Grupo: Maria de Fátima, Marilda, Michele, Priscilla, Rafaela Cyclooxygenase 2 : a molecular target for cancer prevention and treatment Trends in Pharmacological Sciences, Fevereiro de 2003 Grupo: Maria de Fátima, Marilda, Michele, Priscilla, Rafaela

Introdução Enzimas COX – catalisam síntese de prostaglandinas a partir do ácido aracdônico Existem duas isoformas de COX : COX-1 e COX-2 Em vários tipos de câncer humano há expressão de COX-2 acima dos níveis normais

Metabolismo do ácido aracdônico

Diferenças entre COX-1 e COX-2 COX-1 : presente normalmente em vários tecidos; produção de prostaglandinas(PGs) para controle de condições fisiológicas COX-2 : não é encontrada normalmente nos tecidos; produzida sob estímulo mitogênico ou inflamatório, aumentando síntese de PGs em tecidos neoplásicos e inflamados

Inibição seletiva de COX-2 Diferença entre os sítios ativos (isoleucina em COX-1 por valina em COX-2) Criação de um espaço vazio em COX-2 Uso de moléculas que se liguem nesse espaço adicional Inibição seletiva de COX-2

Regulação da expressão de COX-2 Aumento da transcrição ou da estabilidade de mRNA Elevação dos níveis de COX-2

Regulação da expressão de COX-2

Evidências da contribuição de COX-2 na carcinogênese Fêmeas de camundongo modificadas Produção elevada de COX-2 em glândula mamária Aumento de hiperplasia, displasia e de tumores metastáticos na glândula mamária

Evidências da contribuição de COX-2 na carcinogênese Camundongos que não produzem COX-2 Redução do desenvolvimento de tumores intestinais e de pele

Evidências da contribuição de COX-2 na carcinogênese Tratamento com inibidores específicos de COX-2 Redução da taxa de crescimento tumoral e do número de metástases Redução da formação de diversos tipos de câncer

Efeitos de COX-2 na carcinogênese Efeitos mais estudados: Metabolismo de xenobióticos Angiogênese Apoptose Sistema imune Capacidade de invasão de tumor

Efeitos em órgãos específicos Pouco estudado Exemplo: modulação da síntese de estrogênio no tecido mamário COX-2 aumenta níveis de PGE2 aumenta da atividade da aromatase Redução da atividade da aromatase- terapia de prevenção e tratamento de cancêr de mama hormônio dependente

Síntese de estrogênio

Multi-resistência à drogas Aumento de COX-2 Aumento de MDR-1 (em culturas de células) MDR-1 (ou glicoproteína P) – contribui para a resistência múltipla à drogas Uso de inibidores de COX-2 – aumento da eficácia de quimioterapia

Combinação de inibidores de COX-2 com outros tratamentos COX-2 estimula vários processos pro-carcinogênicos Quimioterapia e radioterapia induzem a produção de COX-2 Inibidores de COX-2 evitam quedam na eficácia do tratamento

Inibidores de COX-2 na prevenção do câncer Causam menos danos à parte superior do trato gastro-intestinal do que outras drogas anti-inflamatórias não esteroidais (DAINE) Estudo com pacientes com polipose adenomatosa familial Sulindac- inibidor de COX-1 e de COX-2 – reduz número de pólipos cólon-retais Celecoxib – inibidor seletivo de COX-2 – reduz número de pólipos cólon-retais e duodenais

Estudos atuais: Celecoxib e rofecoxib na prevenção de adenomas Supressão da expressão fenotípica de neoplasia cólon-retal em crianças genótipo positivas para FAP (polipose adenomatosa familial), mas fenótipo-negativas Redução de reocorrência de cãncer de bexiga

Inibidores de COX-2 na terapia do câncer Muitos estudos estão em andamento Inibidores de COX-2 estão sendo avaliados em conjunto com quimioterapia e radioterapia Celecoxib + capecitabine – impede progressão de tumor cólon-retal

Rofecoxib – (a ser realizado) - prevenção de reocorrência de câncer cólon-retal após cirurgia Inibidores seletivos de COX-2 em pacientes com câncer de pulmão – aumenta a eficácia das drogas utilizadas (paclitaxel e carboplatina)

Inibição da transcrição de COX-2 Diversos agentes inibem a transcrição de COX-2 in vitro É necessária a realização de estudos in vivo Não se sabe se haverá benefícios clínicos ao combinar inibidores de COX-2 com inibidores da transcrição de COX-2

Conclusão Diversos aspectos ainda devem ser estudados: Redução de efeitos colaterais de quimioterapia Inibidores seletivos de COX-2 inibem crescimento de células que não expressam COX-2 efeitos COX-independentes podem ser importantes

Outros possível alvos farmacológicos: cGMP fosfodiesterases, 15-lipooxigenase 1. Inibidores de COX-2 reduzem atividade da aromatase e níveis de MDR-1 in vitro. O que ocorre in vivo? Em pacientes com artrite tratados com rofecoxib a incidência de infarto do miocárdio é maior do que naqueles tratados com naproxen. No entanto, há celecoxib não causa o mesmo efeito que rofecoxib.

São necessários mais estudos sobre os efeitos colaterais causados pelos inibidores de COX-2