomizado, duplo cego, placebo-controlado, 138 pacientes crônicos pulmonares  2,5% melhora CVF em 24 semanas (Am J Respir Crit Care Med Vol 174. pp 795–802, 2006;); Necessita de dose de manutenção ou associação com metotrexate;

TRATAMENTO ALTERNATIVO DA SARCOIDOSE ANTI-TNF INFLIXMAB Falta conhecimento quanto ao uso prolongado – seguro? – perde ação por anticorpos anti-inflixmab?; Parece ter melhor resposta em doença mais grave; COMPLICAÇÕES = infecções (IVAS, pneumonia, tbc), doença maligna? Reação à infusão (anticorpo “humanizado”); Boa esperança, pode ser uma opção, mas ainda não uma certeza; Necessário mais estudos para a recomendação rotineira na prática clínica.

TRATAMENTO ALTERNATIVO DA SARCOIDOSE ________________________________________________________________________________________ CICLOSPORINA Boa ação em células T-helper -- teoricamente bom Transplante  recaida em uso da droga -- menos sintomático? Boa ação em neurosarcoidose Alto custo Toxicidade -- hipertensão, ins. renal, carcinogênese Uso limitado -- talvez neurosarcoidose

TRATAMENTO ALTERNATIVO DA SARCOIDOSE – outros recursos LEFLUNOMIDE RADIOTERAPIA Grau I - neurosarcoidose POTÁSSIO PARA-AMINOBENZOATO (POTABA) D. de Peyronie - esclerodermia - AR – Quelóide TRANSPLANTE DE PULMÃO

NÃO TRATAR!; CORTICÓIDE TÓPICO; ANTI-INFLATÓRIO. Baughman RP, Ohmichi O, Lower EE – Combination therapy for sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2001; 18:133-137. ESCADA TERAPÊUTICA - MODIFICADA 4 INFLIXMAB; CICLOFOSFAMIDA; TERAPIA COMBINADA, SEQUENCIAL?; RADIOTERAPIA 3 IMUNOSSUPRESSORES (METOTREXATE, AZATHIOPRINA), ANTIMALÁRICOS (CLOR; HIDROXIC) 2 CORTICÓIDE SISTÊMICO 1 NÃO TRATAR!; CORTICÓIDE TÓPICO; ANTI-INFLATÓRIO. DOENÇA LOCALIZADA, SEM OU POUCO SINTOMA – MAIORIA DOS DOENTES USO CRÔNICO DE CORTICÓIDE; REFRATÁRIO; CONTRA INDICADO; CERTAS LOCALIZAÇÕES. MAIORIA DOS TRATAMENTOS DOENÇA GRAVE; SITUAÇÕES ESPECIAIS. 1 2 3 4

TRATAMENTO ALTERNATIVO DA SARCOIDOSE _______________________________________________________________________________

TRATAMENTO ALTERNATIVO DA SARCOIDOSE _______________________________________________________________________________

OBRIGADO PELA ATENÇÃO Eduardo P. Bethlem