ALIMENTOS TERMOGÊNICOS Disciplina: Termogênese dos Seres Vivos Aluna: Glauce Moreno Barbosa Novembro, 2012.

Obesidade Excesso de gordura na região abdominal Diabetes tipo 2 Doenças cardiovasculares Câncer Solução: Restrição na dieta X Exercícios Físicos Possíveis causas: - ambiente - susceptibilidade genética (“metabolismo lento”) Poucas pessoas apegam-se a dietas por longo período de tempo e o consentimento para a prática de exercícios regulares também é igualmente pobre. O resultado é geralmente uma fase transiente de perda ou estabilidade de peso seguida pelo retorno à obesidade. “Metabolismo lento” é caracterizado por um baixo gasto energético durante o repouso, uma baixa capacidade de queimar o excesso de comida via termogênese induzida pela dieta e uma baixa capacidade para oxidação de lipídeos. O “metabolismo lento” tem um papel importante em determinar a extensão pela qual um indivíduo está resistente ou propenso a obesidade.

A BUSCA POR COMPOSTOS TERMOGÊNICOS Dos extratos tireoidianos aos simpatomiméticos Hormônios tireoidianos e Dinitrofenol Redução do peso Efeitos colaterais – estimulação cardíaca e aumento do catabolismo proteico. Disfunção da tireoide é associada com mudanças na composição e no peso corporal, temperatura do corpo, e gasto de energia de repouso e total independente da atividade física. Hipotireoidismo é frequentemente associado ao ganho corporal, redução da termogênese e da taxa metabólica. Estudos suportam que disfunção média da tireoide está ligada a alterações significantes no peso corporal e parece representar um fator de risco para o sobrepeso e a obesidade. O dinitrofenol é um desacoplador da fosforilação oxidativa. Ele consegue parar a produção de ATP sem rompimento da membrana da mitocondria. Ele libera um proton dentro da matrix mitocondrial, dissipando assim o gradiente de protons. Como esse desacoplamento não pode ser controlado, a mitocôndria começa a usar NADH e FADH2 e não produzir ATP. (Ou seja, acelera o metabolismo pelo uso de NADH e FADH2 da matriz mitocondrial, usando outras fontes de energia)

Compostos broncodilatadores (cafeína, teofilina e efedrina) Outros compostos: Hormônios – glucagon, hormônio do crescimento; Sintéticos – derivados do dinitrofenol, ácido nicotínico e salicilatos; Alimentos – aminoácidos (semelhantes a glicina), extrato de frutas cítricas. Apresentam propriedades termogênicas. Pequeno efeito na taxa metabólica. Compostos broncodilatadores (cafeína, teofilina e efedrina) Simpatomiméticos – efeitos estimuladores na termogênese e na oxidação de lipídeos, enquanto reduzem o apetite. Outros compostos (hormônios, sintéticos ou comidas) também foram testados por suas propriedades termogênicas, mas seus efeitos na taxa metabólica foram insignificantes ou de curta duração. Cafeína, teofilina e efedrina apresentam propriedades simpatomiméticas com efeitos estimuladores significantes no gasto de energia no repouso. Estes fármacos são capazes de mimetizar ou aumentar os efeitos calorigênicos das catecolaminas no controle do peso corporal. Estudos sugerem importante papel do sistema nervoso simpático (via o neurotransmissor produtor de calor, noradrenalina) na regulação dietética da termogênese. Compostos que mimetizam a atividade do sistema nervoso simpático e aumentam a termogênese oferecem potencial terapêutico e fornecem uma maneira racional para o tratamento da obesidade. Consequentemente, simpatomiméticos passaram a ser vistos como agentes que, via efeitos estimuladores na termogênese e na oxidação de ácidos graxos, são capazes de exercer seu efeito anti-obesidade pelo aumento do gasto energético e da oxidação de lipídeos enquanto reduz o apetite.

Dos simpatomiméticos clássicos aos agonistas adrenoceptores atípicos A liberação e ação de noradrenalina, via b-receptores, sofre um feedback-negativo pela adenosina, prostaglandina e catecol-o-metiltransferase na junção sináptica e, a nível celular, pela fosfodiesterase. Quando a liberação de noradrenalina é aumentada pela ingestão de alimentos ou fármacos (efedrina), metilxantinas (teofilina e cafeína), salicilatos (aspirina) ou flavonoides (catequinas do chá verde) podem inibir os efeitos de adenosina, COMT e fosfodiesterases, conforme ilustrado na figura 1. Estudos mostraram ainda que várias combinações dessas drogas apresentam modéstia eficácia anti-obesidade (estimulando a termogênese e a oxidação de ), com efeitos colaterais bem tolerados e transientes.

Acredita-se que o adrenoceptor b3 atípico é o principal envolvido na termogênese e oxidação de lipídeos após sua ativação por noradrenalina nos tecidos periféricos (adiposo e muscular), incluindo a ativação de UCP1, que medeia a termogênese no tecido adiposo marron. Estudos em roedores e camundongos demonstraram que agonistas de adrenoceptores b3 apresentam potentes efeitos termogênicos anti-obesidade, sem produção de efeitos colaterais cardiovasulares. Esta pesquisa não pode ser estendida para humanos e até o momento o estudo de triagem clínico ainda não ultrapassou a fase II.

Dos agonistas de adrenoceptor b3 aos inibidores de acetil CoA carboxilase 2 Ativação de proteína kinase ativada por AMP (AMPK) inibe a atividade da enzima acetil-CoA carboxilase 2. A inibição da atividade da acetil-CoA carboxilase 2 facilita a entrada de acetil-CoA na mitocôndria levando ao aumento da oxidação de ácidos graxos. Embora os mecanismos pelos quais a oxidação de ácidos graxos promova o gasto de energia ainda não sejam completamente entendidos, AMPK e ACC2 têm se tornado os principais alvos de drogas anti-obesidade e anti-diabetes.

Da farmacoterapia a fitoterapia Suplementos herbais: Ma Huang – alcaloides tipo efedrina; Guarana ou kola nuts – fonte de cafeína; Casca do salgueiro – fonte de salicilatos; Coleus Forskohlii – ingrediente ativo - forskolin - AMPc. Reações adversas aos produtos contendo efedrina – uso suspenso nos EUA e outros países. Citrus aurantium – ingrediente ativo - alcaloide sinefrina – atua nos adrenoceptores a e b – aumenta gasto de energia de repouso – melhor fitoterápico termogênico substituto do efedra. Garcinia cambogia – hidroxicitrato inibe a ezima citrato liase envolvida no processo de lipogênese de novo. As dificuldades da indústria farmacêutica em produzir fármacos com boa eficácia, seletividade e propriedades farmacocinéticas adequadas geraram um vácuo na venda de produtos termogênicos. Este vácuo foi preenchido pela comercialização de excesso de produtos herbais e botânicos, cujos ingredientes ativos agiriam controlando um ou mais pontos do controle da termogênese a nível de sistema nervoso central e oxidação de ácidos graxos. Estes Fitoterápicos foram bem vendidos na categoria de suplementos dietéticos.

ALIMENTOS – TERMOGÊNICOS E OXIDANTES DE ÁCIDOS GRAXOS Metilxantinas Mais abundante – cafeína – estimula taxa metabólica (aumenta gasto de energia no repouso e oxidação de ácidos graxos) A cafeína possui propriedades termogênicas, prevenindo o ganho de peso. A combinação de cafeína e efedrina resultou em maior perda de gordura do que cada uma sozinha.

Compostos polifenólicos Ingestão de extrato de chá verde (125 mg polifenol catequina + 50 mg cafeína) – gasto de energia e oxidação de lipídeos. Catequinas inibem COMT e cafeína inibe fosfodiesterase – interagem sinergicamente no SNS levando a potencialização da termogênese induzida por noradrenalina e oxidação de lipídeos.

Estudos em tecido adiposo marrom de rato – interação termogênica sinérgica entre cafeína e epigalocatequina (catequina mais abundante no chá verde). Esta regressão de análise sugere que para a ingestão de cafeína na faixa de 150 a 600 mg, o aumento do gasto de energia em 24 h é maior com produtos contendo cafeína e ECG do que cafeína sozinha. Estes resultados sugerem a possibilidade de que, em humanos, os efeitos termogênicos do chá verde residem em interações sinérgicas entre catequinas, cafeína e noradrenalina liberada simpaticamente.

Outros polifenois Polpa de alfarroba – rica em ácido gálico, galotaninos e glicosídeo flavonol – aumenta gasto de energia pós-prandial e reduz o quociente respiratório em humanos. Resveratrol e quercetina – importantes polifenois da uva. Resveratrol Em camundongos, resultou em mais mitocôndrias hepáticas e aumentou o gasto de energia no corpo todo. Quercetina Em humanos, aumentou a densidade mitocondrial no músculo esquelético e melhorou a aptidão e a capacidade de resistência antes do treinamento.

Oleuropeína Hesperidina 3. Oleuropeína e hesperidina 4. Circumina (presente em “spice turmeric”) e ácido clorogênico (presente em grãos de café) – em camundongos, reduziram o peso corporal e o ganho de gordura, pois aumentam a eliminação fecal de gorduras e estimulam o gasto de energia. Oleuropeína Composto fenólico do óleo de oliva extra virgem – aumenta secreção de catecolaminas e eleva UCP1 em tecido marrom de ratos. Hesperidina Polifenol do limão – suprime a obesidade induzida por dieta e super-regula marcadores gênicos da oxidação lipídica em tecido adiposo branco de camundongos.

5. Isoflavonoides de soja – em modelo animal de obesidade, reduzem o acúmulo de gordura e aumentam o gasto de energia associado ao uso de lipídeos. 6. Kaempferol – encontrado em brócolis, espinafre e grãos – aumenta gasto de energia celular e ativa hormônio tireoidiano através da estimulação de deiodinase tipo 2 em mioblasto do músculo esquelético humano. A ativação no tecido adiposo marrom – estímulo de receptores b3-adrenérgicos leva ao aumento da concentração intracelular de triiodotironina (T3) pela ação da deiodinase D2. T3 estimula a transcrição de UCP1, que causa o extravasamento de prótons da membrana interna da mitocôndria, além de dissipar a energia na forma de calor.

Capsaicinoides e Capsinoides Pimenta e mostarda aumentam a termogênese e oxidação de ácidos graxos, além de reduzir o apetite. Ativos responsáveis – capsaicinoides (capsaicina e dihidrocapsaicina) e homólogos de capsaicinoides (gingerols, shogaols e zingerone) e capsinoides (capsiate, dihidrocapsiate e norhidrocapsiate) Modo de ação – induzem secreção medular adrenal e interferem com o controle do SNS no músculo e tecido adiposo. Principais ingredientes que conferem o sabor picante a estes temperos são capsaicinoides e homólogos capsaicinoides. Capsinoides apresentam sabor menos picante do que capsaicinoides.

Passo 1 – Síntese aumentada de noradrenalina pelo aumento de tirosina (substrato do precursor de noradrenalina). Passo 2 – Tirosina potencializa o efeito da Capsaicina (CAP). CAP ativa nervos simpáticos via receptores específicos por estimular a liberação de noradrenalina na fenda sináptica , onde noradrenalina interage com receptores adrenergégicos. Passo 3 – Noradrenalina é rapidamente inativada na fenda sináptica pela COMT pela metilação do grupo 3-hidroxil no anel catecólico. Catequinas inibem COMT e podem prolongar o efeito de noradrenalina via CAP. Passo 4 – Atividade do SNS é dependente de cAMP pela ativação da proteína kinase. cAMP é hidrolisado pela fosfodiesterase a AMP. Cafeína inibe fosfodiesterase e pode prolongar atividade noradrenérgica.

Minerais Papel do cálcio na regulação do peso e composição corporal – via efeito no calcitriol plasmático, regula concentração de cálcio nos adipócitos, o que regula o metabolismo lipídico. ingesta de cálcio – estimula lipólise, inibe lipogênese e ativa oxidação de lipídeos, o que reduz o ganho corporal. O papel do cálcio na regulação do peso corporal ganhou maior interesse desde a observação de que o aumento da ingesta de cálcio (como iogurte) aumentou a perda de gordura corporal e favoreceu a redistribuição da gordura fora do abdômen. De acordo com o esquema, a ingesta elevada de cálcio na dieta reduz o cálcio intracelular no adipócito via paratormônio. A redução de cálcio intracelular simultaneamente regula a redução da expressão da ácido graxo sintase (enzima chave da deposição lipídica) enquanto estimula a lipólise no tecido adiposo. O aumento da oxidação de lipídeos e termogênese super-regula UCPs. A nível intestinal, o cálcio ingerido aumenta a perda de energia através da excreção fecal de gordura.

Tipos de proteínas e aminoácidos Proteínas apresentam maior poder de saciação e maior efeito térmico quando comparadas a quantidades isocalóricas de carboidratos e gorduras. Dietas com alta quantidade de proteínas – efeitos prejudiciais na função renal, desordens neurológicas, estresse oxidativo e doenças cardiovasculares. Dietas ricas em proteína de soja, peixe ou soro – reduzem adiposidade e melhoram sensibilidade à insulina (em comparação às dietas suplementadas com glicina ou glutamina). Maior consumo de arginina e lisina – associado com maior ganho de “massa magra” e menor ganho de “massa gorda”, pois aumentam secreção e ação de hormônio de crescimento.

Tipos de carboidratos e açúcares simples Sucrose – maior efeito térmico em comparação aos dissacarídeos maltose e lactose. Frutose – requer altos níveis de ATP ligados a gluconeogênese com contribuição para a lipogênese de novo. Alto consumo de frutose – perfil lipídico adverso, aumenta diabetes (diminui sensibilidade à insulina) e riscos cardiovasculares. O maior efeito térmico da sucrose em comparação aos outros dissacarídeos (maltose e lactose) poderia ser atribuído ao seu “moiety” de frutose. Inicialmente, acreditava-se que a frutose era aconselhável para pacientes com diabetes por causa do seu baixo índice glicêmico. Porém, existem evidências de que o consumo crônico de frutose pode levar ao perfil lipídico adverso, diabetes aumentada e riscos cardiovasculares. Metabolismo hepático da frutose – uma via altamente lipogênica. Frutose é prontamente absorvida da dieta e rapidamente metabolizada principalmente no fígado. A frutose fornece átomos de carbono para o glicerol e para as porções acila dos triglicerídeos. Frutose é um indutor altamente eficiente da lipogênese de novo. Ao contrário da glicose, a frutose ingerida pela dieta não estimula insulina ou leptina (importantes reguladores da ingesta energética e da adiposidade do corpo). A síntese de triglicerídeos leva ao acúmulo hepático de triglicerídeos, que reduz a sensibilidade a insulina hepática, bem como aumenta a formação de partículas de VLDL devido a maior disponibilidade de substrato.

Galactose – promove mobilização de gordura pós-prandial e oxidação de lipídeos, sem afetar produção de leite. Fibras dietéticas e NSP (non-starch polysaccharides) - aumentam a renovação dos tecidos do TGI e alteram a microbiota e o controle da termogênese no eixo cérebro-intestino – Vantagem para controle do peso corporal.

Tipos de lipídeos e ácidos graxos Triglicerídeos de cadeia longa (LCT) (ácidos graxos C14-C22) Triglicerídeos de cadeia média (MCT) (ácidos graxos C6-C10)

Tendência geral da oxidação de ácidos graxos: Características estruturais que afetam destino metabólico dos ácidos graxos: Comprimento da cadeia; Grau de insaturação; Posição e configuração estequiométrica das duplas ligações. Tendência geral da oxidação de ácidos graxos: quanto maior o número de carbonos, menor a oxidação dos ácidos graxos; oxidação de ácidos graxos insaturados de cadeia longa é mais rápida do que a de ácidos graxos saturados de cadeia longa. Maiores efeitos térmicos de MCT em relação a LCT. MCT entra rapidamente na via de oxidação da mitocôndria sem requerimento do transporte pela carnitina e ativação de SNS Redução da massa de tecido adiposo.

Dietas ricas em ácidos graxos insaturados são mais termogênicas do que aquelas ricas em ácidos graxos saturados. Além disso, ácidos graxos insaturados redistribuem nutrientes em favor da massa corporal magra. Dietas enriquecidas com ácidos graxos poliinsaturados (ácido linoleico e linolênico, ou seu metabólito principal ácido docosahexaenoico) podem ter relevância como ingrediente funcional para aumentar termogênese, melhorar composição corporal e sensibilidade a insulina em humanos.

CONCLUSÃO Uso de produtos “naturais” não são revisados quanto a eficácia e segurança pelas agências reguladoras principais, ao contrário dos medicamentos. Estes produtos contêm um ou mais ativos farmacológicos que possuem propriedades termogênicas e oxidante de lipídeos. Bebidas contendo cafeína, chá verde contendo catequinas, temperos ricos em capsaicinoides / capsinoides e óleos ricos em MCT e PUFA – presentes nas dietas do mundo todo – auxiliam a eliminação do excesso de lipídeos. Ao contrário de prescrições e dos medicamentos OTC, os adjuvantes dietéticos “naturais” no mercado não são revisados na segurança e eficácia pelas principais agências reguladoras, que apenas intervem se um produto suplementar dietético é pode desenvolver um risco significante ou não-razoável.