AÇÃO DE COMPOSTOS QUÍMICOS NO ORGANISMO III SIMPEQ Profa. Susanne Rath Departamento de Química Analítica IQ/ UNICAMP E mail: raths@iqm.unicamp.br AÇÃO DE COMPOSTOS QUÍMICOS NO ORGANISMO GTAF Grupo de Toxicologia e Análise de Fármacos

DROGA Qualquer substância que ocasiona uma alteração no funcionamento biológico por suas ações químicas. Efeito benéfico Efeito adverso Agente tóxico Fármaco FARMACOLOGIA TOXICOLOGIA

FARMACOLOGIA TOXICOLOGIA Estuda as substâncias que interagem com sistemas vivos por meio de processos químicos, ligando-se a moléculas reguladoras e ativando ou inibindo processos corporais normais. TOXICOLOGIA A ciência que estuda os efeitos nocivos decorrentes das interações de substâncias químicas com o organismo. Efeitos terapêuticos Efeitos colaterais

TOXICOLOGIA - FARMACOLOGIA Aspectos históricos Povos pré-históricos: conheciam os efeitos tóxicos e benéficos de materiais de origem vegetal e animal. Galeno (129 -200 a.C.) Dioscórides (40-90 a.C.) 1ª classificação de venenos em: animais vegetais minerais Cleópatra (30 a.C. )

TOXICOLOGIA - FARMACOLOGIA Aspectos históricos Idade Média: Catarina de Médici Renascença: Paracelsus Dose determina a toxicidade Idade Moderna: Mathieu Orfila (1787-1853) Toxicologia forense Claude Bernard (1813-1878) Métodos de fisiologia e farmacologia experimentais em animais.

TOXICOLOGIA - FARMACOLOGIA Aspectos históricos Theophrastus Phillippus Aureolus Bombastus von Hohenheim, was born in Einsiedeln, Switzerland in 1493 (1541)

TOXICOLOGIA - FARMACOLOGIA Aspectos históricos Século 20 Área farmacêutica: fármacos e excipientes Área de alimentos: aditivos / contaminantes Área agrícola: pesticidas / drogas veterinárias Atualmente Avaliação da segurança de uso Estudos toxicológicos Estudos farmacológicos Botica. Gravura colorida de Quiricus de Augustis - Dlicht d'Apotekers (Bruxelas, 1515)

Riscos aceitáveis   Probabilidade de que um efeito ou dano seja tolerado por um organismo. Ou seja, que o benefício real trazido pelo uso da substância seja maior do que o risco     

Principios farmacocinéticos DROGAS NO ORGANISMO Principios farmacodinâmicos A ação da droga sobre o corpo Principios farmacocinéticos A ação do corpo sobre a droga Absorção Distribuição Eliminação Biotransformação

MODELO CHAVE-FECHADURA PRINCÍPIOS FARMACODINÂMICOS MODELO CHAVE-FECHADURA As propriedades FQ de determinados grupos funcionais são de fundamental importância na fase farmacodinâmica da ação dos fármacos. A afinidade de um fármaco pelo seu bioreceptor é dependente do somatório das forças de interações dos grupamentos farmacofóricos com sítios complementares da biomacromolécula. Evento bioquímico

MODELO CHAVE-FECHADURA PRINCÍPIOS FARMACODINÂMICOS MODELO CHAVE-FECHADURA Forças eletrostáticas Ion-dipolo Dipolo-Dipolo Forças de dispersão de London Interações hidrofóbicas Ligações de hidrogênio Ligação covalente Estereoisomeria

Talidomida Falha: teste apenas com uma única espécie animal. Droga desenvolvida em 1954 por um laboratório alemão. Destinado a tratar a ansiedade e náuseas durante a gravidez. Década de 60: deformações congênitas. !961 foi retirada do mercado. Apenas uma das formas enantioméricas (S) é responsável pela má formação dos fetos (focomelia). Falha: teste apenas com uma única espécie animal. Farmacologia Toxicologia

PRINCÍPIOS FARMACODINÂMICOS RECONHECIMENTO LIGANTE - RECEPTOR fármaco receptor Estereoquímica Resposta biológica

Flurbiprofeno Interação iônica OH NH NH N No pH fisiológico os aminoácidos encontram-se ionizados

PROPRIEDADES FÍSICO QUÍMICAS x ATIVIDADE BIOLÓGICA PRINCÍPIOS FARMACOCINÉTICAS As propriedades FÍSICO QUÍMICAS dos fármacos influenciam também a fase farmacocinética. PROPRIEDADES FÍSICO QUÍMICAS x ATIVIDADE BIOLÓGICA Via de administração Absorção Distribuição Biotransformação Eliminação

Absorção ORGANISMO . AGENTE QUÍMICO Solubilidade Membranas Grau de ionização Tamanho e forma da molécula Estereoquímica . ORGANISMO Membranas Biológicas

FATORES QUE MODIFICAM A DISTRIBUIÇÃO  Propriedades fisico-químicas da substância (hidrossolubilidade e lipossolubilidade, grau de ionização do agente tóxico no meio biológico) Nível de proteínas plasmáticas Maior ou menor grau de vascularização de determinadas áreas do organismo Composição aquosa e lipídica dos orgãos e tecidos Capacidade de biotransformação do organismo

RESPOSTA (EFICÁCIA X TOXICIDADE) FÁRMACO VIA GÁSTRICA VIA DÉRMICA MUCOSA BUCAL OUTRAS VIAS VIA PULMONAR TGI DEPÓSITOS DE ARMAZENAMENTO SANGUE Proteínas do plasma FÍGADO BILE RINS SÍTIOS DE AÇÃO FEZES URINA RESPOSTA (EFICÁCIA X TOXICIDADE)

5. Membrana Celular Figura esquemática da Membrana Celular Lipofilicidade 5. Membrana Celular     5. Membrana Celular Figura esquemática da Membrana Celular

Funções das proteínas na membrana celular

PROPRIEDADES FÍSICO QUÍMICAS E ATIVIDADE BIOLÓGICA As principais propriedades FQ da molécula capazes de alterar o perfil farmacoterapêutico são: Lipofilicidade Coeficiente de partição Coeficiente de ionização pKa

Mecanismos de transporte através de membranas Transporte passivo Transporte ativo Transporte facilitado Pinocitose (líquidos) Fagocitose (sólidos)

Mecanismos de transporte através de membranas Transporte Passivo Principal mecanismo para a passagem de drogas que possuem certo grau de lipossolubilidade. Depende do gradiente de concentração do agente químico e de sua solubilidade nos lipídios, que é caracterizada pelo coeficiente de partição lipídeo/água

LIPOFILICIDADE K = Corg Caq É definida pelo coeficiente de partição de uma substância entre a fase aquosa e fase orgânica. Coeficiente de partição : K = Corg Caq Corg Caq

PARTIÇÃO Volume Vam de amostra com concentração Cam de analito Lipofilicidade Volume Vam de amostra com concentração Cam de analito Volume Vext de solvente extrator adicionado

Membrana celular Bicamada lipídica Lipofilicidade Bicamada lipídica Interior hidrofóbico Os fármacos que apresentam maior coeficiente de partição, tem maior afinidade pela fase orgânica e, portanto, tendem a ultrapassar com maior facilidade as biomembranas hidrofóbicas.

Membrana celular Lipofilicidade Aumento da BIODISPONIBILIDADE

Polaridade das moléculas Grupos funcionais polares alteram o coeficiente de partição. ABSORÇÃO PK PD cardiotônico Digitalis purpurea Digoxina (R=OH) Digitoxina (R=H) P 81,5 96,5 Abs. GIT 70-85 % 100 % t=1/2 38 144 P (CHCl3/MeOH:H2O (16:84)

ÓPIO O ópio é obtido a partir da planta Papaver somniferum, sendo composto por mais de 20 alcalóides. Os principais alcalóides são a morfina, codeína, papaverina e a tebaína. A heroína é sintetizada a partir da morfina. Planta em uso há mais de 6.000 anos.

Drogas opiácias Apresentam efeito sobre o SNC. Analgesia (dor associada ao cancer, cólicas renais,...) Sedação (pré-medicamento antes de anestésicos e cirugias) Depressão respiratória (edema pulmonar agudo) Supressão da tosse

MORFINA A base moderna da farmacologia foi estabelecida por Sertümer, que isolou em 1803 a morfina da papoula. Morfina: homenagem a Morfeu, o deus dos sonhos na mitologia grega. Analgésico, hipnótico e antitussígeno.

CODEÍNA Antitussígeno (xaropes). CH3

HEROÍNA Sintetizada a partir da morfina (1989). Efeito sem vício! (3,6 diacetil morfina) Efeito sem vício! Atravessa a barreira hematoencefálica muito mais rapidamente que a morfina. LIPOFILICIDADE

PROPRIEDADES FÍSICO QUÍMICAS E ATIVIDADE BIOLÓGICA Lipofilicidade Coeficiente de partição Coeficiente de ionização pKa Equação de Henderson-Hasselbach Ka = [H3O+][A-] [HA] HA + H2O = A- + H3O+ pKa = pH - log [espécie ionizada] [espécie não ionizada]

pH dos compartimentos biológicos Mucosa gástrica – pH 1 Mucosa intestinal – pH 5 Plasma – pH 7,4 A equação de Henderson-Hasselbach pode ser empregada na previsão do comportamento farmacocinético de fármacos HA H3O+ + A- Meio extracelular Meio intracelular

Fármacos ácidos PIROXICAM Antiinflamatório pKa = 6,3 Tecido pH  (%) Mucosa gástrica 1 0,0005 Mucosa intestinal 5 4,7 Plasma 7,4 92,6 Tecido inflamado TGI

ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO A maior parte dos fármacos são ácidos ou bases fracas. Felix Hoffmann - 1897

"Uma mistura preparada com 50 partes de ácido salicílico e 75 partes de anidrido acético é aquecida por cerca de 2 horas a cerca de 500 oC num balão de refluxo. Um líquido claro é obtido do qual, quando resfriado, é extraído uma massa cristalina, que é o ácido acetilsalicílico. O excesso deanidrido acético é extraído por pressão e o ác. acetilsalicílico é recristalizado em clorofórmio seco."

Antiinflamatório, analgésico, antipirético Estima-se que já tenha sido consumido 1 x 1012 tabletes de aspirina. AAS Antiinflamatório, analgésico, antipirético

ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO Ácido orgânico fraco, pKa 3,5 - PK HASac + H2O = ASac- + H3O+ Rapidamente absorvido no estômago. Eliminado na forma de saliciliato. Alcalinização da urina aumenta a eliminação de salicilato. Inibe a biossíntese das prostaglandinas - FD

Fármacos básicos Anestésicos locais pKa em torno de 8 a 9                                                                                                               © A Med-World AG Zahnbehandlung                                                                                                               Fármacos básicos Anestésicos locais pKa em torno de 8 a 9 Bloqueiam de modo reversível a condução de impulsos ao longo dos axônios dos nervos e outras membranas excitáveis que utilizam canais de sódio com principal meio de geração de potenciais de ação. Xilocaína

Anestésicos locais São bases fracas e são apresentados geralmente na forma de sais, por razões de estabilidade e solubilidade. Apresentam pKa em torno de 8 a 9. No pH fisiológico há uma fração maior da forma catiônica presente nos líquidos corporais. A forma catiônica é que tem atividade no local receptor, embora a forma não ionizada é muito importante para a penetração rápida de membranas biológicas. Os receptores situam-se no lado interno da membrana. Tecidos infectados baixo pH extracelular pouco efeito.

Cocaína Foi isolada por Nieman em 1860 e introduzida no uso clínico em 1884 por Koller. 1905 - procaína cocaína (CH2)2 – N – (C2H5)2 H2N -

FIM http://www.m-ww.de/kunst/galerie.html Vincent Van Gogh Heimbach                                                                                                                                          © A Med-World AG Goya (1746-1828) mit seinem Hausarzt bei einem Angina-pectoris-Anfall, um 1825                                                                                                                                          © A Med-World AG Goya (1746-1828) mit seinem Hausarzt bei einem Angina-pectoris-Anfall, um 1825                                                                                                                                        © A Med-World AG Vincent Van Gogh Selbstbildnis mit verbundenen Ohr, 1889                                                                                                                                        © A Med-World AG Vincent Van Gogh Selbstbildnis mit verbundenen Ohr, 1889                                                                                                                                        © A Med-World AG Vincent Van Gogh Selbstbildnis mit verbundenen Ohr, 1889                                                                                                                                        © A Med-World AG Vincent Van Gogh Selbstbildnis mit verbundenen Ohr, 1889                                                                                                                                        © A Med-World AG Vincent Van Gogh Selbstbildnis mit verbundenen Ohr, 1889                                                                                                                                        © A Med-World AG Vincent Van Gogh Selbstbildnis mit verbundenen Ohr, 1889                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                    Heimbach Kranker Mann                                                                     Vincent Van Gogh Selbstbildnis mit verbundenen Ohr, 1889 FIM                                                                      Goya (1746-1828) mit seinem Hausarzt bei einem Angina-pectoris-Anfall, um 1825 http://www.m-ww.de/kunst/galerie.html