Autismo Aspectos genéticos

Autismo Aspectos genéticos Dânae Longo UFSC - Universidade Federal de Santa Catarina ProTID – Programa para transtornos invasivos do desenvolvimento HCPA danae.longo@gmail.com

Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas DNA?

Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas

DNA – comanda o desenvolvimento do organismo Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas DNA – comanda o desenvolvimento do organismo

Cromossomos e DNA

Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas DNA – 46 cromossomos

mutações no DNA – doenças genéticas Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas mutações no DNA – doenças genéticas

Doenças de base genética Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas Doenças de base genética cromossômicas mutações em genes complexas

Autismo - Breve Histórico Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas Autismo - Breve Histórico Leo Kanner (1943) Autistic Disturbance of Affective Contact. Grupo de onze crianças, que apresentavam desde o nascimento: dificuldades em estabelecer relações sociais; falha no uso de linguagem comunicativa; fixação por rotinas e estereotipias;

Transtornos globais de desenvolvimento Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas Autismo - Diagnóstico Baseado em características de comportamento. Transtornos globais de desenvolvimento

Transtornos do Espectro Autista Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas Classificação (DSM-IV-TR) Transtornos Globais do Desenvolvimento (TGD) Transtorno Autista; Transtorno de Asperger; Transtorno Global do Desenvolvimento não especificado; Transtorno Desintegrativo da Infância; Transtorno de Rett; Transtornos do Espectro Autista (~3 casos em 1000) 4 ♂ : 1 ♀ 1) interação social; 2) comunicação verbal e não verbal; 3) comportamentos e interesses restritos e repetitivos;

Variabilidade clínica Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas Variabilidade clínica

Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas Complexidade

Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas TEA tipo Secundário – 10% Síndrome do X-frágil Esclerose Tuberosa Síndrome de Rett Síndrome de Angelman Síndrome de Prader-Willi Duplicação do 15q11-q13 Neurofibromatose tipo I Síndrome de Down Deleção de 2q Deleção de 22q11.2 e 22q13.2 Deleção de 13q Síndrome ARX Seqüência de Moebius Síndrome de Cohen Síndrome de Cole-Huges Síndrome de Cowden Síndrome da Cornélia de Lange Distrofia muscular de Duchenne Síndrome de Tourette Hipomelanose de Ito Transtornos Marfan-like Doenças mitocondriais Fenilcetonúria Síndrome da Smith-Lemli-Opitz Síndrome da Smith Magenis Síndrome de Sotos Distrofia miotônica de Steinert Síndrome de Timothy Síndrome de Turner Síndrome de Williams Síndrome 47, XXY Síndrome de Joubert Transtornos metabólicos (vários) E muitas outras...

TEA tipo Secundário Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas Síndrome do X-Frágil: 5% das crianças com TEA; gene FMR1, Xq27.3 ; retardo mental. Esclerose Tuberosa: 4 % das crianças com TEA; genes TSC1 (9q34) e TSC2 (16p13) Desenvolvimento de nódulos benignos na pele e em diversos órgãos (cérebro, rins, retina, coração...); convulsões.

TEA tipo Secundário Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas Síndrome de Rett: 3 a 5% das meninas com TEA; gene MECP2, Xq28 ; microcefalia progressiva; regressão de habilidades adquiridas; problemas musculares e estereotipias motoras características;

TEA tipo Secundário Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas Síndrome de Angelman e Prader-Willi: ~ 1 % das crianças com TEA; S. Angelman: UBEA3, 15q11.2; risos e estereotipias; problemas linguagem; convulsões e microcef.; RM importante; S. Prader-Willi: 15q11-13; hipotonia; atraso de crescimento; compulsão alimentar; RM moderado; Síndrome da duplicação do 15q11-13: Intersticial ou isodicêntrico; Anomalia citogenética mais comum em autismo (1 a 3%); Hipotonia, convulsões, face característica;

TEA tipo Secundário Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas Neurofibromatose Tipo I: 0 a 1% das crianças com TEA; gene NF1, 17q11.2 ; manchas café com leite, nódulos de Lisch, neurofibromas, malformação de ossos longos, tumores. Micro alterações cromossômicas Detectadas com tecnologia especial Microarranjos de DNA 30% das crianças com TEA

Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas TEA tipo Secundário Importância do diagnóstico – aconselhamento das famílias; Exames padrão: Cariótipo X-frágil MECP2 (síndrome de Rett) Exame físico adequado Novas tecnologias promissoras - microarranjos de DNA

Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas Complexidade

Manuscrito submetido à revista Journal of Child Neurology Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas Análise do gene MECP2 em uma amostra de meninas com diagnóstico de transtornos do espectro autista Dânae Longo 1, Claiton Henrique Dotto Bau 1,2, Bibiane Armiliato de Godoy 1, Rudimar dos Santos Riesgo 3, Fernando Regla Vargas 4, Albert Nobre Menezes 4, Lavínia Schuler-Faccini 1,2 1 - Programa de Pós-graduação em Genética e Biologia Molecular, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Brasil 2 - Departamento de Genética, Instituto de Biociências, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Brasil 3 - Departamento de Pediatria, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Brasil 4 - Instituto Nacional do Câncer, Rio de Janeiro, Brasil Manuscrito submetido à revista Journal of Child Neurology

Síndrome de Rett Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas Regressão neuro-psico-motora após um período de desenvolvimento normal de 6-18 meses; Microcefalia e problemas motores; Mutações em genes MECP2 (Rett, 1996; Hagberg et al., 1983; Neul e Zoghbi, 2004)

Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas MECP2 e TEA Relatos de mutações em MECP2 em pacientes com quadro clínico de autismo, sem indicação clinica de síndrome de Rett.

Resultados: Pacientes com TEA podem ter mutações em MECP2; Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas Resultados: Pacientes com TEA podem ter mutações em MECP2; Características preditoras para teste de MECP2: sugerimos atraso no DNPM e atraso de fala;

Manuscrito submetido à revista Genetics and Molecular Biology Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas Fragile X Syndrome Diagnostic in sample of individuals with idiopathic Autism Spectrum Disorders Pollyanna Almeida Costa dos Santos 1; Dânae Longo1; Sandra Leistner-Segal2; Têmis Maria Félix2; Lavínia Schüler-Faccini1;2 1 - Programa de Pós-graduação em Genética e Biologia Molecular – Universidade Federal do Rio Grande do Sul – Porto Alegre – RS – Brasil. 2 - Serviço de Genética Médica do Hospital de Clínicas de Porto Alegre – Universidade Federal do Rio Grande do Sul – Porto Alegre – RS – Brasil Manuscrito submetido à revista Genetics and Molecular Biology

Síndrome do X-Frágil Objetivo: rosto triangular, orelhas grandes; Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas Síndrome do X-Frágil rosto triangular, orelhas grandes; Retardo mental; Mutações em gene FMR1 Objetivo: Investigação do gene FMR1 em 136 crianças com diagnóstico de TEA; Rogers et al (2001)

Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas Resultados: Tabela 1 – Investigação em mutações no gene FMR1 em 136 pacientes com diagnóstico de transtornos do espectro autista Investigação do gene FMR1 em meninos com TEA – procedimento padrão; Aconselhamento genético

Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas

Gene MTHFR não parece ser fator de risco para TEA Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas Gene MTHFR não parece ser fator de risco para TEA

Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas

Resultados Associação entre fatores de risco e desfechos clínicos

Manuscrito submetido à revista Neuroscience Letters Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas Interaction between 5-HTTLPR and prenatal smoking exposure: the effect on aggression in autism spectrum disorders Dânae Longo 1, Lavínia Schuler-Faccini 1,2, Rudimar dos Santos Riesgo 3, Claiton Henrique Dotto Bau 1,2 1 - Programa de Pós-graduação em Genética e Biologia Molecular, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Brasil 2 - Departamento de Genética, Instituto de Biociências, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Brasil 3 - Departamento de Pediatria, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Brasil Manuscrito submetido à revista Neuroscience Letters

Resultados Evidência de interação gene x ambiente; Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas Resultados Evidência de interação gene x ambiente; Genótipo LaLa + cigarro pré-natal  comportamento agressivo;

Conclusões Casos secundários Idiopáticos Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas Conclusões Necessidade de investigação clínica adequada; Necessidade de investigação genética adequada; Novas tecnologias disponíveis; Resultado da interação complexa entre fatores genéticos e fatores ambientais de risco. Casos secundários Idiopáticos

TEA Idiopático Identificação de fatores genéticos de risco Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas TEA Idiopático Identificação de fatores genéticos de risco 94 loci possivelmente envolvidos na etiologia. Varredura genômica de ligação; Expressão diferencial; Varredura genômica de associação; Yang and Gill (2007) Int. J. Devl Neuroscience 25: 69–85

TEA Idiopático Identificação de fatores ambientais de risco Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas TEA Idiopático Identificação de fatores ambientais de risco Uso de substâncias durante a gestação: Thalidomida; Ácido Valpróico, álcool (diário); cigarro (diário); Fatores Perinatais de risco: sangramento vaginal; prematuridade; baixo APGAR 5’ (anóxia, hipóxia); Infecção pré-natal: Citomegalovírus Herpes simples Rubéola Sarampo Sífilis Toxoplasmose Newschaffer et al. (2007) Annu. Rev. Public Health 28:21.1–21.24

Agradecimentos Laboratório de Genética Médica UFRGS Lavínia Schüler-Faccini Bibiane Armiliato de Godoy Serviço de Genética Médica HCPA Maria Teresa Sanseverino Cristina Netto Ida Vanessa Doederlein Schwartz Têmis Félix The Centre for Applied Genomics - Hospital for Sick Children (Toronto) Stephen W. Scherer ProTID

Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas

Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas

Investigação de 195 crianças afetadas por TEA idiopático, sem dismorfias, com QI normal;

Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas

Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas

Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas

Córtex (várias regiões) Estudos neuroanatômicos em TEA Córtex (várias regiões) Tronco cerebral Amídala Hipocampo Cerebelo Aarkrog (1968) Darby (1976) Bauman e Kemper (1985) Ritvo e cols (1986) Raymond e cols (1989) Arin e cols (1991) Bauman e Kemper (1994) Courchesne e cols (1994) Rodier e cols (1996) Bailey e cols (1998) Kemper e Bauman (1998) Casanova e cols (2002) Fatemi e cols (2002) Whitney e cols (2004) X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X

Estudos neurofuncionais em TEA

Amídala: controla a formação e estoque de memórias associadas a eventos emocionais; Estímulos: aversão simpatia Modificação nos níveis de serotonina é a alteração mais consistente observada em pacientes TEA