Professora: Cíntia Fontes Alves Disciplina: Farmacologia Médica I Curso: Medicina Professora: Cíntia Fontes Alves Email: cintiafontes@oi.com.br

Regulação do volume e do tônus vascular A regulação coordenada da homeostasia do volume e do tônus vascular, mantém uma perfusão tecidual adequada em resposta a estímulos ambientais variáveis. A desregulação da homeostasia do volume pode resultar em formação de edema ►acúmulo patológico de líquido no espaço extravascular; A modulação farmacológica do volume visa reduzir o excesso de volume ► tratamento efetivo da HA;

Regulação do volume e do tônus vascular Duas grandes classes de agentes farmacológicos utilizados para modificar o estado do volume: moduladores dos reguladores neuro-hormonais ►inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA); Diuréticos: que aumentam a excreção renal de NA+.

Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona Renina ► protease produzida e secretada pelo aparelho justaglomerular → conjunto especializado de células musculares lisas que revestem as arteríolas aferentes e eferentes do glomérulo renal. O resultado final da secreção de renina consiste em vasoconstrição e retenção de NA+.

Sitema Renina-Angiotensina-Aldosterona Renina plasmática ► cliva o pró-hormônio hepático circulante de 14 aas angiotensinogênio no decapeptídio Angiotensina I; Angiotensina I → clivada no octapeptídio ativo Angiotensina II pela enzima conversora de angiotensina (ECA). ECA (cinase II) ► enzima localizada na superfície das células endoteliais ► altamente expressa no endotélio vascular pulmonar.

Fármacos anti-hipertensivos Fármacos que interrompem o SRAA Inibidores da ECA → interrompem a conversão de AT I em AT II; Antagonistas dos receptores de angiotensina II → inibem os efeitos da angiotensina II nos órgão-s alvo; Antagonistas dos receptores da aldosterona → bloqueiam a ação da aldosterona no ducto coletor do néfron (Diuréticos poupadores de potássio).

Fármacos anti-hipertensivos Inibidores da enzima conversora de angiotensina Interrupção farmacológica do eixo renina-angiotensina → mais comumente efetuada através da inibição da ECA. AT II → mediador primário do SRAA; A conversão diminuída da AT I em AT II → inibe a vasoconstrição arteriolar, diminui a síntese de aldosterona, inibe a reabsorção tubular proximal de sódio e diminui a liberação de ADH: Aumentam os níveis de bradicinina: provoca relaxamento do músculo liso vascular. Todas essas ações → diminuem a PA e aumentam a natriurese.

Fármacos anti-hipertensivos Inibidores da enzima conversora de angiotensina Protótipo → Captopril → ativo quando administrado, mas também é processado a um metabólito ativo; Enalapril e Ramipril → pró-fármacos convertidos no plasma em metabólito ativo; Lisinopril→ é administrado na sua forma ativa e excretado de modo inalterado pelos rins.

Fármacos anti-hipertensivos Inibidores da enzima conversora de angiotensina Absorção: gastrintestinal (75%); Alimentos reduzem a absorção em 30 a 55%; Ação - início: 15 a 60 minutos; Duração: 6 a 12 horas; Biotransformação: hepática; Eliminação: urina (mais de 95% em 24 horas).

Fármacos anti-hipertensivos Inibidores da enzima conversora de angiotensina Toxicidade: Pode ocorrer hipotensão grave → ECA → em pacientes com hipovolemia decorrente de diuréticos, uso de álcool, restrição de sal, perda de líquido gastrintestinal; Outros efeitos colaterais: Insuficiência renal aguda; Tosse seca algumas vezes acompanhada por sibilos; Angioedema.

Fármacos anti-hipertensivos Inibidores da enzima conversora de angiotensina Toxicidade: Uso contra indicado no 2º e 3º trimestres de gravidez → risco de hipotensão e insuficiência renal fetais, algumas vezes associadas a malformações ou morte do feto; Outros efeitos tóxicos de menor gravidade mais comuns (10%): Alteração do paladar; Exantemas cutâneos alérgicos.

Fármacos anti-hipertensivos Antagonistas dos Receptores de Angiotensina Losartana e valsartana: Inibem a ação da AT II em seu receptor; Em comparação com os inibidores de ECA → podem induzir uma inibição mais completa das ações da AT II ( ECA não é a única enzima capaz de gerar AT II); Não tem nenhum efeito sobre o metabolismo da bradicinina → uso pode minimizar a incidência de tosse e angioedema, porém pode resultar em vasodilatação menos efetiva.

Fármacos anti-hipertensivos Antagonistas dos Receptores de Angiotensina Farmacocinética: Após a administração oral, é bem absorvida; Não sofre influência da presença de alimentos; Sofre metabolismo de primeira passagem ►um metabólito ativo; A biodisponibilidade é de aproximadamente 33%. As concentrações máximas médias de losartana e de seu metabólito ativo são alcançadas em 1 hora e em 3 a 4 horas, respectivamente. Excreção renal e biliar. Efeitos adversos: Assemelham-se aos inibidores de ECA.

Controle renal da excreção de NA+ 24 horas► rins filtram aproximadamente 180 L de líquido; Para aumentar ou diminuir o volume de líquido corporal os rins devem aumentar ou diminuir a reabsorção renal de NA+. O glomérulo renal → produz um ultrafiltado de plasma que segue seu fluxo e é processado pelo néfron: a unidade funcional do rim; O néfron→ é responsável pela reabsorção de água e solutos do filtrado, bem como pela excreção de produtos de degradação metabólica e xenobióticos.

Controle renal da excreção de NA+ O néfron→ notável heterogeneidade ao longo de sua extensão. Quatro segmentos importantes para a farmacologia da regulação do volume corporal:Cada um desses segmentos ► participação na reabsorção de Na+ da luz. Túbulo proximal; Ramo ascendente espesso da alça de Henle; Túbulo contorcido distal; Túbulo coletor. Os agentes farmacológicos inibem transportadores de solutos específicos no interior de cada segmento do néfron.

Controle renal da excreção de NA+ Túbulo proximal→ é o primeiro local de reabsorção no néfron; É responsável por cerca de dois terços da reabsorção de sódio; A reabsorção de solutos é isosmótica: a água acompanha os íons reabsorvidos para manter o equilíbrio osmótico.

Controle renal da excreção de NA+ Ramo ascendente espesso da alça de Henle → o líquido tubular que chega a esse local é hipertônico e apresenta uma elevada concentração de NA+. Reabsorve NA+ sem água concomitante, diluindo o líquido tubular. Reabsorve entre 25 a 35% da carga filtrada de NA+. Os diuréticos de alça atuam no ramo ascendente espesso da alça de Henle.

Controle renal da excreção de NA+ Túbulo contorcido distal → Reabsorve ativamente cerca de 2 a10% da carga filtrada de NA+, enquanto permanece impermeável à água luminal. Os diuréticos tiazídicos inibem o transporte de solutos no túbulo contorcido distal.

Controle renal da excreção de NA+ Ducto Coletor → essa porção terminal do néfron absorve entre 1 a 5 % da carga filtrada de NA+, dependendo dos níveis plasmáticos de aldosterona (a aldosterona aumenta a reabsorção de sódio e a retenção de água). Os diuréticos poupadores de potássio inibem a reabsorção de sódio no ducto coletor.

Redução da PA ► primariamente: depleção das reservas de sódio. Diuréticos Redução da PA ► primariamente: depleção das reservas de sódio. Inicialmente ► ↓ volume sanguíneo e o débito cardíaco ► pode ocorrer ↑ da RVP; 4 a 6 semanas ► o débito cardíaco normaliza-se, e há uma redução persistente da RVP; São eficazes no tratamento da hipertensão arterial, tendo sido comprovada sua eficácia na redução da morbidade e da mortalidade cardiovasculares.

Diuréticos Efetivos em diminuírem a PA ► em 10 a 15 mmHg na maioria dos pacientes; Quando utilizados isoladamente ► frequentemente proporcionam um tratamento efetivo da hipertensão leve ou moderada; Hipertensão mais grave ►utilizados em associação com fármacos simpáticoplégicos e vasodilatadores ► controlar a tendência à retenção de sódio causada por esses fármacos;

Diuréticos Fármacos simpaticoplégicos e vasodilatadores ► ↓ a responsividade vascular ► capacidade de constrição ou de dilatação ► vasos comportam-se como “tubos rígidos”; PA ► extremamente sensível ao volume sanguíneo ► importância da associação à diuréticos.

Diuréticos de alça

Diuréticos de alça Atuam no RAE da alça de Henle ► grande capacidade de absorção de sódio desse segmento (Reabsorve entre 25 a 35% da carga filtrada de NA+). São rapidamente absorvidos por VO;

Diuréticos de alça A meia - vida depende da função renal; Atuam sobre o lado luminal do túbulo ► sua atividade diurética correlaciona-se com a secreção pelo túbulo proximal; Redução da secreção ► administração simultânea de fármacos como os AINE ou a probenicida (competem pela secreção de ácidos fracos no túbulo proximal).

Diuréticos de alça Induzem a síntese renal de prostaglandinas ► participam das ações renais desses fármacos. Os AINE podem interferir nas ações dos diuréticos de alça ► reduzindo a síntese de prostaglandinas no rim ► efeito pode ser significante em pacientes com síndrome nefrótica.

Diuréticos de alça - indicação São considerados diuréticos potentes, sendo utilizados: Tratamento da hipertensão grave; Quando se utilizam múltiplos fármacos com propriedades de retenção de sódio; Na insuficiência renal; Na insuficiência cardíaca ou cirrose ► retenção de sódio é pronunciada.

Diuréticos tiazídicos

Diuréticos tiazídicos Atuam no túbulo contorcido distal (Reabsorve ativamente cerca de 2 a 10% da carga filtrada de NA+) Protótipo ► hidroclorotiazida. Todos podem ser administrados por VO ► porém sofrem diferentes taxas de metabolismo; Clortalidona ► sofre absorção lenta e tem duração de ação mais longa; Todos os diuréticos tiazídicos são secretados pelo sistema secretor de ácidos orgânicos do túbulo proximal e competem com a secreção de ácido úrico.

Diuréticos tiazídicos Assim como os diuréticos de alça ► ação depende em parte da produção de prostaglandinas (interferência dos AINE sob certas condições); Mostram-se apropriados no tratamento: Maioria dos pacientes com HA leve ou moderada; Pacientes com normalidade das funções renais e cardíacas.

Diuréticos poupadores de potássio

Diuréticos poupadores de potássio Atuam no Ducto Coletor → essa porção terminal do néfron absorve entre 1 a 5 % da carga filtrada de NA+, dependendo dos níveis plasmáticos de aldosterona; Reduzem a absorção de sódio e a secreção de potássio no ducto coletor → nesse local é controlado pela aldosterona; Diuréticos poupadores de potássio → impedem a secreção de K+, por antagonizarem a aldosterona.

Diuréticos poupadores de potássio Pode ocorrer inibição por: Antagonismo farmacológico direto dos receptores de aldosterona → espironolactona; Inibição do influxo de NA+ pelos canais iônicos na membrana luminal → amilorida, triantereno.

Diuréticos poupadores de potássio Espironolactona: É um esteróide sintético → antagonista competitivo da aldosterona; De modo geral → início de ação muito lento → vários dias para a obtenção do efeito terapêutico integral; Ocorre uma considerável inativação pelo fígado.

Diuréticos poupadores de potássio Amilorida e triantereno: Inibidores diretos do influxo de Na+ no ducto coletor; Triantereno → metabolizado no fígado → ½ vida mais curta e deve ser administrada com maior frequência que a amilorida que não é metabolizada.

Diuréticos poupadores de potássio São diuréticos leves quando utilizados como única medicação → o ducto coletor só absorve 1 a 5% do sódio filtrado; Podem ser utilizados para potencializar a ação dos diuréticos mais proximais → incluindo os diuréticos de alça; Em certas ocasiões →utilizados em associação com tiazídicos para neutralizar os efeitos de perda de potássio dos tiazídicos; Ações também dependentes da produção de prostaglandinas.

Diuréticos – efeitos adversos principais Hipopotassemia, por vezes acompanhada de hipomagnesemia ► as vezes pode induzir arritmias ventriculares e hiperuricemia; O emprego de baixas doses diminui o risco de efeitos adversos ►sem prejuízo da eficácia anti-hipertensiva; Também podem provocar intolerância à glicose, além de promoverem aumento de triglicérides (em geral dependente da dose) ►evento transitório e de importância clínica ainda não comprovada ► uso tem-se mostrado seguro e eficaz em pacientes com diabates melito.

Diuréticos – considerações finais Como anti-hipertensivos → são preferidos os diuréticos tiazídicos em baixas doses; Os diuréticos de alça → são reservados para situações de HA associada à insuficiência renal ou cardíaca com retenção de volume; Os diuréticos poupadores de potássio apresentam pequena eficácia diurética → mas, quando associados aos tiazídicos e aos diuréticos de alça → úteis na prevenção e no tratamento da hiperpotassemia.

Fármacos que alteram a função do Sistema Nervos Simpático Pacientes com hipertensão moderada a grave ► esquemas mais efetivos: ▼▼▼ Incluem um agente que inibe a função do SNS. ▼▼ Agentes simpaticolíticos utilizados no tratamento da hipertensão possuem dois mecanismos principais: ▼ Redução da RV sistêmica e/ou redução do débito cardíaco.

▼▼▼ Fármacos que alteram a função do Sistema Nervos Simpático São divididos em: ▼▼▼ Simpaticolíticos centrais; Antagonistas β-adrenérgicos; Antagonistas α-adrenérgicos.

Simpaticolíticos de ação central

Simpaticolíticos de ação central Atuam estimulando os receptores α2-adrenérgicos pré-sinápticos no sistema nervoso central ▼▼▼ reduzindo o tônus simpático.

Simpaticolíticos de ação central Seu efeito hipotensor como monoterapia é, em geral discreto; Entretanto, podem ser úteis em associação com medicamentos de outros grupos; A experiência favorável em relação à segurança do binômio materno-fetal recomenda a alfametildopa como agente de escolha para tratamento da hipertensão das grávidas.

Alfametildopa Útil no tratamento da hipertensão leve à moderadamente grave; ↓ PA ► ↓ RVP com redução variável da frequência cardíaca e do débito cardíaco;

Alfametildopa Farmacocinética Penetra no SNC através de um transportados de aminoácidos aromáticos; A dose oral habitual de metildopa produz seu efeito anti-hipertensivo máximo em 4 a 6h; Seu efeito pode persistir por até 24h; Como o efeito depende do acúmulo de um metabólito (α-metilnorepinefrina) nas vesículas das terminações nervosas ► ação persiste após o desaparecimento do fármaco original da circulação.

Podem ocorrer ► pesadelos, depressão mental, vertigem. Alfametildopa Toxicidade Mais frequente ► sedação franca: principalmente no início do tratamento; Tratamento a longo prazo ► cansaço mental persistente e diminuição da concentração mental; Podem ocorrer ► pesadelos, depressão mental, vertigem. Toxicidade provavelmente mediada pela inibição dos mecanismos dopaminérgicos no hipotálamo.

Betabloqueadores adrenérgicos Β1-seletivo Β1-seletivo

Betabloqueadores adrenérgicos Seu mecanismo anti-hipertensivo envolve: ▼▼▼ diminuição inicial do débito cardíaco, redução da secreção de renina (mediada por receptores β1). readaptação dos barorreceptores ( não está esclarecido como ocorre esse ajuste).

Betabloqueadores adrenérgicos Propranolol ▼▼▼ Primeiro β-bloqueador cuja eficácia foi demonstrada no tratamento da HA; Eficácia e a maioria dos efeitos tóxicos resultam do bloqueio β-não seletivo; Na hipertensão leve a moderada ► produz redução significativa da PA sem hipotensão postural proeminente.

Betabloqueadores adrenérgicos Propranolol ▼▼▼ Pode ser administrado uma ou duas vezes ao dia e dispõe de preparados de liberação lenta;

Betabloqueadores adrenérgicos Propranolol – toxicidade: ▼▼▼ Principais efeitos tóxicos: bloqueio dos receptores β cardíacos, vasculares e brônquicos; Mais importantes dessas extensões ocorrem em pacientes com bradicardia, doença de condução cardíaca e asma.

Betabloqueadores adrenérgicos Metoprolol ▼▼▼ Inibição β1 adrenérgica (coração) = propranolol; Inibição β2 adrenérgica → potência 50 a 100 vezes < propranolol; Cardiosseletividade relativa pode ser vantajosa no tratamento da HA em asmáticos; CARDIOSSELETIVIDADE NÃO É ABSOLUTA.

Betabloqueadores adrenérgicos Carvediol e Nebivolol ▼▼▼ Vasodilatação ▼▼ Carvedilol: decorre em grande parte do efeito de bloqueio concomitante do receptor alfa-1 adrenérgico; Nebivolol: aumento da síntese e liberação endotelial de óxido nítrico.

Alfabloqueadores adrenérgicos

Alfabloqueadores adrenérgicos Efeito anti-hipertensivo ▼▼▼ Bloqueio seletivo dos receptores α1 nas arteríolas e vênulas; Reduzem a resistência vascular periférica; Apresentam efeito hipotensor discreto a longo prazo como monoterapia→ associação com outros anti-hipertensivos. Podem induzir ao aparecimento de tolerância → exige o uso de doses gradativamente crescentes.

Alfabloqueadores adrenérgicos Efeitos adversos ▼▼▼ Relativamente infrequentes e leves; Consistem em tonteira, palpitações, cefaléia e cansaço.

Fármacos vasodilatadores

Fármacos vasodilatadores A essa classe pertencem os vasodilatadores orais → hidralazina e minoxidil; Esses vasodilatadores → relaxam o músculo liso das arteríolas → diminuindo a RVP. Como os reflexos simpáticos mantêm-se intactos → não provocam hipotensão ortostática, nem disfunção sexual.

Fármacos vasodilatadores HIDRALAZINA É bem absorvida e rapidamente metabolizada pelo fígado durante a primeira passagem; Biodisponibilidade baixa → em média 25% e variável de um indivíduo para o outro; A ½ vida varia de 1,5 a 3 h; Efeitos vasculares persistem por mais tempo que as concentrações plasmáticas → ávida ligação do fármaco ao tecido vascular.

Fármacos vasodilatadores HIDRALAZINA – efeitos adversos Mais comuns → cefaléia, náuseas, anorexia, palpitações, sudorese e rubor; Dosagens de 400mg ou mais → incidência de 10 a 20% de uma síndrome que se assemelha ao lupus eritematoso → artralgia, mialgia, erupções cultâneas e febre; A síndrome não está associada à lesão renal → revertida pela suspensão do medicamento; Está associada à estimulação simpática reflexa com retenção de sódio e líquido → deve ser associada à um betabloqueador e um diurético de alça.

Fármacos vasodilatadores MINOXIDIL Vasodilatador ativo por via oral → muito eficaz; Efeito resulta da abertura dos canais de K+ nas membranas do músculo liso pelo sulfato de minoxidil (o metabólito ativo); Aumento da permeabilidade ao K+ → estabiliza a membrana em seu potencial de repouso → torna menos provável a contração; Apresenta maior efeito anti-hipertensivo potencial que a hidralazina → deve substituí-la quando a hidralazina administrada em dose máxima não é efetiva.

Fármacos vasodilatadores MINOXIDIL – efeitos adversos Ainda mais que a hidralazina → associado à estimulação simpática reflexa de retenção de sódio e água (deve ser associada com um betabloqueador e um diurético de alça); Observa-se ocorrência de taquicardia, palpitações, angina e edema quando utilizadas doses inadequadas de betabloqueadores e diuréticos; Cefaléia, sudorese e hisurtismo → relativamente comuns.

Fármacos bloqueadores dos canais de cálcio

Fármacos bloqueadores dos canais de cálcio Ação hipertensiva decorre da redução da RVP → diminuição da concentração de cálcio nas células musculares lisas vasculares; São igualmente efetivos na redução da PA → na atualidade muitas formulações disponíveis; A nifedipina e outros agentes diidropiridínicos → são mais seletivos como vasodilatadores e têm menos efeito depressor cardíaco do que o verapamil e o diltiazem; A ativação simpática reflexa com ligeira taquicardia → mantém ou aumenta o débito cardíaco na maioria dos pacientes que fazem uso de diidropiridinas;

Esquemas terapêuticos Anti-hipertensivos preferenciais para o controle da PA em monoterapia inicial: Diuréticos; Betabloqueadores; Bloqueadores dos canais de cálcio; Inibidores da ECA; Bloqueadores do receptor de Angiotensina II.

Esquemas terapêuticos O tratamento deve ser individualizado e a escolha do medicamento inicial em monoterapia de basear-se em: Capacidade de reduzir a morbidade e a mortalidade cardiovasculares; Perfil de segurança do medicamento (potencial de reações adversas, interação medicamentosa e comodidade ao paciente); Características individuais; Doenças associadas; Condições socioeconômicas do paciente.

Esquemas terapêuticos A dose deve ser ajustada até que se consiga redução da PA a um nível considerado satisfatório para cada paciente, mas inferior a 140/90 mmHg: PA mais baixa (inferior a 130/80 mmHg) deve ser considerada como meta para pacientes: De alto risco cardiovascular; Diabéticos; Com nefropatia; Em prevenção primária; Em prevenção secundária de AVC.

Esquemas terapêuticos Se o objetivo terapêutico não for conseguido com monoterapia inicial, três condutas são possíveis: A) se o resultado for parcial ou nulo, mas sem reações adversas: recomenda-se aumentar a dose ou associar anti-hipertensivo de outro grupo terapêutico; B) quando não se obtiver efeito terapêutico na dose máxima preconizada, ou surgirem eventos adversos, recomenda-se a substituição do anti-hipertensivo; C) se ainda assim a resposta for inadequada; devem-se associar dois ou mais medicamentos.

Esquemas terapêuticos – terapêutica anti-hipertensiva combinada Cerca de 2/3 dos casos → a monoterapia não foi suficiente para atingir as reduções de PA previstas. Clara tendência atual para a introdução de terapêutica combinada de anti-hipertensivos como primeira medida medicamentosa →principalmente para pacientes com HA nos estágios 2 e 3; Esquema terapêutico instituído → deve manter a qualidade de vida do paciente, de modo a estimular a adesão ao tratamento; As associações de anti-hipertensivos devem seguir a lógica de não combinar medicamentos com mecanismos de ação similares → exceto diuréticos tiazídicos ou de alça, com poupadores de potássio.

Esquemas terapêuticos – terapêutica anti-hipertensiva combinada Essas associações também estão disponíveis no mercado como formulações em dose fixas; Seu emprego deve ser criterioso ► pode ser útil por simplificar o esquema posológico ► facilita a adesão ao tratamento.

Esquemas terapêuticos – terapêutica anti-hipertensiva combinada Na HA resistente à dupla terapia ► podem ser prescritos dois ou mais medicamentos ► nessa situação o uso de diuréticos é fundamental; Em casos ainda mais resistentes ► a adição do minoxidil tem-se mostrado útil.