Reunião Clinica 25/08/2006 LDC. 77 anos, branco,casado, nascido e procedente de Ribeirão Preto. Engenheiro Agrônomo. QD. Dores musculares intensas quando usa medicamento (estatina) para redução da colesterolemia. HMA.Paciente foi encaminhado por Cardiologista para avaliação de conduta em relação à sua hipercolesterolemia.O paciente relata que teve um episódio de dor precordial em 1994 sendo diagnosticado IAM inferior. Teve boa evolução sendo que não sabe se foi realizado trombolise. Foi realizado CAT com diagnostico de oclusão total de CD com Cx e DA normais. Após o episodio agudo foram realizados os exames de rotina sendo observado colesterol total (CT) de 287 mg/dl, trigliceridemia (TG) de 321 e HDLc de 40 mg/dl. Foi medicado com AAS 100mg/dia, Atenolol 50 mg/dia. Teve boa evolução clínica e com as medidas dietéticas propostas perdeu peso e após um ano, com de 8 kg a menos apresentava: CT de 289 mg/dl,TG de 153 mg/dl, e HDLc de 42 mg/dl. Foi então proposto o uso de estatina para redução da colesterolemia e após dois meses de uso de sinvastatina começou apresentar dor muscular intensa que o impossibilitava de realizar pequenos trabalhos em casa e mesmo realizar as caminhadas propostas pelo médico. Foi proposta a troca de sinvastatina por atorvastatina e de maneira similar, a dor muscular surgiu com intensidade tão forte quanto no primeiro episodio. Após um período de “descanso” foi prescrito rosuvastatina e a mesma seqüência se observou. Em nenhuma das situações houve elevações significativas de TGO, TGP ou CPK. Foi encaminhado para consulta a este Hospital por apresentar ainda colesterolemia elevada e não tolerar nenhuma das estatinas prescritas. .

IDA - sistema digestivo, urinario, endócrino sem queixas IDA - sistema digestivo, urinario, endócrino sem queixas. Sistema locomotor-ver HMA AP – nega doenças graves. Fumou por 20 anos. Nunca foi obeso e sempre praticou alimentação prudente. AF – pai falecido aos 86 anos por AVC, mãe aos 97 anos por IAM, um irmão que teve IAM aos 73 anos. EFG- Paciente com bom estado geral. Mucosas úmidas e coradas. Panículo adiposo regularmente distribuído, afebril pele sem lesões sem adenomegalia. Tireóide não palpável. Pulmões limpos. Coração; duas bulhas rítmicas normofonéticas sem sopros. Apresenta uma extrassistole a cada dois ou três minutos. Abdome – plano indolor normotenso, sem viceromegalias. PA = 110/80 mmHg FC=FP= 84 bpm Peso = 76,8 kg Altura= 1,77 m IMC= 24 kg/m2

EXAMES SOLICITADOS CT = 236 mg/dl TG = 97 mg/dl HDLc = 70 mg/dl LDLc= 140 mg/dl CPK = 83 U/l (N= 21- 232) TGO = 19 U/l (N= 15 - 37) TGP = 17 U/l (N= 30 - 65) TSH = 1,9 / mlU/ml (N= 0,3-4,0)

Fontes Endógenas e Exógenas de Colesterol dietético (~300–700 mg/dia) Ácidos biliares fecais e esteróis neutros Intestino Colesterol biliar (~1000 mg/idia) ~700 mg/dia Síntese hepática (~800 mg/dia) Slide 1 O colesterol é obtido de fontes endógenas e exógenas. O colesterol endógeno é sintetizado em todos os tecidos, mas principalmente no fígado, intestino, córtex adrenal e tecidos de reprodução, incluindo a placenta. O colesterol exógeno é absorvido pelo intestino de fontes dietéticas e biliares e transportado para o fígado.1,2 Quando a dieta contém teores relativamente baixos de colesterol, o fígado produz cerca de 800 mg de colesterol por dia para repor os sais biliares e o colesterol perdidos nas fezes.2 Dependendo da dieta, as pessoas consomem tipicamente 300 a 700 mg de colesterol por dia.3,4 Aproximadamente 1.000 mg de colesterol são secretados pelo fígado na bile. Portanto, aproximadamente 1.300 a 1.700 mg de colesterol por dia passam pelos intestinos,4 dos quais cerca de 700 mg são absorvidos por dia.5 Uma vez que, em indivíduos saudáveis, os níveis plasmáticos de colesterol são mantidos em uma faixa relativamente estreita, a redução da quantidade do colesterol dietético leva ao aumento da síntese no fígado e no intestino delgado.2 Tecidos extra-hepáticos Endógenas Adaptado de Champe PC, Harvey RA. Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven, 1994; Glew RH. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:728-777; Ginsberg HN, Goldberg IJ. In Harrison’s Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill, 1998:2138-2149; Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2-E5; Hopfer U. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:1082-1150.

A FAMÍLIA DAS ESTATINAS

Meia vida de eliminação (h) Características farmacocinéticas das estatinas Redução máx do LDL-C Metabolismo Via CYP 3A4 Meia vida de eliminação (h) Metabolização Hepática e renal Rosuvasatatina 65% Não 20 Atorvasatatina 55% Sim 14 Hepática 47% Sim 1-2 Hepática e renal Sinvastatina Estas são as características farmacocinéticas das estatinas. A rosuvastatina possui excelente perfil farmacocinético, por não ser metabolizado pelo citocromo P450 3 A 4 além de ser mais hidrofílica, conferindo menor risco de interação medicamentosa e menor risco de acúmulo em tecidos adiposos. 34% 1-2 Hepática e renal Fluvastatina Não Pravastatina 32% Não 1-2 Hepática e renal Modificado de Stein et al. Current Atherosclerosis Reportsl 2001, 1:68-72 2001

Redução dos lípides por meio da dupla inibição da produção e da absorção do colesterol PRODUÇÃO NO FÍGADO REDUÇÃO DA ABSORÇÃO NO INTESTINO Corrente sangüínea Colesterol da dieta LDL-C VLDL Colesterol da bile Ponto-Chave Uma vez que os níveis circulantes de colesterol são dependentes de sua produção e absorção, a Dupla Inibição das duas fontes propicia maiores efeitos hipolipemiantes em comparação com a inibição apenas da produção de colesterol (vastatinas) ou apenas da absorção intestinal (inibidor da absorção de colesterol).1 Informação Básica Adicional Os medicamentos hipolipemiantes, tais como as vastatinas e os inibidores da absorção do colesterol, agem sobre uma única fonte de colesterol.1 As vastatinas reduzem os níveis circulantes de colesterol por meio da inibição da síntese do colesterol no fígado, o que leva ao aumento da expressão de receptores de LDL nas membranas das células hepáticas e ao aumento do clearance de LDL-C do plasma para o fígado.1 Os inibidores da absorção do colesterol reduzem os níveis circulantes de colesterol por meio da inibição da absorção de colesterol no intestino e da redução da quantidade de colesterol oferecida ao fígado, o que leva ao aumento da expressão de receptores de LDL no fígado e ao aumento do clearance de LDL-C do plasma para o fígado.1 Uma vez que essas duas fontes colesterol são interdependentes, o bloqueio de apenas uma via pode resultar em aumento compensatório na atividade da outra via.2 Essa ação compensatória pode reduzir a eficácia global de um tratamento hipolipemiante que age apenas sobre uma fonte de colesterol. Em contrapartida, seria esperado que a inibição simultânea das duas fontes de colesterol propiciasse tratamento mais eficaz com reduções maiores de LDL-C, em comparação com o tratamento com base na inibição da produção ou da absorção isoladamente.1 Síntese de colesterol (HMG-CoA redutase) Quilomícrons Locais para intervenção terapêutica Esteróis e ácidos biliares fecais Adaptado de Shepherd J Eur Cardiol suppl 2001:3(suppl E):E2–E5; Miettinen TA Int J Clin Pract 2001;55:710–716. Referências bibliográficas: Shepherd J. The role of the exogenous pathway in hypercholesterolaemia. Eur J Cardiol Suppl 2001;3(suppl E):E2–E5. Dados de arquivo, MSD-Brasil.

GRANDES ESTUDOS COM ESTATINAS DATAS DE REGRUTAMENTO 88 - 89 89 - 91 90 - 93 90 - 92 96 - 98 94 - 97 97 - 99 94 - 98 98 - 00 96 - 97 97 - 01 ANO PUBLICAÇÃO 1994 1995 1996 1997 1998 2000 2002 2003 2004 DURAÇÃO (ANOS) 5,2 4,8 4,2 5,3 5,6 1,9 3,1 5,0 3,2 5,1 3,0 4,7 TRATAMENTO (mg/dia) S 20-40 x PL P 40 x PL L40-80 x L2,5-5,0 L 20-40 x PL P 20 x não trat/ F 80 x PL S 40 x PL P 40 x usual A 10 x PL F 40 x PL NÚMERO DE PACIENTES 4444 6595 4195 1351 6605 9014 4271 1677 20537 5804 10355 2102 / 2338 90056 ESTUDO 45 WDSCOPS CARE POST-CABG AF CAPS LIPID GISSI LPS HPS PROSPER ALLAT-LLT ASCOT-LLA ALERT CARDS TOTAL Lancet 3661267-78,2005

GRANDES ESTUDOS COM ESTATINAS HISTORIA CLÍNICA (%) IDADE (anos) 35 – 70 45 – 64 21 – 75 45 – 63(♂) 55 – 73(♀) 31 – 75 19 – 90 18 – 80 40 – 80 70 – 82 > 55 40 – 79 35 – 75 40 - 75 MULHERES (%) 827 (19) 576 (14) 997 (15) 1516 (17) 587 (14%) 271 (16) 5082 *26) 3000 (52) 5051 (49) 1942 (19) 715 (34) 909 (32) 21575 (24) DIABETES (%) 202 (5) 76 (1) 586 (14) 155 (2) 782 (9) 582 (14) 202 (12) 5963 (29) 623 (11) 3638 (35) 2527 (25) 396 (19) 2838 (100) 18686 (21) Outras DCV 914 (21) 338 (5) 10 (< 1) 3248 (36) 933 (56) 4876 (24) 1105 (19) 1188 (11) 15 (< 1) 81 (4) 9 (< 1) 1340 (15) Outras Vasculares 126 (3) 193 (3) (9 (< 1) 905 (10) 179 (4) 142 (8) 8865 (43) 1026 (18) 1435 (14) 241 (11) 97 (3) 13255 (15) ESTUDO 45 WDSCOPS CARE POST-CABG AF CAPS LIPID GISSI LPS HPS PROSPER ALLAT-LLT ASCOT-LLA ALERT CARDS TOTAL IAM 3530 (79) 4159 (100) 5754 (64) 4271 (100) 744 (44) 8510 (41) 776 (13) 319 (15) 28725 (32) Nenhuma 6096 (92) 6431 (97) 10 (< 1) 3161 (15) 3254 (56) 9167 (89) 8860 (86) 1702 (81) 2738 (96) 41354 (46) Lancet 3661267-78,2005

EFEITOS PROPORCIONAIS DA REDUÇÃO DE EVENTOS POR 39 mg/dl DE REDUÇÃO DA LDL-COLESTEROLEMIA Cholesterol Treatment Trialist Lancet 3661267-78,2005

EFEITOS PROPRCIONAIS DA REDUÇÃO DE EVENTOS POR 39 mg/dl DE REDUÇÃO DA LDL-COLESTEROLEMIA Cholesterol Treatment Trialist Lancet 3661267-78,2005

EFEITOS PROPORCIONAIS DA REDUÇÃO DE EVENTOS POR 39 mg/dl DE REDUÇÃO DA LDL-COLESTEROLEMIA POR ANO DE TRATAMENTO Cholesterol Treatment Trialist Lancet 3661:267,2005

Eventos coronarianos nos estudos de Prevenção Secundária 30 Y=0,599X-4.6776 R2 = 0,9029 p< 0,001 4S-P 25 20 HPS-P 4S-S LIPID-P 15 HPS-S CARE-P EVENTOS CORONARIANOS (%) LIPID-S 10 CARE S PROVE-IT-AT PROVE-IT-PR 5 As taxas de eventos coronarianos nos estudos de prevenção secundária (com 5 anos de duração, exceto o estudo PROVE-IT, que durou 2 anos) foram diretamente proporcionais aos níveis de LDL-C (colesterol da lipoproteína de baixa densidade). Prevê-se que a taxa de evento aproxima-se de 0 quando os valores de LDL-C são de 30 mg/dL. 4S = Scandinavian Simvastatin Survival Study; CARE = Cholesterol And Recurrent Events; HPS = Heart Protection Study; LIPID = Long-term Intervention with Pravastatin In Ischemic Disease; PROVE-IT = PRavastatin Or atorVastatin Evaluation and Infection Therapy; TNT = Treating to New Target 2. Referência bibliográfica: O’Keefe JH et al. Optimal Low-Density Lipoprotein Is 50 to 70 mg/dL. Lower is Better and Physiologically Normal. JACC 2004;43(11):2142-6. LaRosa JC et al. Intensive Lipd Lowering with Atorvastatin in Patients with Stable Coronary Disease. N Engl J Med 2005;352. 30 50 70 90 110 130 150 170 190 210 LDL-COLESTEROL (mg/dL) O’Keefe J et al. JACC 2004;43:2142-6

Sociedade Brasileira de Cardiologia Departamento de Aterosclerose - III Diretrizes Categoria de risco Iniciar MEV* Considerar a terapia farmacológica imediata Alto Risco RA-DAC > 20% 100 mg/dL 130 mg/dL (100–129 mg/dL: opcional)† (70)  2 FR RA-DAC 10 - 20% 160 mg/dL (130 - 159 mg/dL: opcional)† 130 mg/dL O Ricardo por ser de alto risco, deve ter o nível de LDL-C ideal < 100 mg/dL como meta Como ele tem o LDL-C de 154, deveria iniciar o tratamento medicamentoso imediato. 0–1 FR RA-DAC < 10 % 160 mg/dL 190 mg/dL (160–189 mg/dL: opcional)† III Diretrizes de Aterosclerose SBC - 2001

EXAMES SOLICITADOS CT = 236 mg/dl TG = 97 mg/dl HDLc = 70 mg/dl LDLc= 140 mg/dl CPK = 83 U/l (N= 21- 232) TGO = 19 U/l (N= 15 - 37) TGP = 17 U/l (N= 30 - 65) TSH = 1,9 / mlU/ml (N= 0,3-4,0)

DEFINIÇÕES DE TOXICIDADE MUSCULAR E RABDOMIOLISE CLINICAL ADVISORY ON STATIN Miopatia –termo geral que se refere a qualquer doença dos músculos adquirida ou herdada. Mialgia – dor ou franqueza muscular sem elevação da cretina quinase (CPK) Miosite – sintomas musculares com aumento dos níveis de CPK Rabdomiolise – sintomas musculares com elevação importante (10X) com elevação da creatinina consistente neuropatia e com mioglobinuria

Numero de pacientes em tratamento por um ano com estatinas que apresentaram rabdomiolise Numero de pacientes com rabdomiolise 23 727 3 543 1 873 14,8 % por ano 0,0042 0,0282 0,0534 6,756 Monoterapia com estatina Monoterapia com fibrato Estatina com fibrato Cerivastatina + fibrato

Fatores de risco para rabdomiolise induzida pelas estatina Riscos endógenos Riscos exógenos Idade avançada (>80 anos) Consumo de álcool Magreza Exercícios intensos Doenças Cirurgias com intensas Renais demandas metabólicas Hepáticas Medicamentos – CYP-450 Hipotireoidismo Fibratos Hipertrigliceridemia Acido nicotínico Doenças musculares Ciclosporina Deficiência de creatinina Verapamil palmitil transferase Antifúngicos azois Doença de Mc Ardle Antibióticos macrolideos Deficiência de mioadenilato Amiodarona deaminase Proteases inibidoras de HIV Warfarina Mefazoladona

MIOPATIAS INDUTORAS DE MIOGLOBINÚRIA RECORRENTE

BIOSSINTESE DO COLESTEROL

Acetil -CoA HMG-CoA redutase Estatinas Mevalonato 1 Geranil PP Farnesil PP Geranilgeranil PP Esqualeno Proteinas geraniladas Colesterol Ubiquinona 3 4 Sinalização celular (Rho,Ras).Apoptose Respiração mitocondrial Integ.membranas 2

VARIAÇÃO DA COLESTEROLEMIA DO PACIENTE LDC Pravastatina -10mg/dia + Ezetimiba 10mg/dia 300 256 250 200 187 157 146 COLESTEROL Colesterol mg/dl 150 110 100 75 LDL-C 45,9 46,9 50 45 HDL-C 1 2 3 2005 2006

Evolução dos níveis de TGO,TGP e CPK TGO TGP CPK U/l U/l U/l 18/10/2005 19 17 83 23/01/2006 22 18 85 17/01/2006 25 18 108 Referencias <39 <41 24 - 195