Farmacocinética e Farmacodinâmica clínicas Versão Original: Janice E. Sullivan, M.D. Brian Yarberry, Pharm.D. Versão Portuguesa: Clara Abadesso, MD Helena Isabel, MD Unidade de Cuidados Intensivos e Especiais Neonatais e Pediátricos Hospital Fernando Fonseca - Portugal uciep@hospital-as.pt lenaizabel@hotmail.com clara_abadesso@hotmail.com

Porquê estudar a Farmacocinética (PK) e Farmacodinâmica (PD)? Individualizar a terapêutica farmacológica de cada doente Monitorizar medicações com um index terapêutico estreito Diminuir o risco de efeitos adversos, e maximizar a resposta farmacológica das medicações Avaliar PK/PD como uma ajuda diagnóstica para as doenças subjacentes

Farmacocinética Clínica A ciência que estuda a dinâmica das drogas dentro dos sistemas biológicos, que envolve a absorção, a distribuição, o metabolismo e a eliminação.

Absorção “É preciso levar os medicamentos ao corpo do doente” Características das drogas que afectam a absorção: Peso molecular, ionização, solubilidade e formulação Factores que afectam a absorção relacionados com os pacientes: Via de administração, pH gástrico, conteúdo do aparelho GI

Absorção no Paciente Pediátrico Alterações do pH gastrointestinal Esvaziamento gástrico Enzimas gástricas Ácidos biliares & função biliar Flora gastrointestinal Interacção Fórmula/alimentos

Tempo para a Concentração Pico

Distribuição Permeabilidade da Membrana Atravessar as membranas até ao local de acção Proteínas plasmáticas de ligação Drogas ligadas não atravessam membranas malnutrição = albumina =  droga livre Lipofilicidade da droga Drogas lipofílicas acumulam-se no tecido adiposo Volume de distribuição

Distribuição Pediátrica Composição Corporal  água total & fluido extracellular  tecido adiposo & músculo esquelético Ligação às Proteínas albumina, bilirrubina, 1-ácido glicoproteína Ligação aos Tecidos Variações da composição

Metabolismo Drogas e toxinas são agentes estranhos ao organismo Drogas podem ser metabolizadas nos pulmões, sangue e fígado O organismo converte as drogas em formas menos activas e aumenta a sua hidrossolubilidade para melhorar a eliminação

Metabolismo Fígado – principal via do metabolismo das drogas Fígado pode também converter pró-drogas (inactivas) na sua forma activa Tipos de reacções Fase I (sistema do Citocromo P450) Fase II

Reacções de Fase I Sistema do Citocromo P450 Localizado no retículo endoplasmático dos hepatócitos Através de cadeia transportadora de electrões, a droga liga-se ao sistema CYP450 e entra em oxidação ou redução Indução enzimática Interacções de drogas

Tipos de Reacções de Fase I Hidrólise Oxidação Redução Demetilação Metilação Metabolismo da Álcool-desidrogenase

Reacções de Fase II Grupo Polar é conjugado com a droga Resulta no aumento da polaridade da droga Tipos de Reacções conjugação da glicina conjugação glucorónido conjugação do sulfato

Eliminação Pulmonar = ar expirado Bílis = fezes Renal circulação enterohepática Renal filtração glomerular reabsorção tubular secreção tubular

Eliminação Pediátrica Filtração Glomerular amadurece com a idade, valores dos adultos atingidos pelos 3 anos de idade Recém-nascido = fluxo sanguíneo renal, filtração glomerular e função tubular diminuídas, o que atrasa a eliminação das drogas Aminoglicosidos, cefalosporinas, penicilinas = intervalo entre doses superior

Princípios Farmacocinéticos “Steady State”: a quantidade de droga administrada é igual à quantidade de droga eliminada dentro de um intervalo de doses, resultando num plateau ou nivel sérico da droga constante Drogas com semi-vida curta atingem o “steady state” rapidamente; drogas com semi-vida longa demoram dias a semanas a atingir o “steady state”

Farmacocinética “Steady State” Semi-Vida = tempo necessário para as concentrações no plasma diminuírem em metade (50%) 4-5 semi-vidas para atingir o “steady state”

Doses de Carga Doses de carga (iniciais) permitem atingir rapidamente os níveis séricos terapêuticos Mesma dose de carga independentemente de disfunção metabolismo/eliminação

Farmacocinética Linear Linear = a velocidade de eliminação é proporcional à quantidade de droga presente Aumento da dose resulta num aumento proporcional dos níveis plasmáticos da droga

Farmacocinética Não Linear Não linear = a velocidade de eliminação é constante independentemente da quantidade de droga presente Aumentos de dosagem aumentam a saturação dos locais de ligação e resulta em aumento/diminuição não-proporcionais dos níveis da droga

Cinética Michaelis-Menten Segue uma cinética linear até as enzimas estarem saturadas Enzimas responsáveis pelo metabolismo /eliminação tornam-se saturadas resultando em aumento não proporcional dos níveis da droga

Populações de Doentes Especiais Doença Renal: metabolismo hepático igual, volume de distribuição igual/aumentado e eliminação prolongada   intervalo doses Doença Hepática: eliminação renal igual, volume de distribuição igual/aumentado, velocidade de metabolismo enzimático mais lento   dosagem,  intervalo doses Doentes com Fibrose Quística: metabolismo/ eliminação aumentado, volume de distribuição maior   dosagem,  intervalo doses

Farmacogenética Ciência que avalia as variações geneticamente determinadas nos pacientes e o efeito resultante na farmacocinética e farmacodinâmica das drogas Útil para identificar falências terapêuticas e toxicidade não-antecipada

Farmacodinâmica Estudo dos processos bioquímicos e fisiológicos subjacentes à acção das drogas Mecanismo de acção da droga Interacção Droga - receptor Eficácia Perfil de segurança

Farmacodinâmica “o que é que a droga faz ao organismo” Nível celular Geral

Farmacodinâmica Nível Celular

Acções da Droga A maioria das drogas ligam-se a receptores celulares Iniciam reacções bioquímicas Efeito farmacológico é devido a alteração de um processo fisiológico intrínseco e não a criação de um novo processo.

Receptores das Drogas Proteínas ou glicoproteínas Presentes na superfície celular, num organelo dentro da célula ou no citoplasma Número finito de receptores numa dada célula Respostas mediadas pelos receptores até um plateau (saturação de todos os receptores)

Receptores das Drogas Acção ocorre quando a droga se liga ao receptor e a acção pode ser: Canal iónico (aberto ou fechado) Segundo mensageiro é activado cAMP, cGMP, Ca++, inositol fosfatos, etc. Inicia uma série de reacções químicas Normal função celular é fisicamente inibida Função Celular é “ligada”

Receptores das Drogas Afinidade Refere-se à força de ligação entre a droga e o receptor Numero de receptores ocupados está relacionado com o balanço entre a droga livre e ligada

Receptores das Drogas Constante de Dissociação (KD) Mede a afinidade da droga para um dado receptor Definida como a concentração da droga necessária em solução para atingir 50% de ocupação dos seus receptores.

Receptores das Drogas Agonista Agonista Parcial Drogas que alteram a fisiologia de uma célula por ligação a receptores da membrana plasmática ou receptores intracelulares Agonista Parcial Uma droga que não produz o efeito máximo mesmo quando todos os receptores estão ocupados

Receptores das Drogas Antagonistas Antagonista Competitivo Inibem ou bloqueiam respostas causadas pelos agonistas Antagonista Competitivo Compete com um agonista para os receptores Altas doses de um agonista podem geralmente sobrepor-se ao antagonista

Receptores das Drogas Antagonista Não Competitivo Liga-se a um local diferente do domínio de ligação do agonista Induz uma mudança de conformação no receptor, de modo que o agonista não “reconhece” mais o seu local de ligação. Altas doses do agonista não se sobrepõem ao antagonista nesta situação

Receptores das Drogas Antagonista Irreversível Liga-se permanentemente ao local de ligação do receptor, portanto não consegue ser ultrapassado pelo agonista

Farmacodinâmica Definições

Definições Eficácia Potência Grau de capacidade da droga produzir a resposta desejada Potência Quantidade da droga necessária para produzir 50% da resposta máxima que a droga é capaz de induzir Usado para comparar compostos dentro das mesmas classes de drogas

Definições Concentração Efectiva 50% (ED50) Dose Letal 50% (LD50) Concentração da droga que induz um efeito clínico específico em 50% de indivíduos Dose Letal 50% (LD50) Concentração da droga que induz morte em 50% de indivíduos

Definições Índice Terapêutico Margem de Segurança Medida de segurança de uma droga Calculado: LD50/ED50 Margem de Segurança Margem entre as doses terapêutica e letal de uma droga

Relação Dose-Resposta As respostas induzidas pelas drogas não são fenómenos “ tudo ou nada” Aumento da dose pode: Aumentar a resposta terapêutica Aumentar o risco de toxicidade

Prática Clínica O que devemos considerar quando prescrevemos drogas a um lactente ou uma criança doente???

Prática Clínica Seleccionar a droga adequada à indicação clínica Seleccionar a dose adequada Considerar os processos fisiopatológicos nos doentes, tal como insuficiência hepática ou renal Considerar alterações de desenvolvimento e maturação dos órgãos / sistemas e o subsequente efeito na PK e PD.

Prática Clínica Seleccionar formulações e vias de administração apropriadas Determinar antecipadamente a duração da terapêutica Monitorizar eficácia e toxicidade Farmacogenética Terá um papel importante no futuro

Prática Clínica Outros factores Interacção Droga-droga Alteração da absorção Inibição do metabolismo Facilitação do metabolismo Competição para ligação a proteínas Alteração da excreção

Prática Clínica Outros factores (continuação) Interacção Droga-Alimentos Alimentação nasogástrica ou nasojejunal Contínua vs. intermitente Local de absorção óptima da droga no aparelho GI deve ser considerada

Efeito da Doença na disponibilidade da droga Absorção Drogas administradas via PO/NG podem ter absorção alterada devido a: Alterações do pH Edema da mucosa GI Esvaziamento gástrico atrasado ou acelerado Alterações no fluxo de sangue Presença de ileus Co-administração com fórmulas (ex. Fenitoína)

Efeito da Doença na disponibilidade da droga Distribuição da Droga pode ser afectada: Alteração da perfusão de órgão devido a alterações hemodinâmicas Pode afectar a entrega ao local de acção, local de metabolismo e local de eliminação Inflamação e alterações na permeabilidade capilar pode aumentar a entrega da droga a um local Hipoxemia afectando a função de órgão Alteração da função hepática e metabolismo da droga

Efeito da Doença na disponibilidade da droga Alterações na síntese proteica Se os níveis séricos da albumina e outras proteínas são baixos, existe alteração do Vd da fracção livre das drogas que tipicamente têm uma forte ligação às proteínas e consequentemente aumenta a concentração livre da droga Défice de substratos Esgotamento das reservas Stress Metabólico

Efeito da Doença na PD Up regulation dos receptores Down regulation dos receptores Diminuição do número de receptores da droga Alteração da produção endógena de uma substância pode afectar os receptores

Efeito da Doença na PD Alterada resposta devido a: Estado Ácido-base Desequilíbrios Electrolíticos Alteração do volume intravascular Tolerância

Abordagem da terapêutica farmacológica Estratégia “Alvo-Efeito” (“Target-effect”) Pré-determinação do efeito desejado Titular droga até efeito desejado Monitorizar a eficácia Se ocorre o plateau, pode haver necessidade de adicionar outra droga ou escolher agente alternativo Monitorizar toxicidade Pode necessitar diminuir dose ou agente alternativo

Abordagem da terapêutica farmacológica Estratégia “Concentração-Alvo” (“Target-concentration”) Concentração objectivo, predeterminada Baseada na PK obtida em estudos de populações Concentração alvo baseada na eficácia ou toxicidade Conhecer a PK da droga que estamos a prescrever Presença de um metabolito activo? Deve o nível do metabolito activo ser medido? Cinética “Zero-order” ou “first-order”? Há mudança com o aumento das concentrações séricas?

Abordagem da terapêutica farmacológica Aspectos críticos da terapia “concentração-alvo” Saber as indicações para monitorização de concentrações séricas E quando não é necessário monitorizar os níveis Saber o tempo adequado para medir a concentração Se os níveis séricos são baixos, saber como se obtém o nível desejado com segurança Ter a certeza que a amostra para o doseamento não é retirada da mesma linha em que a droga é administrada Ter a certeza que a droga é administrada durante o tempo apropriado E Tratar o doente, não o nível da droga

Nenhuma droga produz um efeito único!!! LEMBRAR Nenhuma droga produz um efeito único!!!

Caso #1 JB, rapaz de 5 anos com pneumonia. Tem história de insuficiência renal e é seguido pelo serviço de Nefrologia. O gram da expectoração colhida do TET é positivo para bacilos gram negativos. Necessita iniciar um aminoglicosideo. Actualmente o valor de Ureia é 84 mg/dl e creatinina 1.5 mg/dL com um débito urinário de 0,4 cc/kg/hr. Você deve: a) Iniciar com uma dose e intervalo normal para a idade b) Dar uma dose normal com um intervalo aumentado c) Dar uma dose mais baixa e manter o intervalo normal para a idade d) Os Aminoglicosideos estão contra-indicados na insuficiência renal

Caso #2 MJ é uma menina de 3 anos com história de cardiopatia congénita. Faz terapêutica com digoxina 10 mcg/kg/dia dividido em 2 tomas. Ela tem uma disrritmia e inicia amiodarona. Você deve: a) Continuar a digoxina na mesma dose b) Diminuir a dose de digoxina em 50% e monitorizar os níveis c) Aumentar a dose de digoxina em 50% e monitorizar os níveis d) Descontinuar a digoxina

Caso #3 AC é um rapaz de 4 anos com uma perfusão de midazolam para sedação na PICU, na dose de 0,4 mg/kg/hr. Avalia a criança e nota que está a ficar muito agitada. Deve: a) Aumentar a perfusão para 0,5 mg/kg/hr b) Bólus de 0,1 mg/kg e aumentar a perfusão para 0,5 mg/kg/hr c) Bólus de 0,4 mg/kg e aumentar a perfusão para 0,5 mg/kg/hr d) Bólus de 0,1 mg/kg e manter a perfusão a 0,4 mg/kg/hr

Caso #4 JD é uma criança de 10 anos com fenitoina NG 2x/dia (10 mg/kg/dia) para convulsões pós-traumáticas, mas continua a ter convulsões. Tem alimentação entérica continua (SNG). O nível de fenitoina é 6 mcg/ml. Deve: a) Aumentar a dose de fenitoina para 12 mg/kg/dia (2xdia) b) Fazer uma dose de impregnação de fenitoina de 5 mg/kg e aumentar a dose para 12 mg/kg/dia c) Mudar esquema de alimentação de modo a suspender entre 1 hora antes e 2 horas após cada dose, dar uma dose de carga de 10 mg/Kg, continuar com a dose actual de 10 mg/Kg/dia e verificar nível dentro de 2 dias (antes se convulsões persistem) . d) Adicionar outro anticonvulsivante

Caso #5 LF, rapariga de 12 anos, com sepsis e albumina sérica de 1,2 mg/dL. Tem epilepsia que tem sido bem controlada com fenitoina (concentração sérica na admissão era de 19 mcg/ml). Repara que ela está com clónus e actividade tipo convulsões. Deve: a) Administrar fenitoina 5 mg/kg e.v. agora b) Pede nível sérico de fenitoina agora c) Pede EEG agora d) Pede nível sérico de fenitoina total e livre agora

Caso #6 KD é uma criança de 12 anos internada com crise asmática, medicada pelo seu médico de família com teofilina (concentração sérica 18 mcg/ml). Com base no Rx tórax e achados clínicos é medicada com eritromicina para presumivel Mycoplasma pneumoniae. Deve: a) Continuar com a dose actual de teofilina. Não há necessidade de monitorizar as concentrações séricas. b) Diminuir a dose de teofilina e monitorizar as concentrações séricas diariamente c) Aumentar a dose de teofilina em 10% e monitorizar as concentrações séricas diariamente d) Continuar com a dose actual de teofilina e monitorizar as concentrações séricas diariamente

Caso #7 BJ tem 13 anos, fez TMO por LLA. É admitida na UCIP em choque séptico. Tem insuficiência renal com Ureia / Creatinina sérica de 96 / 2.1 mg/dL e está medicada com fluconazole, ciclosporina, solumedrol, vancomicina, cefepime e aciclovir, para além de vasopressores. a) Identificar as drogas que podem agravar a função renal b) Identificar as drogas que requerem ajuste de dose para a disfunção renal c) Identificar as drogas que requerem monitorização das concentrações séricas e planear quando se devem obter esses níveis