Quimioterapia do Câncer Bases Farmacológicas J V Paiva Farmacologia - Famerp

Patogenia do Câncer Introdução Quimioterapia do Câncer A gênese de uma célula cancerosa Afirmamos que uma célula normal se torna cancerosa quando, ocorre uma, ou mais mutações no seu DNA, podendo ser essa mutação, “herdada” ou “adquirida” Duas categorias principais de alterações genéticas poderão levar ao desenvolvimento das neoplasias: - Ativação de proto-oncogens em oncogenes - Inativação dos genes supressores tumorais Importante lembrar: - Os proto-oncogens são responsáveis pela divisão celular, apoptose e diferenciação celular. Quando transformados em oncogenes, por estimulo viral ou agentes carcinogênicos, dá-se inicio ao processo de carcinogense (formação do tumor) Patogenia do Câncer Nos últimos anos obtivemos repostas mais consistentes sobre a gênese dessa doença, resultando em novas perspectivas para a sua terapêutica (novos fármacos) De uma maneira geral podemos dizer que uma célula cancerosa é aquela que: - Apresenta proliferação descontrolada - São diferenciadas em relação ao tecido de origem - Tem grande poder de invasão (metástase)

Introdução Quimioterapia do Câncer Algumas questões importantes relacionadas as neoplasias, Com Interesse Terapêutico 1- Controle da angiogênese tumoral: O crescimento de um tumor sólido é sempre acompanhado de neovascularização (angiogênese) para nutrir a massa neoplásica. Essa angiogênese ocorre em resposta aos fatores de crescimento estimulados pelo próprio tumor em evolução. 2- Diferenciação e perda de função (células cancerosas) As células tumorais são atípicas em relação ao tecido onde ocorre a neoplasia. Essa diferenciação em relação as células normais, tem importância no prognóstico do câncer e a expectativa terapêutica. Ex: Os tumores com células pouco diferenciadas evoluem rapidamente e a sua quimioterapia é problemática 3- As metástases São limitantes ao sucesso terapêutico, cirúrgico ou farmacológico

Introdução Quimioterapia do Câncer Ciclo celular e as fases onde as drogas antineoplásicas podem atuar, com maior ou menor eficiência terapêutica A maioria das drogas tem atividade máxima na fase S (Alquilantes) S Sínetese de DNA G2 Pré-mitose M Mitose G1 Final da mitose Geração de duas células G0 “repouso” Ausência de atividade mitótica Antimetabólitos (metotrexato / fluoracil) agem e S, G2 e M Fase mais refratária à ação dos Antineoplásicos

Mostardas nitrogenadas Nitrosuréias Quimioterapia do Câncer Principais agentes “antineoplásicos” [também denominados – citotóxicos] Agentes alquilantes e compostos relacionados (1) Mostardas nitrogenadas Ciclofosfamida Ifosfamida Estramustina Melfalan Clorambucil Nitrosuréias Lomustina Carmustina

Bussulfan (leucemia granulocítica crônica) Quimioterapia do Câncer Agentes alquilantes e compostos relacionados (2) Bussulfan (leucemia granulocítica crônica) Etoglucide Tiotepa Treos-sulfan Cisplatina (gravemente nefrotóxica) Carboplastina Dacarbazina

Mecanismo de ação Base Geral da Ação – Alquilação do DNA Quimioterapia do Câncer Agentes alquilantes e compostos correlacionados (3) Mecanismo de ação Base Geral da Ação – Alquilação do DNA São doadores de radicais alquila (R-CH2-); substâncias que em contato com as células cancerígenas ou não, entram no núcleo celular hospedeira atingindo o DNA, que é responsável pela síntese protéica e divisão celular. Quando a célula se duplica liga-se ao radical alquila do DNA (ligação irreversível), não ocorrendo o seu desenvolvimento (bloqueio da síntese protéica e mitose)

Quimioterapia do Câncer Agentes alquilantes e compostos correlacionados Mecanismo de ação - A ------T - - C -----G - - G----- C - - G -----C - MUITOS AGENTES ALQUILANTES CAUSAM LIGAÇÕES CRUZADAS COM AS BASES DO DNA paiva

Quimioterapia do Câncer Agentes alquilantes e compostos correlacionados (4) Usos terapêuticos – Ciclofosfamida / Ifosfamida Linfomas não Hodgkin, Mileoma múltiplo, Lleucemia mielóide aguda, Tumor de Wilms em crianças Adenocarcinoma de ovário Câncer colo-retal (com ressalvas) Carcinoma de pulmão Carcinoma prostático Toxcidade e Efeitos colaterais Mielossupressão (leucopenia) Linfopenia Riscos de infecções oportunistas Náuseas persistentes Alopécia Cistitie (comum com ciclofosfamida) Infertlidade

Antagonistas do Ácido fólico Quimioterapia do Câncer Antimetabólitos Atuam no núcleo celular impedindo a síntese de ácido nucléico; Bloqueiam a síntese das bases nitrogenadas e ácido fólico. Antagonistas do Ácido fólico Podemos dizer que são: Mecanismo de ação Inibe a síntese de purinas e de 2’-desoxitimidilato (DMTP) É usado em Leucemia linfocítica aguda Mieloma múltiplo Osteossarcoma Artrite Reumatóide Efeitos colaterais Depressão de medula óssea Danos no epitélio do TGI Pneumonias Nefrotoxicidade Metotrexato

Análogos da Purina Quimioterapia do Câncer = H2N SH O N F = O Tioguanina Fluorouracila Farmacodinâmica: A Tioguanina é uma molécula semelhante a Guanina que é uma base púrica do RNA ou DNA. Ocupa o lugar da Guanina como uma base falsa, alterando o DNA original (mitose comprometida) Usos clínicos: Tratamento da leucemia mielocítica aguda (Tioguanina) Tratamento do câncer de mama (Fluorouracila) Toxicidade: mielosupressão, leucopenia, hepatite tóxica, vômitos ...

Antibióticos citotóxicos Quimioterapia do Câncer Antibióticos citotóxicos Doxorrubicina Epirrubicina Aclarrubicina Mitomicina Idarrubicina Mecanismo de ação: Bloqueiam a topoisomerase II, inibindo a síntese do DNA e RNA

Antibióticos citotóxicos (continuação) Quimioterapia do Câncer Antibióticos citotóxicos (continuação) Uso clínico Toxicidade Doxorrubicina Carcinoma de mama, ovariano, Arritmias cardíacas e uterino, tiroidiano e câncer das mielotoxicidade pq células do pulmão Idarrubicina Leucemias de diferentes formas Mielotoxicidade, alopécia e náuseas Mitomicina Carcinoma de estomago Mielotoxicidade e anemia (limitado efeito) hemolítica

Vincristina Vimblastina Vindesina Quimioterapia do Câncer Alcalóides da Vinca (planta denominada de Vinca rosea ou Catharantus roseus) Vincristina Vimblastina Vindesina Farmacodinâmica: Impedem a formação do “fuso mitótico” Ligam-se a tubulina não permitindo que ocorra a sua polimerização para formar os microtúbulos A ação dos alcalóides da Vinca interrompem a mitose na metafase Usos terapêuticos Vincristina: Leucemia linfoblástica aguda e Linfoma de Hodgkin Pode ser utilizada em tumores sólidos (crianças) como o tumor de Wilms Vimblastina: Seminomas (tumores do testículo) em associação com bleomicina

Aspectos relevantes da quimioterapia das neoplasias Quimioterapia do Câncer Aspectos relevantes da quimioterapia das neoplasias Resistência medicamentosa: O paciente não apresentam resposta ao tratamento com os fármacos disponíveis. As células cancerosas sofrem mutações espontâneas, tornando-se cada vez mais heterogêneas a medida que o tumor cresce. Tumores em fase inicial são mais responsivos ao tratamento. Terapia do câncer e o sistema imune: Os agentes antineoplásicos comprometem a imunidade do paciente Toxicidade para medula óssea: A maioria dos fármacos destroem a as célula precursoras da formação de leucócitos e plaquetas. A toxicidade máxima se observa após 15 dias de tratamento

Aspectos relevantes da quimioterapia das neoplasias (cont.) Quimioterapia do Câncer Aspectos relevantes da quimioterapia das neoplasias (cont.) A Toxicidade Dos Fármacos – O grande problema terapêutico 1- Toxicidade para pele (manchas) e folículo piloso (alopécia) 2- Toxicidade hepática (fibrose do fígado e variações nas transaminases) 3- Toxicidade para o TGI (náuseas, vômitos e lesões ulcerativas) 4- Toxicidade para função reprodutiva (alterações menstruais e infertilidade) 5- Nefrotoxicidade