Clube de Revista Apresentação:Letícia Magalhães Costa Coordenação: Alexandre Serafim Unidade de Terapia Intensiva Pediátrica/HRAS/HMIB/SES/DF Ensaio do Early Goal-directed Resuscitation (Terapia Precoce direcionada a Objetivos) para o Choque Séptico Trial of Early Goal-directed Resuscitation for Septic-Shock Paul R. Mouncey, M.Sc., Tiffany M. Osborn, M.D., G. Sarah Power, M.Sc et al N Engl J Med 2015;372:1301-11 www.paulomargotto.com.br Brasília, 22 de julho de 2015

A incidência estimada de sepse severa e choque séptico em adultos é de 56-91 por 100000/ano1. Os pacientes afetados tem altos níveis de morte, complicações e utilização de recursos2. “Campanha Sobrevivendo a Sepse” (2002) promove reconhecimento precoce, uso adequado de antibiótico (ATB), ressuscitação com fluidos e drogas vasoativas6-8. Baseada em um estudo de 2001, de único Centro, que indicou que terapia precoce (6 hs) e direcionada a objetivos (early, goal-directed therapy – EGDT) diminuiu mortalidade e tempo de hospitalização (estudo de Rivers et al)9.

Objetivo da EGDT: otimizar transporte de oxigênio aos tecidos usando monitorização pré-especificada (PVC, PAM, SatO2 venosa central) para guiar a entrega de fluidos, drogas e transfusões. Uso da EGDT tem sido limitada pois apresenta seus riscos e demanda recursos10-11. Ensaios multicêntricos da EGDT já foram feitos nos EUA (ProCESS)12 e na Austrália (ARISE)13. Não mostraram benefício da EGDT.

ProMISe Protocolised Management in Sepsis (ProMiSe) (Inglaterra) ProCESS: mortalidade aos 60 dias foi de 18,9% Risco relativo de 0.94 (95% de intervalo de confiança [IC], 0.77 to 1.15) ARISE: mortalidade aos 90 dias foi de 18,8% Risco relativo DE 0.98 (95% IC, 0.80 to 1.21) Nenhum conseguiu excluir o potencial de 20% de redução relativa na mortalidade aos 90 dias. Objetivo do PROMISE: testar se EGDT é superior em termos clínicos e custo-benefício quando comparada ao tratamento usual na redução de 20% na mortalidade aos 90 dias

Métodos Ensaio multicêntrico,controlado e randomizado. Ocorreu em hospitais do Sistema Nacional de Saúde da Inglaterra. >18 anos, 6 horas na Emergência com infecção suposta ou confirmada. 2 ou mais critérios de SIRS e PAS<90 mmHg, PAM <65 mmHg ou hiperlactatemia (> 4 mmol/L).

Randomização 2 horas após cumprir critérios de inclusão Termo de consentimento Relação 1:1 por central telefônica de randomização em “blocos de permuta” de 4, 6 e 8. Antimicrobianos: início antes da randomização.

Intervenções do estudo Tratamento usual: continuavam recebendo monitorização, investigação e tratamento determinados pelos médicos Grupo EGDT: protocolo de ressuscitação Cateter venoso central para medir PVC na 1º hora. Dados coletados retrospectivamente no grupo usual e prospectivamente no grupo EGDT(Figura a seguir com o algoritmo da EGDT)

Early goal-directed therapy resuscitation algorithm

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Desfechos Desfecho primário: mortalidade aos 90 dias Desfechos secundários: Score on the Sequencial Organ Failure Assessment (SOFA18)com 6 e 72 horas, tempo livre de ventilação mecânica e tempo de internação em UTI; qualidade de vida após alta (1 ano)

Análise Estatística Foram necessários 1260 pacientes para um poder de 80% em detectar a redução relativa de 20% na mortalidade no grupo EGDT, assumindo perda de 6%. Variáveis contínuas foram relatadas como média e desvio padrão ou mediana e intervalo interquartil. Variáveis categóricas foram relatadas como proporções. Para comparar diferenças no desfecho primário foi usado o teste exato de Fisher e odds ratio ajustada. Para a análise: software Stata/SE. Versão 13,0

Resultados Pacientes envolvidos: 1260 (630 em cada grupo).Figuras 1ª e 1b Características do pacientes: Tabela 1 Fluidos: mesma quantidade antes da randomização. Maior quantidade na EGDT. Mais cristalóide em ambos grupos. Tabela 2 Transfusão de hemácias: mais pacientes na EGDT e mais quantidade no grupo usual. Plaquetas e plasma: mais volume na EGDT. Vasopressores e dobutamina: uso mais frequente na EGDT. Sítios de infecção: mais comum foi o pulmão PVC, PAM, PAS e Hb após 6 horas: similares nos 2 grupos.

Fig 1a 13

Fig 1b

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Resultados Entre 6 e 72 horas: Número de pacientes que recebeu fluidos foi similar, mas grupo usual teve maior volume. Concentrado de hemácias, mais pacientes na EGDT, maior volume no usual. Vasopressores e dobutamina: mais no grupo EGDT.

Desfechos Mortalidade em 90 dias foi similar nos dois grupos.Tabela 3 -29,5% no EGDT e 29,2% no grupo usual Após ajuste para as características básicas, a odds ratio foi 0.95 (95% CI, 0.74 to 1.24; P=0.73) SOFA com 6 horas, suporte cardiovascular e tempo de UTI: maiores na EGDT Duração de sobebivência foi semlhante entre ambos os grupos (hazard ratio ajustada: 0.94, 95% CI, 0.79 to 1.11; P=0.46). Figura 2 (Curva de Kaplan-Meier). Qualidade de vida similar Custos: mais altos na EGDT. A probabilidade da EGDT ser custo-efetivo foi menor que 20%

Para melhor entendimento da Curva de Kaplan-Meier e o significado da hazard ratio (tem interpretação semelhante a odds ratio: se contiver a unidade no intervalo de confiança não é significativo)) Estatística computacional: Uso do SPSS - o essencial Autor(es): Paulo R. Margotto       

Discussão Não houve diferença significativa na mortalidade nos pacientes >18 anos recebendo a abordagem EGDT e a usual no Departamento de Emergência na Inglaterra. Tratamento intensivo foi maior no grupo que recebeu a EGDT. Desfechos secundários e qualidade de vida foram similares entre os grupos similares. A Qualidade de vida foi fator não estudado nos ensaios anteriores. EGDT teve custos mais altos. Limitações: não pôde ser duplo-cego, recrutamento de pacientes menor nos finais-de-semana (apenas 1/3 dos pacientes elegíveis foram recrutados).

Discussão Diferente do estudo de Rivers et al (2001)9, o presente estudo não demonstrou significante diminuição da mortalidade Tratamento inicial de sepse (usual) mudou nos últimos 15 anos. Pacientes envolvidos no presente estudo foram menos graves. TODOS receberam antibióticos antes da randomização. Menos volume e mais drogas vasoativas. Mortalidade menor que a esperada: estes dados podem ser aplicáveis em cenários com maiores mortalidade.

Discussão Aderência e desfechos foram similares aos do ProCESS12 e do ARISE13. A mortalidade do presente estudo (aos 90 dias) foi menor do que a do ProCESS12 e maior do a do ARISE13. Neste presente estudo houve mais pacientes com hipotensão refratária e hiperlactatemia do que nos dois estudos anteriormente citados12,13. (estes fatores associam-se com o dobro da mortalidade hospitalar dados nacionais) Conclusão: 3 ensaios multicêntricos mostrando que EGDT tem resultados similares ao tratamento usual (que evoluiu muito desde o estudo de Rivers et al9).

Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto (Intensivista Neonatal) Consultem também! Aqui e Agora! Ensaios ProCESS e ARISE! UTI PEDIÁTRICA: Ensaio randomizado do Cuidado baseado no Protocolo para o choque séptico precoce Autor(es): The ProCESS Investigators.Artigo Apresentado na UTI Pediátrica do HRAS/HMIB sob Coordenação do Dr. Alexandre Serafim        Ressuscitação hemodinâmica precoce (early goal-directed therapy-EGDT) para pacientes com choque séptico inicial. Autor(es): The ARISE Investigators and the ANZICS Clinical Trials Group       

UTI PEDIÁTRICA: Ensaio randomizado do Cuidado baseado no Protocolo para o choque séptico precoce Autor(es): The ProCESS Investigators.Artigo Apresentado na UTI Pediátrica do HRAS/HMIB pelo Dr. Joaquim Bezera sob Coordenação do Dr. Alexandre Serafim        Especificamente, testou-se se a ressuscitação baseada em protocolo foi superior ao tratamento habitual e se um protocolo com monitorização hemodinâmica central, para orientar o uso de fluidos, vasopressores, transfusões de sangue e dobutamina, foi superior a um protocolo simples, que não incluem estes elementos. Estudo multicêntrico e randomizado - Protocolized Care for Early Septic Shock (ProCESS) - em 31 hospitais nos Estados Unidos.

Em resumo, não há nenhuma vantagem significativa , no que diz respeito à mortalidade ou morbidade , da ressuscitação baseada em protocolos sobre cuidados usuais que foi fornecido de acordo com o julgamento do médico assistente. Não encontrou-se nenhum benefício significativo para o uso de cateter venoso central e monitorização hemodinâmica central em todos os pacientes .

Ressuscitação hemodinâmica precoce (early goal-directed therapy-EGDT) para pacientes com choque séptico inicial. Autor(es): The ARISE Investigators and the ANZICS Clinical Trials Group        Ensaio multicêntrico Australasian Resuscitation in Sepsis Evaluation (ARISE)*, um estudo para testar a hipótese que o EGDT, em comparação com os cuidados habituais, reduziria 90 dias de todas as causas de mortalidade entre pacientes que chegam à emergência com choque séptico inicial em vários centros de saúde

Em conclusão, os resultados deste estudo demonstram que EGDT, em comparação com a reanimação usual, não diminuiu a mortalidade entre pacientes no setor de emergência com choque séptico inicial. Os resultados sugerem que a importância de incorporar EGDT em diretrizes internacionais como um padrão de atendimento é questionável.

Comentário pós-publicação: Ryan Radecki "Levanta-te e se liberta das algemas do EGDT" O som que você ouve é um suspiro de alívio dos médicos da Emergência e intensivistas sobre os resultados do Australasian Resuscitation in Sepsis Evaluation (ARISE). Como sugerido pelo ensaio ProCESS e como muitos já suspeitavam o tempo todo, parecia que a intervenção crítica do Goal-Directed Therapy (EGDT) precoce foi o início - e menos o monitoramento da SCO2 e gestão ativa de parâmetros fisiológicos utilizando dobutamina e transfusão de sangue. Agora, temos um segundo estudo, além do ProCESS, apoiando as mesmas conclusões gerais. “Goal-Directed Resuscitation for Patients with Early Septic Shock” http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1404380   Email ThisBlogThis!Share to TwitterShare to FacebookShare to Pinterest Labels: Quality, Sepsis

ARISE envolveu pacientes com sepse confirmada ou suspeita, e ou hipotensão refratária a flúido cristalóide ou um nível de lactato de 4,0 mmol / L ou mais; 31 centros distribuídos aleatoriamente, 1.600 pacientes submetidos ou ao EGDT ou aos "cuidados habituais", que implicava a prática clínica local de rotina, com exceção de medição de ScvO2 que era proibido. EGDT, no entanto, foi fornecido por equipes especialmente coordenados para garantir que todos os pacientes recebecem a intervenção. O desfecho primário foi morte por qualquer causa em 90 dias, poder para detectar uma redução do risco absoluto de 7,6%. As características basais entre os dois grupos foram bastante semelhantes, alguns pacientes desistiram em cada braço, e, por fim, não houve diferença no desfecho primário (não importa qual seja) 18,6% vs. 18,8% Na verdade, de todos os resultados medidos, apenas dois diferiam em forma estatisticamente significativa: a coorte EGDT deixou o Departamento de Emergência 30 minutos mais rapidamente, e a coorte EGDT recebeu maior apoio vasopressor - atribuível exclusivamente ao uso de dobutamina em 15,4% dos pacientes em relação 2.6 .% no braço cos “cuidados habituais”. Como esperado, a utilização de recursos exclusivos para EGDT, é claro, era diferente - mais e diferentes tipos de cateteres venosos centrais, cateteres mais arteriais, e uso mais frequente de produtos do sangue. E, como estamos vendo - tudo isso é desnecessário. Tal como aconteceu no estudo ProCESS ", “os cuidados habituais” tornou-se EGDT, com exceção desses elementos. Ambos os grupos receberam substancial ressuscitação precoce com cristalóide, cobertura antibiótica precoce for o caso e deixaram o Departamento de Emergência para um cuidado fundamental muito rapidamente. EGDT recebe crédito para fazer-nos conscientes de que o impacto da identificação e intervenção precoce pode ter sobre a mortalidade. No entanto, é hora de deixar o EGDT para trás e identificar novos alvos de reanimação e estratégias sensatas para alcançá-los. OBRIGADO!