Caso 02 - questões De qual forma o tratamento medicamentoso poderia auxiliar a psicoterapia de C. ? Como o médico poderia se beneficiar do diálogo com a psicóloga de C.? Quais as vantagens de C. em contar com dois profissionais que se comunicam e dialogam?

Classificação dos medicamentos Termo geral: medicamento psicotrópico, psicoativo ou psicoterapêutico Divisão tradicional Antipsicóticos ou neurolépticos Antidepressivos Antimaníacos ou estabilizadores do humor Ansiolíticos Divisão pouco válida: indicação clínica, uso de outras drogas que não se encaixam nesta classificação, termos descritivos restringem os efeitos da droga.

Farmacocinética Droga Movimento Estudo do movimento da droga pelo organismo, o que envolve 4 eventos principais

ADME

Absorção, distribuição, biotransformação e excreção Relevante para TODAS as drogas Essencial na pesquisa e desenvolvimento de novos fármacos e medicamentos. Importante para o tratamento farmacológico Frequente causa de falha do tratamento: atingir níveis efetivos; produção de efeitos tóxicos por níveis altos Falha de aceitação do tratamento Pode aumentar a satisfação do paciente com o tratamento

Farmacocinética - absorção medicamento psicotrópico chega ao cérebro pela corrente sangüínea Via oral: dissolvidos no líquido do trato gastrointestinal – variação de lipossolubilidade, pH local, motilidade e da área de superfície. Administração parenteral pode atingir concentrações plasmáticas de forma mais rápida que a via oral Se um medicamento é administrado em emulsão insolúvel, a administração intramuscular pode manter a liberação gradativa do medicamento por várias semanas - depot

Farmacocinética Distribuição e biodisponibilidade Porção ligada às proteínas plasmáticas Porção livre – fração que atravessa a barreira hematoencefálica Distribuição - varia com o fluxo sangüíneo regional do cérebro, barreira hematoencefálica e afinidade pelos receptores cerebrais Biodisponibilidade – fração da quantidade total do medicamento administrado que pode ser recuperada da corrente sangüínea. (teste de bioequivalência do genérico, além da equivalência farmacêutica)

Metabolismo e excreção Metabolismo: transformação do fármaco em metabólitos inativos, que podem ser excretados com mais facilidade. Também transforma pré-medicamentos inativos em matabólitos terapeuticamente ativos. Fígado – principal órgão Bile, fezes e urina – principais vias de excreção, porém ainda temos suor, saliva, leite materno, lágrimas.

CONCENTRAÇÃO EM SÍTO-ALVO Potencialmente Tóxicos Parcialmente eficazes RELAÇÃO ENTRE CONCENTRAÇÃO DE FÁRMACO EM SÍTIO ALVO E EFEITOS CORRESPONDENTES CONCENTRAÇÃO EM SÍTO-ALVO EFEITOS Excessiva Tóxicos Máxima permitida Potencialmente Tóxicos Ótima Terapêuticos Limiar Parcialmente eficazes Insuficiente Ausentes

Quantificação do metabolismo e da excreção Pico da concentração plasmática – varia de acordo com a via de administração e a taxa de absorção Meia-vida: quantidade de tempo que leva para o metabolismo e a excreção reduzirem pela metade a concentração plasmática de um medicamento. (steady state – 5 adm mais curtas que a meia-vida) Efeito de primeira passagem: metabolismo inicial de medicamentos via oral dentro da circulação porta do fígado. Depuração – quantidade de medicamento excretado em determinado tempo

Enzimas do citocromo P450 A maioria dos psicotrópicos é oxidada pelo sistema de enzimas hepáticas do citocromo P450

Enzimas do citocromo P450 Várias famílias e subfamílias Família é um número, subfamília é letra e um mebro da subfamília é um número, p. Ex. CYP2D6 São responsáveis pela inativação da maioria dos medicamentos psiquiátricos – cuidado com interações medicamentosas!! *** interação medicamentosa – evento clínico em que os efeitos de um fármaco são alterados pela presença de outro fármaco, alimento, bebida ou algum agente químico ambiental. Constitui causa comum de efeitos adversos

Interações medicamentosas pelo CYP450 Indução – expressão de genes do CYP pode ser induzida pelo álcool e certos medicamentos Inibição não-competitiva – certos medicamentos podem inibir determinada enzima de forma indireta e retardar o metabolismo de outros substratos medicamentosos. Ex. Fluoxetina e amitriptilina Inibição competitiva – administração de 2 ou mais substratos de uma mesma enzima Polimorfismo genético – farmacogenomica

Escolha do medicamento Avaliação acurada e completa Diagnóstico Identificação dos sintomas-alvo Às vezes, é necessário retirar medicamento para a avaliação – situação hospitalar, ambulatorial, em crise, estável História de resposta ao medicamento (adesão, resposta terapêutica, efeitos adversos) História familiar de resposta a um medicamento Obter registros médicos anteriores

Doses não constantes da bula e utilizações não aprovadas ANVISA – a agência exerce o controle sanitário de todos os produtos e serviços (nacionais ou importados) submetidos à vigilância sanitária, tais como medicamentos, alimentos, cosméticos, saneantes, derivados do tabaco, produtos médicos, sangue, hemoderivados e serviços de saúde. Médicos podem prescrever em dosagem diferente e utilizar um medicamento para uso não-aprovado – sem respaldo da bula, maior responsabilidade para o médico Exercício do julgamento clínico

Tentativa terapêutica Sintomas comportamentais são mais difíceis de se avaliar Médico e paciente precisam avaliar se o medicamento foi efetivo por um período de tempo pré-determinado O cérebro não é um grupo de chaves neuroquímicas para se ligar ou desligar, é uma rede interativa de neurônios com uma homeostase complexa.

Fracasso terapêutico Foi correto o diagnóstico inicial? Medicamento foi administrado por tempo suficiente e dose adequada? (adesão ao tratamento) Pacientes podem apresentar taxas muito diferentes de absorção e metabolismo (dosagem sérica, testagem genética) Interação medicamentosa?

Considerações especiais - Crianças Taxas mais altas de metabolismo – não hesitar em fazer uso de doses de adultos, porém sempre iniciamos com doses mais baixas. Crianças menores de 6 anos – uso de medicação deve ser extremamente cuidadoso e em último caso

Considerações especiais - idosos Especialmente suscetíveis a efeitos adversos Metabolização mais lenta Polifarmácia – interações medicamentosas Iniciar com a metade da dose de adulto

Grávidas e lactantes Transtorno psiquiátrico grave indica uso de medicação Dois agentes mais teratogênicos: lítio e anticonvulsivantes ECT é mais segura

Farmacodinâmica A Farmacodinâmica é o campo da farmacologia que estuda os efeitos fisiológicos dos fármacos nos organismos, seus mecanismos de ação e a relação entre concentraçãodo fármaco e efeito. De forma simplificada, podemos considerar farmacodinâmica como o estudo do efeito da droga nos tecidos.

Antipsicóticos Típicos Mecanismo de ação: bloqueio receptores D2 nos sistemas mesolímbico e mesocortical - efeitos antipsicóticos; Bloqueio receptores D2 na via nigro-estriatal – sintomas extrapiramidais; Hipersensibilidade dos receptores D2 na via nigro estriatal – discinesia tardia; Bloqueio dos receptores muscarínicos, α1 e H1, 5-HT – efeitos colaterais.

Sintomas Extrapiramidais agudos – distonias (A) intermediário: acatisia (B), parkinsonismo (C) crônico: discinesia tardia (D)

Antipsicóticos Atípicos Clozapina (Leponex) Risperidona (Risperdal) Olanzapina (Zyprexa) Quetiapina (Seroquel) Ziprasidona (Geodon) Aripiprazol (Abilify)

Mecanismo de ação +++ ++++ + ++ Ziprasidona ? Aripiprazol Droga D1 D2 5-HT1A 5-HT2A M1 1 H1 Clozapina Risperidona Olanzapina Quetiapina +++ ++++ + ++ Ziprasidona ? Aripiprazol Agonista D2 pré-sináptico Antagonista D2 pós-sináptico

PERFIL DO EFEITO CLÍNICO DOS ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS Sintomas Sintomas Sintomas Droga Positivos Negativos Cognitivos Clozapina +++ + ++? Risperidona +++? + ++? Olanzapina +++? + ++? Quetiapina ++ + ? Ziprasidona ++ + ? Miyamoto et al., 2002

Antipsicóticos Atípicos  Sintomas Negativos  Sintomas Extrapiramidais  Discinesia Tardia Atípicos vantagens  Cognição  Não Aderência  Disforia Jibson MD, Tandon R, J Psychiatr Res., 1998

ESTABILIZADORES DOPAMINÉRGICOS Agonista parcial D2

Esquizofrenia: sintomas positivos e negativos ARIPIPRAZOL EFICÁCIA Esquizofrenia: sintomas positivos e negativos Transtorno Esquizoafetivo EFEITOS ADVERSOS Hipotensão ortostática Náuseas, vômitos Acatisia Insônia Não se observou  peso ou PRL

Risco de Recaídas em Pacientes Esquizofrênicos e Esquizoafetivos Taxa de recaída em pacientes tratados com Antipsicóticos Atípicos (1o episódio de esquizofrenia e transtorno esquizoafetiva) 16% após 1 ano 54% após 2 anos 82% após 5 anos O risco de recaídas de pacientes sem tratamento é quase 5x maior do que se estivesse tomando medicação Robinson D, Woerner MG, Alvir JMJ, et al. Arch Gen Psychiatry. 1999;56:241-247.

ANTIDEPRESSIVOS

AMBIENTAL PSICOLÓGICO DEPRESSÃO BIOLÓGICO

NORADRENALINA DOPAMINA HUMOR SEROTONINA ATENÇÃO MOTIVAÇÃO PRAZER RECOMPENSA SEXUALIDADE ALERTA ENERGIA HUMOR ANSIEDADE OBSESSÕES COMPULSÕES SEROTONINA

FÁRMACOS ANTIDEPRESSIVOS INIBIDORES ANTAGONISTA DE RECEPTORES MONOAMINÉRGICOS OUTROS RECAPTAÇÃO METABOLIZAÇÃO PRÉ-SINÁPTICOS: -2 SELETIVOS: NA, 5-HT, DA MAO PÓS-SINÁPTICOS 5-HT2 NÃO SELETIVOS: NA/5-HT, NA/DA ANTIGLUTAMATÉRGICAS ESTIMULANTES DA RECAPTAÇÃO DE 5-HT AGONISTA MT1/ MT2

FÁRMACOS ANTIDEPRESSIVOS INIBIDORES RECAPTAÇÃO METABOLIZAÇÃO SELETIVOS NÃO SELETIVOS SEROTONINA (5-TH) fluoxetina paroxetina, citalopram/ escitalopram clomipramina* NORADRENALINA (NA) reboxetina atomoxetina nortriptilina* desipramina* maprotilina* NA/ 5-HT (dual) venlafaxina duloxetina imipramina* amitriptilina* NA/ DA (dual) bupropiona DOPAMINA amineptina *tricíclcios

FLUOXETINA ANTIDEPRESSIVOS INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DE 5-HT E. ANTIDEPRESSIVO ALT. SEXUAIS INSÔNIA DIST. G INTESTINAIS SINT. EXTRAPIRAMIDAIS ANSIEDADE IR 5-HT FLUOXETINA

INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO DE DOPAMINA AMINEPTINA IR DA EF. ANTIDEPRESSIVO EFEITO ANTIPARKINSONIANO PIORA SINT. PSICÓTICOS POTENCIAL ABUSO (?)

INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DE NORADRENALINA ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS - AMINAS SECUNDÁRIAS EF. ANTIDEPRESSIVO TREMORES TAQUICARDIA DISF. EREÇÃO/ EJACULAÇÃO SEDAÇÃO  PESO IR NA BLOQUEIO H1 HIPOTENSÃO POSTURAL TAQUICARDIA REFLEXA NORTRIPTILINA BLOQUEIO CANAIS RÁPIDOS DE Na+ BLOQUEIO  BLOQUEIO M1 PREJUÍZOS MNÊMICOS CONFUSÃO MENTAL VISÃO TURVA XEROSTOMIA OBSTIPAÇÃO RETENSÃO URINÁRIA TAQUICARDIA SINUSAL ALTERAÇÒES DE CONDUÇÃO

IMIPRAMINA ISNS - ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS AMINAS TERCIÁRIAS IR NA EF. ANTIDEPRESSIVO TREMORES TAQUICARDIA DISF. EREÇÃO/ EJACULAÇÃO SEDAÇÃO  PESO IR NA BLOQUEIO H1 EF. ANTIDEPRESSIVO ? BLOQUEIO 5-HT2A IR 5-HT HIPOTENSÃO POSTURAL TAQUICARDIA REFLEXA IMIPRAMINA BLOQUEIO  BLOQUEIO CANAIS RÁPIDOS DE Na+ BLOQUEIO M1 EF. ANTIDEPRESSIVO ALT. SEXUAIS INSÔNIA DIST. G-INTESTINAIS SINT. EXTRAPIRAMIDAIS ANSIEDADE PREJUÍZOS MNÊMICOS CONFUSÃO MENTAL VISÃO TURVA XEROSTOMIA OBSTIPAÇÃO RETENSÃO URINÁRIA TAQUICARDIA SINUSAL ALTERAÇÕES DE CONDUÇÃO

VENLAFAXINA INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA / NORADRENALINA IR EF. ANTIDEPRESSIVO TREMORES TAQUICARDIA DISF. EREÇÃO/ EJACULAÇÃO IR NA E. ANTIDEPRESSIVO ALT. SEXUAIS INSÔNIA DIST. G INTESTINAIS SINT. EXTRAPIRAMIDAIS ANSIEDADE IR 5-HT VENLAFAXINA

BUPROPIONA INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO DE DOPAMINA / NORADRENALINA IR NA EF. ANTIDEPRESSIVO TREMORES TAQUICARDIA DISF. EREÇÃO/ EJACULAÇÃO IR NA (+)HIDROXIBUPROPIONA BUPROPIONA IR DA EF. ANTIDEPRESSIVO EFEITO ANTIPARKINSONIANO PIORA SINT. PSICÓTICOS POTENCIAL ABUSO (?)

AGOMELATINA AGONISTA DOS RECEPTORES MELATONINÉRGICOS ANTAGONISTA RECEPTORES 5-HT2C Receptores Melatoninérgicos: MT1 e MT2 agomelatina

LAMOTRIGINA: REDUÇÃO DA LIBERAÇÃO DE GLUTAMATO PELO BLOQUEIO DOS CANAIS DE Na+ VOLTAGEM DEPENDENTES x LAMOTRIGINA

Hypericum perforatum (LI 160) MECANISMO DE AÇÃO INIBIÇÃO DA RECAPTAÇÃO DE 5-HT E NA INIBIÇÃO DA MAO (FRACO) EFEITOS ADVERSOS (<5% DOS PACIENTES) GASTROINTESTINAIS (LEVE NÁUSEA, DIMINUIÇÃO DO APETITE E DESCONFORTO GÁSTRICO), REAÇÕES ALÉRGICAS FADIGA TONTURA ANSIEDADE FOTOSENSIBILIDADE VIRADA MANÍACA

67% Responsivos 10 % Recaem Humor normal Início da medicação 33% Não responsivos Depressão 8 semanas 24 semanas Stahl. Essential Psychopharmacology. 1996

DROGAS ANSIOLÍTICAS Anxiety (Edvard Munch, 1894)

DROGAS ANSIOLÍTICAS BENZODIAZEPÍNICOS Diazepam, Bromazepam, Lorazepam, Clonazepam, Alprazolam AZASPIRONAS/ AZASPIRODECANEDIONAS Buspirona, Gepirona, Ipsapirona OUTROS TRATAMENTOS FARMACOLÓGICOS DA ANSIEDADE Antidepressivos (Tricíclicos, ISRS, Venlafaxina) -bloqueadores Fitoterápicos (Piper methistycum, Passiflora, Valeriana) Antipsicóticos Anticonvulsivantes (Pregabalina, Gabapentina)

BENZODIAZEPÍNICOS FARMACOCINÉTICA ALTAMENTE LIPOFÍLICOS: BOA ABSORÇÃO GASTRO-INTESTINAL RÁPIDA PENETRAÇÃO SNC BOA BIDISPONIBILIDADE METABOLISMO DE 1a. PASSAGEM (midazolam, brotizolam) LIGAÇÃO PROTEINAS PLASMÁTICAS: Extensa (99% diazepam; 66% clonazepam) METABOLIZAÇÃO HEPÁTICA: OXIDAÇÃO (N-desmetilação e hidroxilação): metabólitos ativos (diazepam, bromazepam, alprazolam) SOMENTE CONJUGAÇÃO: metabólitos inativos (lorazepam, oxazepam)

BENZODIAZEPÍNICOS EFEITOS ADVERSOS SEDAÇÃO E DEPRESSÃO DO SNC  INTERAÇÃO COM OUTROS DEPRESSORES (p.ex. álcool) ATAXIA PREJUÍZO CONGNITVO: AMNÉSIA ANTERÓGRADA (Idosos  agravamento de prejuízos prévios ) DESINIBIÇÃO COMPORTAMENTAL DEPENDÊNCIA SÍNDROME DE ABSTINÊNCIA

COMPARAÇÃO ENTRE OS TRATAMENTOS FARMACOLÓGICOS DO T. DE ANSIEDADE (adaptado de Argyopoulus et al., 2000)

Agentes específicos –estabilizadores do humor Lítio Aprovado pela FDA no tratamento da mania em 1970 – primeiro estabilizador de humor. Mecanismo de ação ainda não totalmente compreendido.

Agentes específicos –estabilizadores do humor Lítio Ação em 2ºs mensageiros, ↓ resposta neuronal a neurotransmissores. Também atua na regulação da expressão gênica para fatores de crescimento e plasticidade neuronal.