Farmacovigilância de Fitoterápicos Murilo Freitas Dias Farmacêutico, MSc Gerência de Farmacovigilância GFARM/Nuvig/ANVISA 01 de Junho de 2010

Tempo provável para detecção de RAM Aumento probabilístico de detecção reações adversas Registro Efeitos farmacológicos inesperados em alguns pacientes Estudos limitados de toxicidade Avaliação pré-comercialização Fase I Fase II Fase III Avaliação pós-comercialização Câncer Efeitos idiossincráticos Ensaio clínico Farmacovigilância

Fontes de informação em farmacovigilância Notificação voluntária - Profissionais da saúde - Outros Literatura Internet Notificações solicitadas Notificações de ensaios clínicos Estudos epidemiológicos Registro de doenças e banco de dados regulatórios Detentor do registro Fonte: Current Challenges in Pharmacovigilance: Pragmatic Approaches. Report of CIOMS Working Group V. 2001.

Reação Adversa Grave É qualquer reação adversa que resulte em: - Morte; - Ameaça à vida* - Hospitalização ou prolongamento de hospitalização existente; - Deficiência/incapacidade persistente ou significante; - Anomalia congênita/defeito no nascimento; - Efeito clinicamente importante**, incluindo os efeitos por uso não preconizado na bula ou abuso. OBS: * risco de morte no momento da ocorrência da reação, não se referindo a uma reação que poderia ter causado a morte, se ocorresse com maior intensidade. ** quando uma reação for perigosa ou necessite de intervenção para prevenir os outros desfechos descritos nesta definição.

Reação Adversa Inesperada (Não-esperada) É uma reação adversa que: Não está descrita na brochura do pesquisador/investigador para um produto sob investigação não aprovado Não está descrita na bula para um medicamento registrado Apesar de descrito, sua natureza, severidade, freqüência ou desfecho não é consistente com os documentos acima.

Farmácias Notificadoras

Critério para Notificação da Suspeita de RAM Possuir dados mínimos sobre o caso Iniciais do paciente Sexo Idade (mesmo que aproximada) Pelo menos um medicamento suspeito Pelo menos uma reação suspeita Identificação do notificador Fonte: Current Challenges in Pharmacovigilance: Pragmatic Approaches. Report of CIOMS Working Group V. 2001.

Empresas Farmaceuticas Farmacovigilância: um passo em direção ao uso racional de plantas medicinais e fitoterápicos Notificações de fitoterápicos de 1999 a março de 2009 165 RAMs (77 notificações) 18,3 % RAMs graves 1/3 plantas medicinais ou seus derivados sem registro na ANVISA Exemplos de óbitos por plantas: Aplasia medular (Garcinia cambogia) – 1 caso e Hepatite fulminante (Piper methysticum) – 2 casos. Empresas Farmaceuticas 11 % das notificaçoes de fitoterápicos Fonte: Balbino, EE & Dias MF. Farmacovigilância: um passo em direção ao uso racional de plantas medicinais e fitoterápicos, Rev Bras Farmacogn 2010 (aceito para publicação)

Farmacovigilância: um passo em direção ao uso racional de plantas medicinais e fitoterápicos Fonte: Balbino, EE & Dias MF. Farmacovigilância: um passo em direção ao uso racional de plantas medicinais e fitoterápicos, Rev Bras Farmacogn 2010 (aceito para publicação)

Exemplos de Reações Adversas a Fitoterápicos Nome Indicações Notificações da farmacovigilância Aesculus hippocastanum varizes, edemas dos membros inferiores e hemorróidas depressão e angústia respiratória Ananas comosus Expectorante choque anafilático em paciente de 4 anos Bauhinia forficata Antidiabético (Segurança e eficácia não comprovada) problemas hepáticos, inclusive cirrose e dor renal Convolvulus scammonia Laxante casos de hemorragias gástricas ocorridas com o uso de aguardente alemã Fonte: Balbino, EE & Dias MF. Farmacovigilância: um passo em direção ao uso racional de plantas medicinais e fitoterápicos, Rev Bras Farmacogn 2010 (aceito para publicação)

Resolução Anvisa RDC Nº 04/2009 de 10/02/2009 Dispõe sobre as normas de farmacovigilância para os detentores de registro de medicamentos de uso humano. 15

GUIAS

8 Problemas Relacionados a Medicamentos Suspeita de Reações Adversas a Medicamentos; Eventos Adversos por desvios da qualidade de medicamentos; Eventos Adversos decorrentes do uso não aprovado de medicamentos; Interações medicamentosas; Inefetividade terapêutica, total ou parcial; Intoxicações relacionadas a medicamentos; Uso abusivo de medicamentos; Erros de medicação, potenciais e reais; 17

RESOLUÇÃO ANVISA Nº 14, DE 31 DE MARÇO DE 2010 Dispõe sobre o registro de medicamentos fitoterápicos. CAPÍTULO V - DA RENOVAÇÃO DO REGISTRO Art. 29. Todas as empresas, no primeiro semestre do último ano do quinquênio de validade do registro já concedido, deverão apresentar à ANVISA os seguintes documentos para efeito de renovação: (...) VI - demonstração da existência de um sistema de farmacovigilância na empresa para monitoração de falhas terapêuticas e efeitos colaterais indesejáveis, de acordo com legislação específica (i.e DDSF – ver Guia de Boas Práticas de Inspeção em Farmacovigilância) § 3º Devem ser enviados relatório de farmacovigilância com fichas de notificação de eventos adversos preenchidos, caso esses tenham sido relatados (i.e RPF – ver RDC No. 04/2009 e Guia de Relatório Periódico de Farmacovigilância)

Documento de Descrição do Sistema de Farmacovigilância (DDSF) Dispositivo regulatório: Guia BPIF 1.3 e 2.1.3 No mínimo deve conter: Localização dos processos de trabalho Elementos constitutivos: Funções do Responsável pela Farmacovigilância, Organização do serviço, parcerias, níveis de relacionamento, fluxos, fontes de informação, procedimentos documentais*, bancos de dados, contratos, treinamento, sistema de rastreabilidade de documentos

Documento de Descrição do Sistema de Farmacovigilância (DDSF) No mínimo deve conter (cont): Estrutura, pessoas, procedimentos, processos de trabalho, recursos materiais, mecanismos de comunicação, forma de melhoria contínua de suas ações, descrevendo formas de avaliação e auto-inspeção. Sistema de Gerenciamento de Risco (quando aplicável) Inter-relação com Controle de Qualidade, Garantia da Qualidade,

Documento de Descrição do Sistema de Farmacovigilância (DDSF) No mínimo deve conter (cont): Execução de POPs Tipos de bancos de dados disponíveis Tipos de contratos envolvendo a FV da empresa Treinamento de pessoal em relação à farmacovigilância (sistema de treinamento) Formas de comunicação emergencial interna e externa Delegação de atividades (documentação contratual) – (Guia BPIF 1.3.3) Plano de Contingência*

Modelo de RPF de acordo com a RDC 04.09/ ANVISA e seus Guias Princípios Gerais Um RPF por princípio-ativo Todos os dados clínicos ou não clínicos de segurança foco principal do relatório deve ser os eventos adversos Relato de aumento de freqüência EA Todos os detentores de registro são responsáveis pela submissão do RPF, mesmo se diferentes empresas comercializam o mesmo produto

Periodicidade de elaboração e submissão do Relatório Periódico de Farmacovigilância, para medicamentos novos Elaboração do RPF Tempo de cobertura do RPF Submissão para Anvisa Submissão 1 6 meses Sumário executivo 2 12 meses Sumário executivo + RPF do período 3 18 meses 4 24 meses 5 36 meses 6 48 meses 7 5 anos RPF do período ou o Relatório Integrado (Bridging report) dos últimos 5 anos 8, 9 etc 10 anos em diante Demais renovações – RPF do período ou o Relatório Integrado dos últimos 5 anos A qualquer momento Quando solicitado Quando estipulado pela Anvisa Dados acumulativos do período solicitado – Relatório Suplementar (addendum report)

Manual de Procedimentos Dispositivo regulatório: Art. 3º, II – RDC Nº 04/2009 Descrição essencial das operações e documentos para orientação dos executores Descrição dos Principais pontos para facilitar o entendimento do Sistema de Farmacovigilância do DRM

EXIGÊNCIAS LEGAIS Os DRM devem: - Realizar auto-inspeção, no mínimo, uma vez por ano; - Possuir documentos comprobatórios da auto-inspeção; - Possuir POP para conduzir a auto-inspeção; Observação: Os documentos devem ser mantidos por três anos, no mínimo.

PÁPEIS DO RESPONSÁVEL PELA FARMACOVIGILÂNCIA (RFV) - Estabelecer e manter um sistema de farmacovigilância; - Conhecimento sobre o perfil de segurança dos medicamentos; - Ser o ponto focal do DRM com as autoridades sanitárias. Observação: O RFV deverá ser um profissional de saúde de nível superior, com qualificação técnica.

PÁPEIS DO DETENTOR DE REGISTRO DE MEDICAMENTOS (DRM) - Garantir um sistema de farmacovigilância capaz de cumprir a RDC 04/2009; - Dar suporte adequado para o RFV desenvolver suas funções; - Garantir a existência de documentações completas; Os DRM deverão possuir um plano de contigência para eventualidades. As atividades de farmacovigilância poderão ser transferidas para uma pessoa ou organização

INSPEÇÕES EM FARMACOVIGILÂNCIA TIPOS DE INSPEÇÃO: a) De rotina (programada) O foco é verificar se os DRM possuem um RFV, sistemas e instalações no Brasil para cumprir suas obrigações. b) Não programadas  PRIORIDADES DRM não ter sido previamente inspecionado; Introdução de novos medicamentos pela empresa; Mudanças significativas no sistema de farmacovigilância.

INSPEÇÕES EM FARMACOVIGILÂNCIA TIPOS DE INSPEÇÃO (continuação): c) Inspeções em sistemas Têm por objetivo revisar sistemas, pessoal, recursos disponíveis. d) Inspeções baseadas em produtos Focada em um medicamento que gerou algum tipo de preocupação sanitária. e) Inspeções de terceiros Quaisquer elementos relacionados com as atividades de farmacovigilância do DRM poderão fazer parte das avaliações de inspeções.

INSPEÇÕES EM FARMACOVIGILÂNCIA TIPOS DE INSPEÇÃO (continuação): f) Inspeções não anunciadas Em determinadas condições, poderá ser adequado se inspecionar sem prévio aviso. OBSERVAÇÕES: As inspeções devem gerar um relatório descritivo; Em caso de não conformidades, os DRM devem providenciar um plano de ação de correção; No caso de necessidade de re-inspeção, haverá um prazo para que o DRM corrija a não conformidade.

AÇÃO REGULATÓRIA É dever do SNVS implementar as legislações sanitárias; A aplicação de sanções será proporcional ao potencial negativo à saúde. As seguintes ações poderão ser decorrência da inspeção: Orientação; Nova inspeção; Advertência; Restrição urgente por motivo de segurança.

Exemplos de Ações de Farmacovigilância 3 Inspeções em Farmacovigilância realizadas no 1º. Sem./2010 (participação conjunta ANVIA e VISA)

Exemplo de informações em Farmacovigilância Alerta

Exemplo de informações em Farmacovigilância Informe

Exemplo de informações em Farmacovigilância DDL Fonte: http://www.anvisa.gov.br/farmacovigilancia/cartas/carta_70_at.pdf

Período Pre-Marketing Período Post-Marketing Função Expandida do Relatório Periódico de Farmacovigilância Período Pre-Marketing Período Post-Marketing Questões de segurança Avaliação dos Ensaios Clínicos Farmacovigilância Questões de segurança e racionalidade Registro Avaliação Risco-Benefício Eventos Advresos Inspeções Avaliação Laboratorial Avaliação laboratorial Liberação de lotes Avaliação Benefício - Risco

Gerência de Farmacovigilância - GFARM NUVIG/DIDBB/ANVISA Centro Nacional de Monitorização de Medicamentos Fone: + 55 (61) 3462-5453 farmacovigilancia@anvisa.gov.br www.anvisa.gov.br