Tirosinemia Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro Genética ll David Brahe Nasser de Figueiredo 20062130232

Conceito É uma doença decorrente de herança autossômica recessiva. A tirosinemia é uma doença aonde o organismo não consegue metabolizar o aminoácido tirosina, que é encontrado na maioria das proteínas animais e vegetais. É uma doença decorrente de herança autossômica recessiva.

Tirosinemia tipo l Na tirosinemia tipo l há mutação no gene FAH com consequente desregulação funcional da enzima fumaril acetato hidrolase. É considerada a forma mais grave da doença ( caso não diagnosticada pode levar a morte em menos de um ano) .

Incidência É considerada freqüente somente em Quebec no Canadá com uma taxa de 1:1.850 dos recém-nascidos vivos. Nos outros países é de 1:100.000.

Aspectos clínicos Acúmulo de succinilacetona: • Inibição da HPPD → ↑ da tirosina • Inibição da PBG sintetase → não formação do grupo heme Insuficiência renal Carcinoma hepatocelular

Quadro Clínico Forma Aguda: Na maioria dos pacientes (77%) os sintomas aparecem durante as primeiras semanas a meses de vida: •vômitos •diarréia •dificuldade em ganhar peso •letargia

Na seqüência, surgem sinais de grave doença hepática com hipoproteinemia (ascite), hiperbilirrubinemia (icterícia), distúrbios de coagulação e hipoglicemia. Aparecimento de sintomas neurológicos similares aos vistos na porfiria aguda (neuropátia periférica, dor abdominal, baixo desenvolvimento intelectual, distútbios respirátórios). A mortalidade nas crises é muito elevada.

Forma crônica : Esta forma é mais leve, os pacientes apresentam hepatomegalia e/ou raquitismo entre o primeiro ano de vida até a idade escolar. O quadro clínico inclui doença hepática crônica, disfunção tubular-renal e hipofosfatemia com raquitismo resistente à vitamina D. A morte ocorre por insuficiência hepática ou hepatocarcinoma, geralmente durante a primeira década.

Diagnóstico Diagnóstico pré-natal da tirosinemia: • teste molecular genético de células fetais colhidas por amniocentese entre 15 e 18 semanas • amostras de células de vilos coriônicos entre a 10a. e 12a. semanas de gestação. Dosagem de tirosina e de seus subprodutos ( análise de sangue e urina), diante de suspeita clínica :

Tratamento O tratamento da tirosinemia é inicialmente baseado em dieta com restrição de proteínas animais e vegetais – evitar a ingestão de fenilalanina e tirosina. suplementação protéica Tratamento de suporte devido a lesão em órgãos alvos ( fígado , rins e cérebro ).

O transplante hepático cura a tirosinemia, mas como é um procedimento com riscos e que necessita de medicações e cuidados para toda a vida, não é a primeira opção na maioria dos casos Indicação: •suspeita de carcinoma hepático •quando não é responsivo ao tratamento medicamentoso Medicamentoso com o uso de NTBC.

Essa medicação inibe a enzima 4-hidroxifenilpiruvatodioxigenase (HPPD), prevenindo o acúmulo de succinilacetona, mas mantém nível elevado de tirosina no sangue e órgãos.

Demonstrou-se que o NTBC (nitisinone, orfadin®), leva a redução e até pode interromper o processo de dano ao fígado, rins e sistema nervoso central.   No entanto, além do risco de leucopenia e opacificação da córnea (explicável pelos elevados níveis de tirosina) com o tratamento, aparentemente não há redução no risco de se desenvolver câncer de fígado.

Tirosinemia tipo II Incidência : 1:250.000 É causada pela deficiência da tirosina aminotransferase hepática, resultando em elevação plasmática e urinária de tirosina. Tirosina aminotransferase hepática ( Tirosinemia tipo II ) Incidência : 1:250.000

Quadro Clínico O quadro clínico é caracterizado por manifestações cutâneas (queratoderma plantar doloroso). Oculares (olhos vermelhos, fotofobia, lacrimejamento e dor ocular). Além do acometimento do Sistema Nervoso Central, semelhante a tirosinemia tipo I.

Tirosinemia tipo III Incidência: Poucos casos relatados Também chamada de tirosinemia neonatal, é caracterizada pela deficiência na enzima 4-hidroxifenilperuvato dioxigenase ( HPPD). 4-hidroxifenilperuvato dioxigenase ( tirosinemia tipo III ) Incidência: Poucos casos relatados

Quadro Clínico • retardo mental Relata-se como característica clínica da doença o comprometimento do sistema nervoso central. • retardo mental • ataxia Tanto o tratamento da Tirosinemia tipo II quanto o da tipo III consiste na restrição da ingestão de proteínas naturais, de origem animal e vegetal.

Aconselhamento genético Pais saudáveis do indivíduo com Tirosinemia São obrigatoriamente heterozigotos, e são assintomáticos. Irmãos do indivíduo 25% de chance de herdar dois alelos mutados –Tirosinemia. 50% de herdar apenas um alelo – sem doença 25% de chance de não herdar nenhum alelo Os irmãos não afetados tem 2/3 de chances de serem portadores do gene Prole do indivíduo Os filhos do indivíduo com Tirosinemia são necessariamente portadores do alelo. Risco para os filhos depende do parceiro (se é heterozigoto- 50%- ou não possui nenhum alelo mutado- não há chance de desenvolver a doença)

afetado

Bibliografia •http://www.supportnet.com.br/artigos/pdf/monografia.pdf •http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gene&part=tyrosinemia •http://www.diagnosticoprecoce.org/doencas/Tirosinemia.htm •http://pt.wikipedia.org/wiki/Tirosinemia