Hemofilia Profilaxia com Agente Bypass Margareth Castro Ozelo IHTC “Cláudio Luiz Pizzigatti Correa” Hemocentro UNICAMP
Hemofilia Tratamento de reposição da hemofilia: fatores derivados de plasma (pdFVIII, pdFIX) recombinantes (rFVIII, rFIX) ~30% dos pacientes hemofílicos A grave desenvolvem inibidores ~ 3-5% entre os hemofílicos B graves
Inibidores: Classificação Título: Baixo ≤ 5 UB/mL Alto > 5 UB/mL Resposta: Baixo respondedor ≤ 5 UB/mL independente da re-exposição Alto respondedor > 5 UB/mL Transitórios 1 unidade Bethesda UB/mL = quantidade Ac neutraliza 50% do FVIII ou FIX em 1mL plasma normal
Inibidores: Tratamento das hemorragias Agentes de bypass Indicação: inibidores alto título ou baixo título sem resposta às altas doses de fator Eficácia independe do título do inibidor Concentrado de complexo protombínico ativado (CPPa) FEIBA® Fator VIIa recombinante (rFVIIa) NovoSeven®
Agentes de bypass Similaridade: Diferenças: Induzem e facilitam a geração de trombina Diferenças: CPPa ação via intrínseca e extrínseca rFVIIa inicialmente estimula ativação FX através via extrínseca Berntorp Haemophilia. 2009; 15:3-10
CPPa Concentrado de complexo protombínico ativado FEIBA® : factor eight inhibitor bypassing activity (Baxter) Produto derivado do plasma humano Fracionamento das proteínas após a separação do crioprecipitado Contém quantidades variáveis de fatores dependentes da vitamina K (II, VII, IX, X), manipulado para possuir ativação parcial dos fatores VII, IX e X. TG thrombin generation Turecek et al. Haemophilia 2004; 10 (suppl. 2): 3-9. Berntorp. Haemophilia 2009; 15, 3-10.
CPPa Concentrado de complexo protombínico ativado Mecanismo de ação CPPa age simultaneamente em várias etapas do sistema de coagulação. Os fatores Xa and II (protrombina) são essenciais para a atividade “bypass” do CPPa nos pacientes com inibidores. Posologia 75 a 100 UI/kg cada 12-24 hs, dependendo clínica Dose máxima: 100 UI/kg/dose e 200 IU/kg/dia TG thrombin generation Turecek et al. Haemophilia 2004; 10 (suppl. 2): 3-9.
rFVIIa Fator VII ativado recombinante NovoSeven® (Novo Nordisk) Produto recombinante Agente ativo definido Não há resposta anamnésica ao FVIII ou FIX Pode ser usado para inibidores ao FIX Eficácia: independente do título antes e após cirurgias TG thrombin generation Berntorp. Haemophilia 2009; 15, 3-10.
rFVIIa Fator VII ativado recombinante Posologia recomendada Hemofilia com inibidores 90 μg/kg (90-120 μg/kg) cada 2-3 hs Hemofilia adquirida 90 μg/kg cada 2-3 hs Def. FVII 15-30 μg/kg cada 4-6 hs Trombastenia de Glanzmann 90 μg/kg (80-120 μg/kg) cada 2-3 hs TG thrombin generation
Terapia de Reposição Sob demanda X Profilaxia
Terapia de Reposição Pacientes sem inibidor Cessar sangramento Sob demanda Prevenir sangramento Profilaxia • Primária (evitar dano articular) • Secundária (retarda dano articular) Berntorp E, et al. Haemophilia 2003;9 (Suppl.1):1-4. Carlsson K, et al. Haemophilia 2003;9:555–66 Manco-Johnson MJ, et al. NEJM 2007
Terapia de Reposição Pacientes com inibidor Cessar sangramento Em demanda com agentes de “bypass” Produtos diferentes: rFVIIa e pdCCPa Prevenir sangramento Profilaxia Secundária Controversa Cura: erradicação Imunotolerância (ITI) Lessinger CA. Haemophilia 2006;12(Suppl.6):67-73.
Publicações: Profilaxia com CPPa Hilgartner 2003 Siegmund 2005 DiMichele 2006 Ohga 2007 Lessinger 2007 Valentino 2009 Jimenez-Yuste 2009
Publicações: Profilaxia com rFVIIa Brackmann 2000 Cooper 2001 Saxon 2001 Young 2005 Morfini 2007 Konkle 2007 Jimenez-Yuste 2008 Jimenez-Yuste 2009
Pro-FEIBA Study Estudo do uso profilático de FEIBA® em pacientes com hemofilia A com inibidores Desenho do estudo Estudo prospectivo, randomizado, multicêntrico, cross-over em pacientes com HA patients > 2 anos com inibidores de alto título. Exclusão: pacientes em ITI ou com outra doença hemorrágica. Período profilático: 6 meses de profilaxia FEIBA® 85 UI/Kg ±15% 3 x/semana vs. Período sob demanda: 6 meses do uso de FEIBA® dose 85 IU/Kg ±15% sob demanda 3 meses de washout entre os dois períodos Leissinger CA et al., ASH 2010
Pro-FEIBA Study Resultados preliminares 34 pacientes randomizados e 26 completaram os dois períodos Idade média 28.7 (intervalo 2.8 - 67.9) 62% redução do total de sangramentos (61% redução hemartroses) Pré-inclusão N=25 Sob demanda (OD) N=26 Profilaxia (Prophy) P OD vs. Prophy Total sangramentos por 6 meses Média Mediana (range) 14.1 10 (3-52) 13.1 12 (1-29) 5.0 4.5 (0-22) <0.0001 Hemartroses por 6 meses 12.6 10 (0-52) 10.8 11 (0-29) 4.2 3 (0-18) Leissinger CA et al., ASH 2010
Meta-análise Estudos de profilaxia com FEIBA® Referência Dados pacientes Uso FEIBA® Resultado da Hemostasia Valentino 34 sHA (3-39 anos) Pico inibidor 8-8000 BU Dose média 78.5 U/Kg (range 50-100) 1x/dia ou 1x/semana Período médio 2.3 anos (0.1-6 anos) 57% redução freq de sangramentos 76% redução de hemartroses Nenhum evento trombótico DiMichele & Négrier † 14 sHA (3-61 anos) Pico inibidor 26-709 BU Dose média 69 U/Kg (range 15-100) ou dias alternados Período médio 19.5 meses (0.25-26 m) 53% redução média dos sangramentos (range 10-85) Nenhum evento trombótico ou evento adverso. † Postlicensure surveillance study
Estudo Prospectivo: Profilaxia com rFVIIa Konkle et al . J Thromb Haemost 2007; 5:1904-13
Estudo Prospectivo: Profilaxia com rFVIIa Resultados Konkle et al . J Thromb Haemost 2007; 5:1904-13
Estudo Prospectivo: Profilaxia com rFVIIa Resultados Konkle et al . J Thromb Haemost 2007; 5:1904-13
Estudo Prospectivo: Profilaxia com rFVIIa Resultados Konkle et al . J Thromb Haemost 2007; 5:1904-13
Profilaxia com agentes bypass: recomendações Necessidade de estudos clínicos randomizados para avaliar: Indicações Produto Dose Intervalo Duração Consenso para estabelecer definições comuns entre estudos clínicos avaliando profilaxia com produtos bypass Teitel et al . Haemophilia 2011; 17:516-21
Profilaxia com agentes bypass: definições Profilaxia primária com agente bypass Desenvolvimento inibidor antes da 1a hemartrose Profilaxia iniciada baseada na tendência hemorrágica Continuação da Profilaxia Em substituição da profilaxia com FVIII Início ao diagnóstico de inibidor e antes da ITI Durante ITI Profilaxia com agente bypass para prevenir sangramento Profilaxia com agente bypass de longa duração Uso regular e contínuo após falha ITI ou quando ITI não é iniciada. Teitel et al . Haemophilia 2011; 17:516-21
Profilaxia com agentes bypass: Considerações Dados não sugerem que a profilaxia deva ser instituída para todos os pacientes com inibidor. Indicações: Risco à vida Articulação alvo Preparo cirurgias Preservação da condição articular Todas as condições relacionadas a terapia de longa duração
Profilaxia com agentes bypass: Considerações Necessidade de Estudos Randomizados Eficácia na redução dos sangramentos articulares Doses, intervalos e produtos adequados Custo e segurança
Obrigada!