Distúrbios Mineral e Ósseo da Doença Renal Crônica (DMO-DRC) Andréia Gama – CDR RJ

OBJETIVOS Revisar a nova definição e terminologia das alterações mineral e óssea na Doença Renal Crônica (DRC) Reconhecer a importância do diagnóstico e tratamento precoces das alterações do metabolismo mineral e ósseo nos estágios iniciais da DRC Revisar as diretrizes do K/DOQI/diretrizes brasileiras para tratar as alterações do metabolismo ósseo DESAFIOS Nefropediatra deve acompanhar crianças desde estágios iniciais da DRC Algoritmos complexos de tratamento Aderência ao tratamento – “assintomático”

Osteodistrofia Renal x DMO-DRC TERMINOLOGIA Para avaliar e tratar corretamente pacientes com DRC  considerar todos os componentes da doença: alterações clínicas, bioquímicas e ósseas – calcificações extra-ósseas Osteodistrofia Renal Termo anteriormente utilizado para descrever doença óssea na DRC Morfologia óssea → alterações na remodelação e arquitetura ósseas de pacientes com DRC diagnosticadas através de biópsia óssea Distúrbios mineral e ósseo da DRC (DMO – DRC) - Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO - set/2006)  distúrbio sistêmico X esqueleto

Manifesta-se por uma ou mais complicações DEFINIÇÃO DMO-DRC Alterações sistêmicas do metabolismo mineral e ósseo em pacientes com DRC Manifesta-se por uma ou mais complicações Alterações na homeostase do Ca, P, PTH ou metabolismo da Vit D Desempenham papel importante na fisiopatologia da DMO-DRC Alterações na remodelação, mineralização, volume, crescimento e resistência ósseos Calcificações vasculares e de outros tecidos

DMO - DRC IMPORTÂNCIA Pode se desenvolver nos estágios iniciais da perda da função renal RFG ↓ 50% valor normal → + metade pacientes apresentam histologia óssea alterada Assintomáticos até grave e incapacitante dor óssea, fraturas recorrentes e falência de crescimento Uma das principais causas de baixa estatura na criança com DRC (tratamento conservador e dialítico) Manifestações sistêmicas com alta morbimortalidade

DMO - DRC Metabolismo ósseo envolve homeostase: Cálcio (Ca) Fósforo (P) Vitamina D Paratormônio (PTH) Intimamente relacionado à função renal Rins → papel central no equilíbrio mineral e ósseo Regulam metabolismo Ca, P Reabsorção de Ca Excreção de P Produção de Vitamina D (1,25-di-hidroxivitamina D3 ou calcitriol)  estimulada pelo PTH, HipoCa e ↓ ingesta P na dieta 25-hidroxivitamina D3 (metabólito hepático) → 1-alfa-hidroxilase → 1,25-diidroxivitamina D3 (metabólito mais ativo da Vit. D) Participam do catabolismo do PTH

DMO - DRC Vitamina D Cálcio Estimula a absorção intestinal de cálcio Fator inibitório da síntese e secreção de PTH (inibe RNAm do pré-pró-PTH) Cálcio Fator inibitório da síntese e secreção de PTH Vit. D e Ca agem na glândula paratireóide através de seus receptores específicos

DMO - DRC Fósforo PTH Estimula a produção de PTH diretamente Mecanismo pós-transcripcional Estimula a produção de PTH indiretamente Inibindo a produção renal de Vit. D Interação fisicoquímica com Ca PTH Principal função: manter a calcemia Reabsorção óssea Ativação da 1-alfa-hidroxilase Reabsorção renal de cálcio

Fisiopatologia da DMO-DRC ↓ função renal Redução da massa renal ‹ excreção renal de P Inibição da atividade da 1-alfa-hidroxilase ‹ absorção intestinal de Ca retenção de P Déficit de vit D (↓prod 1,25) HiperP HipoCa ↓expressão receptor Vit D nas paratireoides ↑PTH interação fisicoquimica função paratireoide alterada/hiperplasia HiperP HIPERPARATIROIDISMO SECUNDÁRIO

Fisiopatologia da DMO-DRC HipoCa e HiperP crônicas Estímulo para hiperplasia das paratireoides Caracterizam-se por reduzida expressão de receptores de Ca e Vit D Ficam menos responsivas à ↑ Ca e Vit D PIORA HPERPARATIROIDISMO SECUNDÁRIO osteodistrofia fraturas calcificação doença cardiovascular morbimortalidade

CLASSIFICAÇÃO DMO-DRC Osso → tecido altamente dinâmico – sofre constante formação e reabsorção ósseas  remodelação Taxa de formação óssea: Doença óssea de alta remodelação (níveis elevados de PTH) Hiperparatireoidismo Secundário – Osteíte fibrosa Doença mista (intermediária) Doença óssea de baixa remodelação (níveis normais ou baixos de PTH) Osteomalácia Doença óssea adinâmica

CLASSIFICAÇÃO DMO-DRC Osteite Fibrosa mais comum, ↑ remodelação óssea, ↑ formação e reabsorção óssea além de fibrose medular Doença Adinâmica mais comum em pacientes sem HPT Secundário (paratiroidectomia química ou não) “super-tratados” com Ca ou Vit. D, mais com DP, defeito na formação óssea associada a ↓ remodelação óssea Doença Mista combinação de alta taxa de remodelação e defeito na mineralização óssea Osteomalácia acúmulo de matriz óssea desmineralizada, ↓ prevalência com o desuso dos quelantes de P contendo alumínio Padrão específico da lesão pode variar: Durante evolução da doença renal crônica Como consequência das terapêuticas utilizadas

DIRETRIZES PARA DMO – DRC Avaliação do metabolismo mineral Crianças e adolescentes estágios 2 a 5 da DRC  Ca, P, FA, PTHi, pH e bicarbonato (HCO3) ou reserva alcalina (CO2T) Pacientes com tubulopatias no estágio 1 da DRC  avaliação do metabolismo mineral 1x/ano As medidas devem ser mais frequëntes em pacientes em tratamento dos distúrbios minerais, tx renal ou recebendo rhGH K-DOQI

DIRETRIZES PARA DMO – DRC Avaliação do metabolismo mineral Relação entre PTHi sérico e RFG Atenção para RFG <60ml/min/1,73m2 K-DOQI

DIRETRIZES PARA DMO – DRC Níveis séricos de Ca e P Pacientes com DRC estágios 1 a 4 (evidência) Ca e P séricos devem ser mantidos dentro dos limites normais para idade K-DOQI

DIRETRIZES PARA DMO – DRC Níveis séricos de Ca e P Pacientes com DRC estágio 5 incluindo tratados com DP e HD (evidência) Níveis de Ca total entre 8,8 a 9,7mg/dl Níveis de P 3,3-5,5mg/dl (adolescentes) e 4-6mg/dl (1 a 12 anos) HiperP comum em TFG<60ml/min/1,73m2 e pacientes em diálise crônica (evidência) HipoP como em tubulopatias perdedoras de P (cistinose, sínd de Fanconi) Modificação dieta/suplementação oral de fosfato (evidência) K-DOQI

DIRETRIZES PARA DMO - DRC Níveis séricos de Ca e P - Ca x P Pacientes com DRC estágio 3-5 Dose total de Ca elementar (quelante P+Ca dietético) = até 2x RDI Ca p/ idade (2,5g/dia) Ca X P até 55mg/dl  adolesc > 12 anos CaX P e até 65mg/dl  crianças menores K-DOQI

DIRETRIZES PARA DMO – DRC Controle dietético do fósforo na DRC (evidência) PTH↑ p/ estágio DRC P normal p/ idade P↑ p/ idade ↓ ingesta P de acordo RDI p/ idade ↓ ingesta P 80% RDI p/ idade P sérico 3/3m estágio 3-4 DRC P sérico 1x/mês estágio 5 DRC Após restrição P da dieta Evitar P ↓ valor p/ idade K-DOQI

DIRETRIZES PARA DMO – DRC Uso de quelantes de P na DRC Pacientes com estágio 2-4 DRC Quelantes P são indicados quando P ↑ apesar da restrição dietética Quelantes de P c/ Ca  terapia inicial – preferível sol CaCO3 10% em lactentes Pacientes com estágio 5 DRC Quelantes P c/ Ca  terapia inicial em lactentes e cças jovens Quelantes P não c/ Ca, s/ metal  terapia inicial em cças > e adolescentes Se paciente em diálise persiste com P↑ após quelante P  alterar dose diálise (ex. DP: ↑volume, TP, e/ou n° trocas; HD: ↑n° sessões e/ou tempo diálise até diálise diária diurna ou noturna) Dose inicial quelante P c/ Ca  50mg/kg/dia Dose cloridrato sevelamer 100-200mg/kg/dia K-DOQI

DIRETRIZES PARA DMO – DRC Uso de quelantes de P na DRC Dose de quelante P c/ Ca deve ser ↓ pacientes em tratamento dialítico (2 dosagens consecutivas): (evidência) Ca sérico corrigido >10,2mg/dl PTH <150pg/ml Adolescentes com P sérico >7mg/dl e Ca X P >70mg/dl quelantes P c/ alumínio até 4-6 semanas – 1 curso só  outro quelante P (evidência) Evitar produtos c/ citrato  absorção e toxicidade alumínio (evidência) Criança  contraindicado uso de quelante à base alumínio K-DOQI

DIRETRIZES PARA DMO – DRC Uso de quelantes de P na DRC K-DOQI

DIRETRIZES PARA DMO – DRC Uso de quelantes de P na DRC K-DOQI

DIRETRIZES PARA DMO - DRC Pacientes com DRC estágio 5 Nível sérico de Ca e/ou e/ou K-DOQI

DIRETRIZES PARA DMO - DRC K-DOQI

DIRETRIZES PARA DMO – DRC Estágios 2 a 4 DRC PTHi ↑ com Ca e P adequados Estágio 5 3/3m Estágios 2 a 4 6/6m monitorar 25(OH)D 25(OH)D <30ng/ml iniciar suplem vit D2 (ergocalciferol ou colecalciferol) monitorar Vit D/Ca/P após 1 m e 3/3m se Ca total >10,2mg/dl susp vitD2 e outras formas vitD Após reposição com 25(OH)D, manter suplementação e dosar nível sérico 1x/ano se P ↑ limites p/ idade restrição P na dieta ou iniciar se persiste P ↑ e 25(OH)D <30ng/ml se persiste P ↑ e 25(OH)D normal iniciar quelante P/ ↑dose suspender vitD

DIRETRIZES PARA DMO – DRC Estágios 2 a 4 DRC PTHi ↑ com Ca e P adequados 25(OH)D >30ng/ml monitorar 25(OH)D PTHi ↑ p/ estágio DRC Ca e P sérico 1x/mês Ca total <10mg/dl P< limite sup para idade reposição calcitriol (dose inicialníveis PTHi) se Ca >10,2mg/dl e P ↑ p/ idade Suspender temporaria/ calcitriol PTHi ↓ normal PTHi 3/3m Suspender calcitriol até Ca <9,8mg/dl (voltar com dose anterior) e se P↑ iniciar ou ↑dose quelante de P ou ↑dose de diálise Reiniciar calcitriol com 50% dose anterior PTHi normal PTHi não ↓30% em 3m e Ca/P normais ↑50% dose calcitriol

DIRETRIZES PARA DMO – DRC Estágios 5 DRC PTHi ≥300pg/ml Ca e P séricos 1x/mês por 3 meses e após 3/3meses Iniciar esterol vit D ativa (calcitriol) para ↓PTHi 200-300pg/ml PTHi 3/3meses Se PTHi não ↓ + 30% após 3 m tratamento e Ca / P normais Administração intermitente de calcitriol VO ou EV é + efetiva para ↓ PTH que doses diárias ↑50% dose inicial calcitriol Considerar paratireoidectomia

DIRETRIZES PARA DMO – DRC Concentração de Ca no dialisato Pacientes que recebem quelante P c/ Ca  concentração Ca dialisato 2,5mEq/l Pacientes que não recebem quelante P c/ Ca  concentração Ca dialisato 2,5-3,0mEq/l de acordo: Cálcio sérico Necessidade de terapia com vit D ativa K-DOQI

DIRETRIZES PARA DMO – DRC Acidose Metabólica Estágios 1-5 DRC Níveis séricos de HCO3 ou CO2 total devem ser monitorados com intervalos variados dependendo do estágio DRC Estágios 1 e 2: cada 12 meses Estágio 3: cada 6 meses Estágios 4 e 5: cada 3 meses Estágio 5 com diálise: 1x/mês CO2T cças <2anos: ≥20mEq/l – CO2T cças >2anos: ≥22mEq/l Pode ser corrigida: Otimizando tratamento dialítico (DP ou HD) Usando dialisato com bicarbonato Administrando HCO3 VO – 2 a 3mEq/kg/dia e ↑ se necessário K-DOQI

DIRETRIZES PARA DMO – DRC Avaliação do crescimento e recomendações para uso rhGH Monitorização taxa de crescimento com medida da altura (cm) e determinado escore Z para altura (3/3m nos estágios 2 e 3 e 1x/m nos estágios 4 e 5 DRC Antes início tratamento com rhGH: corrigir aporte protéicoenergético, acidose metabólica, hiperP e o HPS e crianças devem ter Rx quadril e idade óssea Considerar tratamento: Cças >2anos com E/I ↓ 2,0DP Velocidade crescimento para idade cronológica ↓ 2,0DP Potencial crescimento documentado pela presença epífises abertas Ausência de contraindicações para uso rhGH PTH >2x limite superior para estágios2-4 DRC ou 1,5x para estágio 5 (diálise) P é > 1,5x limite superior para idade

DIRETRIZES PARA DMO – DRC Tratamento da Doença Óssea na DRC Doença óssea de alta remodelação: hiperparatiroidismo PTH >70pg/ml (estágio 2-3 DRC) ou >110pg/ml (estágio 4 DRC) Aporte dietético de Ca e P deve ser modificada Insuficiência ou deficiência de vit D deve ser corrigida Se PTH mantém-se ↑ após 3 meses de intervenção dietética Pacientes devem ser tratados com calcitriol ou 1-alfa-vitamina D2 para prevenir ou amenizar doença óssea de alta remodelação PTH >300pg/ml (estágio 5 DRC) Além da alteração da oferta dietética P, calcitriol ou 1-alfa-vit D2 deve ser usado para reverter fraturas ósseas do HPT

DIRETRIZES PARA DMO – DRC Tratamento da Doença Óssea na DRC Osteomalácia - prevenção Devido toxicidade alumínio nos pacientes em diálise - Manter concentração alumínio no dialisado até 10µg/L Evitar uso oral de compostos de alumínio Devido deficiência de vit D Diretrizes para deficiência de vit D Devido hipoP Sais de fosfato neutro Deve ser considerado também terapia com vit D ativa

DIRETRIZES PARA DMO – DRC Tratamento da Doença Óssea na DRC Doença óssea Adinâmica – estágio 5 DRC (não relacionada ao alumínio) Determinada pela biópsia óssea ou sugerida por PTH <150pg/ml –Tratamento deve visar ↑PTH para restabelecer a remodelação óssea Suspender análogos vit D ativada e/ou ↓ ou suspender quelantes P c/ Ca e/ou ↓ concentração Ca no dialisado e/ou Iniciar quelante P s/ Ca - s/ metal

DIRETRIZES PARA DMO – DRC Indicações de paratiroidectomia HPT severo: PTH >1000pg/ml mantido e deformidades ósseas incapacitantes associadas a hiperCa e/ou hiperP refratárias ao tratamento Doença Óssea no Tx renal Níveis séricos de Ca, P, CO2 total e PTH devem ser monitorizados

DIRETRIZES PARA DMO – DRC Indicação de biópsia óssea O diagnóstico da doença óssea deve ser feito pela biópsia óssea obtida na crista ilíaca seguida de análise histomorfométrica Pode estar indicada Estágio 5 DRC Fraturas sem ou com mínimo trauma Suspeita de doença óssea pelo alumínio (clínica e exposição ao alumínio) Persistente hipercalcemia com PTH 400-600pg/ml Estágios 1 a 4 quando suspeitar de osteomalácia

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