Eleuza Cerbara Curso de Pós Graduação em PC da Faculdade Oswaldo Cruz Farmacovigilância Eleuza Cerbara Curso de Pós Graduação em PC da Faculdade Oswaldo Cruz

Disclaimer Eleuza Cerbara Coordenadora de PC e QALiaison da Bristol-Myers Squib As informações aqui apresentadas refletem apenas experiências pessoais e conceitos da legislação e guidelines sobre o tema.

Agenda 1. Introdução 2. O que é Farmacovigilância 3. Histórico 4. Informações de segurança no desenvolvimento clínico Prazos para relatos Informações mínimas necessárias Outras considerações 5. Farmacovigilância pós-comercialização

Introdução Medicamento: produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico (Lei 5.991, de 1973) Atividade possivelmente acompanhada de efeitos indesejáveis ou danosos

Introdução Embora durante a condução de estudos clínicos haja grande preocupação com o estabelecimento do perfil de segurança de medicamentos, a comercialização expõe uma população bem maior ao produto – incluindo pessoas com diferentes co-morbidades ou fazendo uso de diferentes medicações concomitantes Devido à exposição a uma população maior, a coleta de dados pós-comercialização e avaliação de riscos baseada em dados observacionais são críticos para a avaliação e caracterização do perfil de risco de um produto e para tomada de decisões visando minimizar tais riscos.

O que é Farmacovigilância – FDA (Fonte: Good Pharmacovigilance Practice and Pharmacoepidemiologic Assessment) Atividades científicas e de obtenção de dados relacionados à detecção, avaliação e compreensão de eventos adversos, incluindo o uso de estudos farmacoepidemiológicos. Estas atividades são realizadas com o objetivo de entender, o máximo possível, sua natureza, freqüência e potenciais fatores de risco. Farmacovigilância envolve a identificação e avaliação de sinais de segurança. Sinais de segurança, aqui, se refere à preocupação com o excesso de eventos adversos comparado com o que seria esperado com o uso do produto e podem vir de diferentes fontes – relatos pós-comercialização, dados pré-clínicos ou dados associados a outros produtos da mesma classe farmacêutica. Sinais normalmente indicam a necessidade de investigação adicional, que podem ou não concluir que a medicação causou o evento e indicar a necessidade ou não de ações adicionais.

Resolução 196/96 CNS/MS Não temos uma definição específica pois é mais abrangente, podemos citar: Riscos da pesquisa: possibilidade de danos à dimensão física, psíquica, moral, intelectual, social, cultural ou espiritual do ser humano, em qualquer fase de uma pesquisa e dela decorrente. Dano associado ou decorrente da pesquisa: agravo, imediato ou tardio, ao indivíduo ou à coletividade, com nexo causal comprovado, direto ou indireto, decorrente de estudo científico.

Resolução 251/97 CNS/MS III.2 – O Pesquisador responsável deverá: d – comunicar ao CEP ocorrência de efeitos colaterais e/ou reações adversas não esperadas. g – proceder à analise contínua dos resultados, à medida que prossegue a pesquisa, com o objetivo de detectar o mais cedo possível benefícios de um tratamento sobre outro ou para evitar efeitos adversos em sujeitos de pesquisa. V – Atribuições do CEP h – comunicar à CONEP e à ANVISA a ocorrência de eventos adversos graves

GCP/ICH -Definição Segundo o GCP/ICH temos também a definição para: Evento Adverso Sério “ qualquer ocorrência médica indesejável que, em qualquer dose administrada”: Resulte em óbito Represente risco de vida Requeira hospitalização ou prolongamento de uma hospitalização preexistente Resulte em incapacidade significativa ou persistente. Promova anomalia congênita Provoque algum evento médico significativo Reação adversa à Droga: “ todas as respostas nocivas ou não intencionais a um produto medicinal em investigação, relacionadas a qualquer dose”

O que é Farmacovigilância – FDA Recomendações do FDA para relatos de casos: Informações necessárias – semelhantes às solicitadas pelo CIOMS-I Recomenda-se que o patrocinador faça esforços razoáveis para um follow-up adequado do evento e para obter o máximo de informações possíveis Em caso de relatos espontâneos de consumidores, recomenda-se solicitar permissão para entrar em contato com o médico do paciente

O que é Farmacovigilância – ANVISA (Fonte: Website da Anvisa) FARMACOVIGILÂNCIA: ciência relativa à detecção, avaliação, compreensão e prevenção dos efeitos adversos ou quaisquer problemas relacionados a medicamentos (mesma definição da OMS) FARMACOEPIDEMIOLOGIA: é a aplicação dos métodos clássicos e clínicos da epidemiologia, bem como as tecnologias da moderna comunicação da farmacologia clínica e farmacoterapia. Ela representa a última fase de avaliação do desenvolvimento de um medicamento e é absolutamente essencial para completar o conhecimento de um novo produto para garantir a efetividade, segurança, racionalidade e o uso custo-efetivo. FARMACOEPIDEMIOLOGIA: é o estudo do uso e dos efeitos dos medicamentos em um grande número de pessoas.

Histórico 1848: o Lancet inicia a coleta de informações sobre mortes associadas a anestesia (clorofórmio) 1906: USFDA determina que produtos farmacêuticos devem ser “puros” e “livres de contaminação” 1937: 107 casos letais nos EUA após o uso de dietilenoglicol para solubilizar sulfanilamidas 1952: 100 casos letais na França após o uso de dietil tin diodeto usado em preparações tópicas 1959-1961: milhares de relatos de anormalidades fetais após o uso de talidomida 1962: revisão de legislação nos EUA, requerendo prova de segurança e eficácia de medicamentos antes de autorizar a comercialização 1967: início do programa de monitoramento de drogas da OMS (banco de dados em Upsala – Brasil passou a integrar em 2001)

Histórico - Talidomida

Histórico - Talidomida A talidomida é uma medicação que foi sintetizada pela primeira vez na Antiga Alemanha Oriental na década de 1950. Logo se descobriu tinha efeito de calmante (tranquilizante) e diminuía náuseas e vômitos. Além disto, ela não provocava nenhum problema em filhotes de ratas grávidas em testes de laboratório. Assim, ela foi vendida livremente em diversos países do mundo, sem necessidade de receita médica e foi muito utilizada por mulheres grávidas, já que diminuía os enjôos característicos do inicio da gravidez. (Síndrome da Talidomida Fetal)

Histórico Lições aprendidas com o caso da talidomida: Reprodutibilidade dos dados obtidos em animais nem sempre é possível em humanos Estudo em ratos não mostrou este potencial do produto Mesmo drogas de alto risco podem ser seguras se forem tomadas as medidas / cuidados apropriados Talidomida foi eficaz para o tratamento de lepra Medidas de segurança podem não ser 100% seguidas Em países onde ela foi usada para tratamento de lepra ainda houve casos de crianças nascidas com anomalias

Histórico Por que a incidência de EAs relacionados a medicamentos não diminui?

Histórico Por que a incidência de EAs relacionados a medicamentos não diminui? Aumento do número de medicações usadas por uma mesma pessoa Aumento da população idosa – e idosos são mais suscetíveis a determinados eventos, usam mais medicações e mais medicações concomitantes Maior disponibilidade de informação através de sistemas de farmacovigilância (maior coleta de dados)

Histórico Século XXI Conceito de farmacovigilância foi ampliado – a identificação dos riscos e problemas que um medicamento pode apresentar no mercado não se restringe apenas aos eventos adversos, mas também à perda de eficácia, desvios de qualidade, uso indevido ou abuso de medicamentos Quando se fala em “medicamentos”, para fins de farmacovigilância, consideram-se também todos os fitoterápicos, produtos biológicos, hemoderivados e vacinas, além dos medicamentos convencionais

Informações de segurança durante o desenvolvimento clínico

Desenvolvimento clínico Clinical Safety Data Management – ICH E2A Definições e terminologias padronizadas para os aspectos principais dos relatos de segurança – adaptações das definições da OMS para tratar especificamente da fase de desenvolvimento clínico Mecanismo apropriado para a rápida transmissão da informação na fase investigacional

Desenvolvimento clínico – Definições do ICH E2A Adverse Event: “Any untoward medical occurrence in a patient or clinical investigation subject administered a pharmaceutical product and which does not necessarily have to have a causal relationship with this treatment” – não há necessariamente uma relação entre a droga e o evento Adverse Drug Reaction: “all noxious and unintended responses to a medicinal product related to any dose should be considered adverse drug reactions” – uma “resposta” pressupõe relação entre droga e evento Unexpected Adverse Drug Reaction: “An adverse reaction, the nature or severity of which is not consistent with the applicable product information (e.g., Investigator's Brochure for an unapproved investigational medicinal product).” O ICH E2A também recomenda que o termo “side effect” não seja mais usado, e que não seja nem mesmo considerando um sinônimo de AE ou ADR

Desenvolvimento clínico – SAEs Pela definição do ICH E2A, um evento adverso sério é qualquer ocorrência médica não desejada que, a qualquer dose: Resulta em morte; Coloca a vida em risco (risco de morte no momento do evento); Requer hospitalização ou prolonga uma hospitalização já existente; Resulta em incapacidade / perda de função significante ou persistente; É uma anomalia congenita / malformação. Deve haver julgamento médico / científico para decidir quanto ao relato imediato de eventos médicos importantes – eventos que não resultaram nos quadros descritos acima, mas precisaram de intervenção para evitar que se resultasse em uma destas situações.

Desenvolvimento clínico – SAEs Eventos adversos sérios Durante o desenvolvimento clínico podem ser verificados eventos que, devido à sua natureza (sérios) ou significância da informação que eles fornecem (não esperada), justificam o relato imediato Seriedade x severidade: “Severo" – intensidade (severidade) de um evento específico (como em um enfarto do miocárdio leve, moderado ou severo); o evento em si, no entanto, pode ser de relevância clínica relativamente menor (como uma dor de cabeça severa). “Sério" – resultado da relação paciente/evento ou ação normalmente tomada com eventos que ameaçam a vida do paciente ou alguma função vital. A seriedade (não a severidade) serve como um guia para definir obrigações regulatórias de relato de casos.

Desenvolvimento clínico – eventos esperados x não esperados Eventos não esperados: Relatos ainda não descritos na Brochura do Investigador (ex.: um relato inicial de hepatite); Relatos que adicionem informação significativa sobre a severidade / especificidade de um evento já conhecido (ex.: ainda que uma Brochura descreva “hepatite” como evento esperado, se houver um caso de “hepatite fulminante” ele será considerado um evento não esperado) Eventos sérios relacionados à droga e não esperados requerem urgência na transmissão da informação para agências regulatórias / investigadores / outras pessoas aplicáveis – Expedited Safety Reporting (ESR)

Desenvolvimento clínico – ESRs Fontes de relatos Investigação clínica (pré-aprovação) Investigações epidemiológicas (pós-aprovação) Relatos espontâneos Casos não relatados diretamente aos patrocinadores (ex.: relatórios gerados pela própria agência reguladora ou publicações)

Desenvolvimento clínico – Relação de causalidade do evento x medicação em estudo Diferentes termos têm sido empregados para avaliar a relação do evento com uma droga em estudo: “certamente”, “definitivamente”, “provavelmente”, “possivelmente” relacionados; “causalidade suspeita”, “relação plausível”, etc. Não há uma padronização internacional deste tipo de nomenclaturas, mas informar que existe uma “Relação causal razoável” normalmente indica que existem fatos (evidências) ou argumentos que suportam uma relação causal entre o evento e o medicamento.

Desenvolvimento clínico – observações adicionais Outros casos em que pode haver necessidade de comunicação imediata às autoridades: Verificação do aumento da taxa de ocorrência de um evento; Verificação de um perigo significante para a população – ex.: falta de eficácia de uma medicação usada para tratar condições em que há risco de morte; Dado de segurança importante advindo de estudos em animais completados posteriormente – ex.: dados de estudos de carcinogenicidade

Prazos para relatos de SAEs (agências regulatórias) ICH SAEs fatais ou que colocaram a vida em risco: 7 dias corridos após o recebimento do relato inicial, devendo ser enviado um follow-up mais completo em 8 dias corridos adicionais, incluindo uma avaliação da importância e implicação destes achados; Outros SAEs: devem ser reportados em até 15 dias corridos ANVISA (RDC 39) SAEs (eventos graves) fatais possivelmente / provavelmente / definitivamente relacionados à droga devem ser reportados em 7 dias úteis Outros SAEs com alguma relação com a medicação do estudo devem ser reportados em 15 dias úteis

Informações necessárias para relatos de eventos (ICH) Informação mínima necessária para o relato inicial: Paciente que possa ser identificado Produto suspeito Fonte relatora que possa ser identificada Evento ou resultado que possa ser identificado como sério e inesperado e para o qual, nos casos de investigação clínica, exista suspeita de uma relação causal

Como reportar (agências regulatórias) ICH – CIOMS-I (Council for International Organizations of Medical Sciences) Organização internacinal, não governamental, sem fins lucrativos, estabelecida pela OMS e UNESCO em 1949 CIOMS-I – Grupo de trabalho que, em 1990, desenvolveu um formulário para padronizar o relato de eventos sérios não esperados e relacionados a uma droga em estudo ICH – Relatos em forma de narrativa que devem conter, se possível, as mesmas informações do formulário CIOMS-I. ANVISA: Notivisa (RDC 39) / Planilhas (RDC 219)

cioms.pdf

CIOMS - FORM

Outras considerações – eventos relacionados ao placebo ou ao comparador e produtos com múltiplas apresentações Eventos associados ao comparador – o patrocinador do estudo deverá informar a agência regulatória ou o fabricante (decisão do patrocinador) Eventos associados ao placebo – não geram ESRs (não houve uma droga suspeita) Se o evento for associado a um produto com múltiplas apresentações (ex.: uso oral ou injetável) ou indicações de uso, ele deve ser relatado / referenciado para todas as apresentações ou indicações (relato único para todas as apresentações) Se um SAE for reportado por um investigador ao patrocinador após o término do estudo, deve ser considerado como se fosse um relato do estudo

Segurança pré-comercialização (FDA guidance) Quanto maior o banco de dados de segurança, maior é a possibilidade de que eventos sérios sejam identificados durante o desenvolvimento. Tamanho do banco de dados esperado depende de vários fatores: Novidade do produto (novo tratamento ou similar a tratamentos já disponíveis); Disponibilidade de terapias alternativas e segurança relativa destas alternativas em relação ao produto; A população alvo e a condição a ser tratada – risco de morte envolvido ou não; A duração proposta do uso – uso contínuo, uso por menos de 6 meses, etc. O FDA propõe determinados tamanhos de banco de dados para avaliações de segurança, mas também recomenda as reuniões pré fase II ou pré fase III para maior discussão do desenho proposto.

Relembrando… Sério x Severo Esperado x Não Esperado Relação causal

Relembrando… Sério x Severo Esperado x Não Esperado Relação causal Sério – relação paciente / evento (eventos que atingem determinados critérios ou requerem determinadas ações). Severidade – intensidade Esperado x Não Esperado Não esperado – evento não descrito ou não esperado na severidade / especificidade Relação causal Relação causal razoável – fatos (evidências) ou argumentos que suportam uma relação causal entre o evento e o medicamento

Farmacovigilância pós-comercialização

Farmacovigilância pós-comercialização Estudos farmacoepidemiológicos São os estudos mais adequados para avaliaçao de eventos incomuns ou tardios. Estudos clínicos não sao adequados para avaliação quando a taxa de ocorrência do evento é em torno de 1:2000-3000 (com exceção de alguns estudos maiores conduzidos para vacinas). Pode também ser mais difícil usar um estudo clínico: (1) para avaliar um sinal de segurança associado à exposição crônica a um produto, exposição em populações com outras co-morbidades, ou usando múltiplas medicações concomitantes e (2) para identificar certos fatores de risco para um evento adverso em particular. Por outro lado, estudos clínicos são mais indicados para avaliação de eventos mais comuns, que são vistos com certa freqüência em pacientes não tratados.

Farmacovigilância pós-comercialização PSUR (Periodic Safety Update Reports): apresentam informações de segurança pós-comercialização com dados mundiais. Formato e conteúdo planejados para atender diferentes autoridades regulatórias. Prazos diferentes para cada agência reguladora – embora o ICH seja um guia, deve ser respeitada a legislação local EUA: relatos trimestrais nos 3 primeiros anos de comercialização e, então, relatos anuais UE: relatos semestrais por 2 anos, anuais por 3 anos e, a a partir de então, a cada 5 anos (renovação do registro) Japão: questionamento a um dado número de pacientes de algumas instituições por 6 anos após aprovação e, a partir de então, relatos de eventos leves e não sérios a cada 6 meses por 3 anos, e então anualmente

Farmacovigilância pós-comercialização PSUR – conceitos gerais: Um relatório por substância ativa, independente do número de apresentações Associações podem estar descritas no PSUR de uma das substâncias ativas ou em um PSUR separado (é importante haver referência cruzada) Relatos espontâneos: a menos que haja outra indicação do profissional da saúde, todos devem ser considerados relacionados à medicação Relatos durante investigação clínica serão considerados relacionados se assim forem julgados pelo investigador ou patrocinador Aumento na freqüência de relatos pode ser considerado uma informação relevante, mas não há critérios específicos de quantificação para indicar se o risco é significantemente maior ou se há outros fatores envolvidos (ex.: aumento da população exposta)

Farmacovigilância pós-comercialização Informações que devem ser apresentadas em PSURs (modelo apresentado pelo ICH E2C): Introdução Status do registro no mundo Atualizações da autoridade regulatória ou ações tomadas pela empresa por razões de segurança Mudanças com relação às referências de segurança Exposição de pacientes Apresentação de casos individuais Estudos Outras informações Avaliação geral de segurança Conclusão

Farmacovigilância pós-comercialização Embora as freqüências de relatos variem para cada agência regulatória, normalmente os intervalos são múltiplos de 6 meses – portanto, PSURs devem ser preparados em intervalos semestrais Idealmente, devem ser submetidos cerca de 60 dias antes do prazo final Fontes dos dados para os PSURs: relatos recebidos diretamente pela empresa que comercializa a medicação (profissionais da saúde, consumidores, estudos clínicos adicionais ou outros); dados da literautura; agências regulatórias; bancos de dados epidemiológicos.

Farmacovigilância pós-comercialização – ANVISA Lei 6.360 (1976) e decreto 79.094 (1977) determinavam que reações nocivas causadas por medicamentos deveriam ser informadas ao Ministério da Saúde Portaria 3.916 (1998) – define a Política Nacional de Medicamentos e inclui a farmacovigilância no desenvolvimento das ações prioritárias, com o objetivo de promover o uso racional de medicamentos Criação da ANVISA (1999) – lei 9.782 determina que a agência deveria estabelecer, coordenar e monitorar sistemas de vigilância farmacológica Portaria 696 (2001) – instituiu o Centro Nacional de Monitorização de Medicamentos (CNMM), sediado na Unidade de Farmacovigilância da Anvisa Consulta Pública 78 (2003) – solicitou propostas para a criação do Sistema de Farmacovigilância no Brasil

Farmacovigilância pós-comercialização – ANVISA Medicamentos registrados / em processo de registro: Produtos biológicos – apresentar relatório de farmacovigilância no momento do registro inicial; Produtos novos – apresentar, no momento da renovação do registro, dados de acordo com o modelo do PSUR (podem ser requisitados pela ANVISA antes do momento da renovação) Produtos fitoterápicos – apresentar comprovação da existência de um sistema de farmacovigilância na empresa Diminuição do prazo de validade de medicamentos e fitoterápicos – apresentar dados de segurança

Farmacovigilância pós-comercialização – ANVISA Formulários para notificação espontânea: a) Formulário de notificação de suspeita de reação adversa a medicamentos – para profissionais de saúde; b) Formulário de notificação de desvio da qualidade – para profissionais de saúde; c) Comunicação de evento adverso – para usuários de medicamentos; d) Sistema eletrônico de notificação (SINEPS) – para hospitais sentinelas.

Recomendações do ICH – Pharmacovigilance Planning Envolvimento do grupo de PVG de uma empresa logo no início do desenvolvimento do produto Planejamento e diálogo com a agência regulatória bem antes da solicitação do registro Planejamento de atividades de PVG para todo o ciclo de vida do produto Documentação do risco baseada em dados científicos Colaboração efetiva entre reguladores e indústria Aplicabilidade do plano de PVG para todas as regiões envolvidas Identificação das questões de segurança, práticas rotineiras de PVG, planos de ação, métodos de farmacovigilância e condução de estudos observacionais

Característica de um Good Case Report Adverse event(s) detalhado Baseline patient caracteristcs Detalhes da terapia Time to onset do sinais ou sintomas Diagnóstico do evento Curso clínico do evento e resposta Dados de laboratório Outras relevantes informações

EAs – Estudos clínicos & epidemiológicos Avaliação de eventos adversos Estudos clínicos Estudos epidemiológicos

EAs – Estudos clínicos & epidemiológicos Avaliação de eventos adversos Estudos clínicos Eventos mais comuns Estudos epidemiológicos Eventos incomuns Eventos relacionados à exposição crônica Identificação de fatores de risco para um evento em particular

Se o acesso aos medicamentos é um direito humano, a prevenção de danos evitáveis dos medicamentos é uma obrigação moral e profissional. If access to medicines is a human right, then preventing avoidable harm from medicines is a professional and a moral obligation (Couper et al. BMJ; 2006 )

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OBRIGADA! eleuza.cerbara@bms.com