CHARBELL MIGUEL HADDAD KURY Abordagem da Anemia CHARBELL MIGUEL HADDAD KURY

World Health Organization, 2008.

Anemia Anemia Síndrome anêmica Necessita de diagnóstico etiológico Sinal clínico Parâmetro laboratorial Síndrome anêmica Conjunto de manifestações clínicas Necessita de diagnóstico etiológico

Anamnese Início dos sintomas Episódios anteriores? Aguda x crônica Episódios anteriores? Duração, tratamento História familiar, raça e etnia Anemia, icterícia, esplenomegalia, cálculos biliares, Histórico do nascimento Prematuridade, intercorrências no parto, DHRN Alimentação? Aleitamento materno, alimentação atual (ferro suficiente?), PICA Hemólise? Icterícia: cor da esclera e da urina Perda sanguínea? Cor das fezes? sangue vivo? verminoses? perda menstrual? Outras doenças? Anemia de doença crônica

Exame físico Palidez cutâneo mucosa Conjuntiva, região palmar e leito ungueal Preditivos de anemia moderada e severa Também presentes: perda de apetite, adinamia, sonolência, infecções de repetição, sopro cardíaco, taquicardia, menor resistência ao frio, atraso no crescimento e problemas cognitivos e motores, fundamentalmente em níveis de aprendizagem. Alta relação entre atraso no desenvolvimento cognitivo e psicomotor e deficiência de ferro.

Accuracy of clinical pallor in the diagnosis of anaemia in children: a meta-analysis. BMC Pediatrics 2005, 5:46

Valores de referência por idade

Valores médios por idade Hb Ht Hc VCM HCM CHCM RN 16,5 51 4,7 108 34 33 1 a 3 dias 18,5 56 5,3 1 semana 17,5 54 5,1 107 2 semanas 4,9 105 1 mês 14,0 43 4,2 104 2 meses 11,5 35 3,8 96 30 3 a 6 meses 91 1 a 2 anos 12,0 36 4,5 78 27 2 a 6 anos 12,5 37 4,6 81 6 a 12 anos 13,5 40 86 29 > 12 anos F 41 90 > 12 anos M 14,5 88

Critério Laboratorial de Anemia Diminuição dos níveis séricos de hemoglobina . World Health Organization, 2008.

Investigação das anemias Mielodisplasia Aplasia de medula Anemia ferropriva G6PD Anemia megaloblastica Anemia falciforme Anemia hemolítica auto-imune Anemia de doença crônica Anemia microangiopática Insuficiência renal Leucemias Talassemias Infecção Infiltração medular Hiperesplenismo Medicamentosa Esferocitose Anemia sideroblastica

Investigação das Anemias Perda ou Destruição Eritropoiese

Avaliação Laboratorial Diagnóstico: Hemograma completo (hemoglobina) Investigação: Hemograma completo Avaliação morfológica do sangue periférico Contagem de reticulócitos “Teste do pezinho”

Classificação das Anemias Critério Morfológico (Hemograma) Normocrômicas / Normocíticas Hipocrômicas / Microcíticas Macrocíticas Critério Fisiológico (Reticulócitos) Hipoproliferativas Hiperproliferativas

Critério Morfológico VCM: volume corpuscular médio Medição direta Maior utilidade HCM: hemoglobina corpuscular média HCM=Hb/Hc CHCM: concentração de hemoglobina corpuscular média CHCM=Hb/Ht RDW (Red Cell Distribution Width) Índice de anisocitose Quantificação da variabilidade do tamanho das hemácias

RDW - Histogramas distribuição distribuição gHg Concentração Hb normal RDW aumentado

Critério Fisiológico Contagem de reticulócitos Células vermelhas jovens Presença residual de RNA 1 a 2 dias na circulação Indicador da atividade da MO Elevado – eritropoiese ativa Diminuído – redução da eritropoiese Normal: 0,5 a 1,5%

Estratificação das anemias Microcitica / Hipocrômica Ferropriva Talassemia minor Anemia sideroblastica Anemia de doença crônica Normocítica / Normocrômica Doença crônica Insuficência renal Aplasia Esferocitose/Elipitocitose Mielodisplasia Falciforme Macrocítica Deficiência Vitamina B12 Deficiência de ácido fólico Hepatopatia Drogas Anemia hemolítica RDW Reticulócitos   -  -     

Anemias Microcíticas: VCM baixo Doenças que levam a  da síntese de hemoglobina Anemia ferropriva Talassemia Anemia de doença crônica Anemia sideroblastica Intoxicação por chumbo

Maturação eritróide Pro-eritroblasto Eritroblasto Reticulocito Eritrocito Volume celular

Hemoglobina

ANEMIA FEROPRIVA Trata-se do resultado de um longo período de tempo em que o organismo foi submetido ao balanço negativo entre a quantidade de ferro disponível e a necessidade orgânica do mesmo. É a deficiência nutricional mais prevalente de todo o mundo. Responde por quase 95% das anemias. No Brasil, estudos de metanálise em 53 artigos, mostrou uma prevalência de 53% de anemia. No estudo a variável mais importante foi a idade.

ANEMIA FERROPRIVA Crianças entre 6 e 24 meses apresentam risco 2X maior de terem a doença do que as crianças entre 25 e 60 meses. A anemia prejudica o desenvolvimento mental e psicomotor, causa aumento de morbimortalidade materna e infantil e leva a queda no desempenho do indivíduo no trabalho e redução da resistência a infecções.

BIODISPONIBILIDADE DO FERRO O Ferro é encontrado nas formas Fe+2 e Fe+3. O conteúdo corpóreo é de 3 a 5g. Uma parte desempenha funções metabólicas e oxidativas (70 a 80%). Outra parte está armazenada sob forma de ferritina e hemossiderina (20 a 30%). O Fe usado no organismo vem da dieta e da reciclagem de hemácias. Em alimentos de origem vegetal o Fe se encontra na forma não heme, ou seja Fe+3 que durante a digestão se reduz para Fe+2.

2)Estrutura do HEME Trata-se do grupo prostético das cromoproteínas, a qual é caracterizada por ser uma protoporfinina férrica A Protoporfirina é constituída de 4 anéis pirrólicos, os quais se unem por pontes metênicas, sendo divididos em anéis α, β, γ, δ O Ferro está no estado ferroso (+2), oxidado. O átomo de ferro fará 5 ou 6 ligações, dependendo se o oxigênio estará ligado ou não

LIGADAS COVALENTEMENTE) CITOCROMO A CLOROFILA CITOCROMO C (CADEIAS LATERIAIS LIGADAS COVALENTEMENTE)

Das duas ligações adicionais do Heme, uma se dá com o Oxigênio, enquanto a outra se da com a cadeia lateral de um aminoácido Histidina da molécula de Globina, no caso das cromoproteínas Hemoglobina e Hemoglobina A Globina possui 8 α-hélices, separadas por prolina, pois este iminoácido não se encurva. Assim, o Radical Heme está unido a duas α-hélices, a E e F. Notar que o Heme se liga à histidina proximal, mas a Histidina Distal não a toca, mas estabiliza a ligação com o Oxigênio

BIODISPONIBILIDADE DE FERRO O Ferro quando absorvido no enterócito tem 2 caminhos: a)Ser estocado na forma de ferritina. B)Se os estoques estiverem baixos, o Fe é carreado para a transferrina e de lá para diversos tecidos.

BIODISPONIBILIDADE DE FERRO Aquisição de Ferro alimentar na forma heme – corresponde a 1/3 do total de uma dieta tradicional e é proveniente da quebra de hemo e mioglobina de carne vermelha de, ovos e laticínios.

ANEMIA FERROPRIVA X DEFICIÊNCIA DE FERRO COM HB NORMAL ANEMIA POR DEFICIÊNCIA DE FERRO DEPLEÇÃO DE FERRO ERITROPOIESE DEFICIENTE NORMAL FERRITINA HEMOGLOBINA NORMAL NORMAL 80 A 100% < 80% Estágio 1 – Depleção de Ferro, quando o aporte de ferro é incapaz de suprir as necessidades. Produz Ferritina < 12 μg/l, sem alterações. Estágio 2 – Eritropoiese deficiente, com diminuição do ferro sérico e saturação de transferrina abaixo de 16%, podendo afetar estudo e trabalho. Estágio 3 – Anemia por deficiência de ferro, com baixa hemoglobina, e aparecimento de microcitose e hipocromia.

ANEMIA FERROPRIVA

Anemia Ferropriva Incapaciddade da formação do Heme Definição etiológica  ingestão Dieta pobre Mal absorção Diarréia crônica, doença celíaca, IBP, verminoses, etc.  perda Sangramento Gastrointestinal, menstrual, trauma, cirurgia, coleta laboratorial repetitiva  uso Rápido crescimento Gravidez

Hemoglobinopatias Hemoglobinas normais A1 = 2 + 2 A2 = 2 + 2 F = 2 + 2 Cromossomos          

Hemoglobinopatias Anemia Falciforme Talassemias Mutação da cadeia  Formação da cadeia S Hemoglobina S = 2 + 2S Talassemias Mutação nas cadeias  ou   talassemia  talassemia Não há hemoglobina estruturalmente anormal Diminuição da produção de hemoglobina

Populações celulares Talassemia Ferropriva Volume médio  Anisocitose = RDW 

Exemplo: Talassemia Ferropriva Hb: 8 8 Ht: 24% 24% VCM: 60 60 RDW: 12 18 Hc: 5.500 3.500 Retic: 4% 0,5% Plaq: 210.000 550.000

Indices: ferropriva x talassemia RDW (20) Mentzer (13) VCM/Hc Green and King (80) VCM2 x RDW/Hb x 100

Diagnóstico da Anemia Ferropriva Metabolismo do Ferro Exames VCM, RDW, plaquetas, reticulócitos Ferro sérico Ferritina Transferrina Saturação da transferrina Capacidade total de ligação do ferro Tratamento empírico Aumento dos reticulócitos em até 7 dias

Tratamento da Anemia Ferropriva Ferro alimentar Ferro heme (orgânico) Hemoglobina e mioglobina Maior absorção (40%) Pouca interferência Ferro não-heme (ferrico - inorgânico) Vegetais Menor absorção (10%) Maior interferência  ferro heme, frutose, ácido ascórbico  leite, chá, mate, café

Tratamento da Anemia Ferropriva Crianças: Ferro elementar 4-5mg/kg/dia (2-3x) Sulfato ferroso SUS - gotas 25mg/ml (20gts) Iberim fólico Novofer Combiron Hidroxido de ferro polimaltosado Noripurum - xarope 50mg/10ml - gotas 50mg/ml (20gts) Ferro quelato glicinado Neutrofer - gotas 50mg/ml - flaconete 50mg Ferro aminoácido quelato Folifer Fumarato ferroso Iloban Materna Carbonato ferroso (supradyn) Citrato férrico amoniacal (ferroben)

Tratamento da Anemia Ferropriva Sulfato Ferroso – Eficazes, mas em alguns casos leva a formar complexos insoluveis que impedem a sua absorção, e isso ocorre quando reage com fitatos e fenóis, mas quando se oferece com Vitamina C ou sucos cítricos e longe da alimentação facilita muito. Deve-se considerar os efeitos adversos, como náuseas e desconforto epigástrico. Ocorre em 40% dos casos.

Tratamento da Anemia Ferropriva Ferro Polimaltosado Também conhecido como ferropolimaltose é um complexo hidrossolúvel, somando hidróxido férrico e e dextrina parcialmente hidrolisada Mesmo sendo protegido pela Dextrina, minimiza os efeitos adversos, embora o receptor de absorção (DTM) seja o mesmo do Sulfato ferroso e de outras vitaminas.

TRATAMENTO DA ANEMIA FERROPRIVA Absorvido no jejuno Absorvida pela proteína HCP1 de alta absorção. Absorção 4X maior que sulfato ferroso

Tratamento da Anemia Ferropriva Dose terapeutica (adultos) Ferro elementar 100-200mg/dia Profilaxia: TODAS crianças entre 6 e 24 meses Ferro elementar 1-2mg/kg/dia

Terapia de Manutenção Ferritina Curva platô | Hemoglobina Tempo 6 meses

Diagnóstico das Talassemias Hemoglobinas normais A1 = A2 = F = Cromossomos     % normal                Hemoglobina H

Diagnóstico das Talassemias Eletroforese de hemoglobina -talassemia Pesquisa de hemoglobina H PCR para pesquisa das alterações da cadeia 

Anemias Normo-normo Normocítica / Normocrômica -    -/    - - Doença crônica Insuficência renal Aplasia Mielodisplasia Hemolítica crônica Falciforme Sangramento agudo RDW Reticulócitos -    -/    - -

Anemia de doença crônica Anemia associada a inflamação Avaliação do ferro Ferro livre total Tranferrina transportador Ferritina armazenamento Etiologia Redução da biodisponibilidade do Ferro HEPCIDINA – hormônio produzido pelo fígado que controla os níveis de ferro do corpo.

Cinética do Ferro Ferro livre N Ferritina N Normal Ferritina  Ferropenia assintomatica Baixo estoque Anemia ferropriva Estoque elevado Baixa biodisponibilidade do Fe Sugestivo de ADC

Anemia de Doença Crônica (ADC) Infecção crônica Pulmonar: abscesso, tuberculose, bronquietactasias Endocardite bacteriana subaguda Doença inflamatória pélvica Osteomielite Infecção fúngica crônica HIV Inflamação crônica Artrite reumatóide Febre reumática Lupus eritematoso sistêmico Vasculite Doença inflamatória intestinal Malignidades Carcinomas Sarcomas Linfomas Leucemia Mieloma múltiplo Outras Hepatopatia alcoolica Insuficiência cardíaca congestiva Tromboflebites

Anemia da insuficiência renal Também apresenta cinética do Fe: Ferro livre  Ferritina  Como diferenciar da ADC? Eritropoetina VHS / PCR IR:  normal ADC:  ou normal 

Anemias Macrocíticas Macrocítica   -    Deficiência Vitamina B12 Deficiência de ácido fólico Hepatopatia Drogas Anemia hemolítica aguda Aplasa/Mielodisplasia RDW Reticulócitos   -   

Porque? Se anemias por falta de ferro, vitamina B12 e ácido fólico são anemias carenciais ... Porque a deficiência de ferro produz microcitose? Porque a deficiência de B12 / ácido fólico produz macrocitose?

Maturação eritróide

Diferenças Deficiência de ferro Deficiência de B12 e ácido fólico Divisão nuclear normal Número de células filhas normais Redução da síntese de hemoglobina Deficiência de B12 e ácido fólico Deficiência de síntese de DNA Redução do número de células filhas Síntese de hemoglobina normal

Resumo Todas a anemia macrocíticas + hipoproliferativas são consequentes à redução da síntese de DNA Deficiência de B12 Deficiência de ácido fólico Aplasia Hepatopatia Medicamentos: sulfa, antiretrovirais Alcool Mielodisplasia Hipotireoidismo

Anemia macrocítica hiperproliferativa VCM alto Reticulocitose Na verdade: Reticulocitose  aumento do VCM

Maturação eritróide Pro-eritroblasto Eritroblasto Reticulocito Eritrocito Volume celular

Anemia macrocítica Hipoproliferativa Hiperproliferativa

Anemia macrocítica hiperproliferativa = Anemia hemolítica Hemoglobinopatias graves Anemia hemolítica auto imune Anormalidades da membrana esferocitose / eliptocitose / ovalocitose Anormalidades metabólicas Deficiência de G6PD e piruvatoquinase Hemoglobinúria paroxística noturna Anemia hemolítica infecciosa Malária PTT / SHU Hemólise mecânica

Investigação de Hemólise Diagnóstico Bilirrubina indireta LDH Haptoglobina Investigação Avaliação do sangue periférico Teste de Coombs direto Eletroforese de hemoglobina G6PD, piruvatoquinase Fragilidade osmótica Quantificação de CD55 e CD59

Resumo

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