ANTIBIÓTICOS BETA-LACTÂMICOS: PENICILINAS E CEFALOSPORINAS

HISTÓRICO A descoberta da penicilina se deu por acaso. Em 1928, Fleming, um pesquisador do Hospital ST. Mary’s em Londres, observou que no meio de cultura em que havia semeado estafilococos, ocorreu contaminação por um fungo, causando a lise das bactérias ao seu redor. Como o fungo era do gênero Penicillium, Fleming chamou esta substância produzida pelo fungo e que tinha nítida ação bactericida sobre vários microorganismos patogênicos de penicilina.

HISTÓRICO Em 1940 o material bruto então obtido, mostrou-se eficiente quando administrado por via parenteral, em camundongos com infecção experimental por estreptococos.

INTRODUÇÃO As penicilinas e as cefalosporinas são polipeptídeos, cuja estrutura química tem um anel beta-lactâmico.

Penicilinas e cefalosporinas Ambos grupos de antibióticos impedem a síntese da parede celular, estrutura encontrada apenas em microorganismos, responsável pelas funções de proteção, sustentação e manutenção da forma da bactéria.

Penicilinas e cefalosporinas Como a parede celular é uma estrutura fundamental para a manutenção da vida da bactéria, a supressão da sua síntese conduz à morte da célula. Portanto, os antibióticos que inibem a síntese da parede celular são bactericidas.

CLASSIFICAÇÃO As modificações na molécula do ácido 6-amino-penicilânico e o espectro de ação das penicilinas permitem classificá-las em vários grupos.

PENICILINAS NATURAIS As penicilinas naturais, isto é, obtidas a partir de variedades do fungo Penicillium são denominadas com letras maísculas do alfabeto. Assim, têm-se penicilina K, F, G e X; dentre estas, a mais potente é a penicilina G, sendo a única usada em terapêutica.

Espectro de ação antimicrobiano: As penicilinas naturais têm curto espectro de ação, atuando principalmente sobre Gram-positivos.

Penicilina G (benzilpenicilina) A penicilina G (benzilpenicilina) é inativada pelo pH ácido do estômago, razão pela qual é usada exclusivamente por vias parenterais. O ácido gástrico hidroliza a cadeia lateral amídica e abre o anel beta-lactâmico, fazendo com que a penicilina G perca sua atividade antibacteriana. Apenas 15% do medicamento administrado, por via oral, chega na sua forma ativa no duodeno, sendo rapidamente absorvido.

A penicilina G é utilizada nas formas: Cristalina sódica e potássica; procaína e benzatina. A diferença entre estas formas está nas suas características farmacocinéticas.

Penicilina G Penicilina G cristalina (sódica e potássica) subcutânea ou intramuscular apresenta latência de cerca de 30 minutos para atingir os níveis terapêuticos, e estes se mantêm por 4 a 6 horas. Penicilina G procaína, por estas mesmas vias, tem latência de 1 - 3 horas para atingir níveis terapêuticos e são mantidos por cerca de 12 horas.

Penicilina G A penicilina G benzatina apresenta latência de 8 horas, com níveis terapêuticos podendo perdurar por 3 a 30 dias;

Penicilinas G Existem no comércio, especialidades farmacêuticas que associam dois ou três sais de penicilinas G (cristalina, procaína e benzatina), visando com uma única aplicação atingir níveis terapêuticos rapidamente e por período prologado, valendo-se das características farmacocinéticas de cada um deles.

Penicilinas G Apenas a penicilina G cristalina pode ser aplicada IV; as demais (procaína e benzatina) só devem usadas IM (de preferência por via IM profunda, já qua a injeção é bastante dolorosa), pois a partir do ponto de administração a penicilina G vai sendo lenta e gradativamente liberada para a corrente sangüínea, mantendo os níveis terapêuticos por período prolongado.

Penicilinas G As penicilinas se distribuem por vários tecidos, tendo dificuldade de atravessar a barreira cérebro-sangue íntegra; não são biotransformadas no organismo, sendo eliminadas pelos rins, 90% por secreção tubular (processo ativo que pode ser inibido pela probenecida) e 10% por filtração glomerular.

PENICILINA V uma penicilina biossintética acrescentando o seu precursor, o ácido fenoxiacético. Tem espectro de ação antimicrobiano idêntico ao das penicilinas naturais; difere destas unicamente pelo fato de ser resistente ao pH ácido do estômago, podendo, portanto, ser administrada por via oral. A eliminação é quase completa após de 6 horas de sua administração.

Beta-lactamase Alguns microorganismos produzem uma enzima capaz de cindir o anel beta-lactâmico das penicilinas = perda de atividade antimicrobiana. Estas enzimas são chamadas genericamente de beta-lactamases. Oxacilina é resistente a beta-lactamase

Ácido Clavulânico Possui um anel beta-lactâmico, porém tem atividade antimicrobiana desprezível. Apresenta capacidade de inibir as beta-lactamases produzidas por diversos microorganismos; associado com outros antibióticos, visa ampliar o espectro de ação

Ácido clavulânico O efeito sinérgico do ácido clavulânico tem sido observado quando associado com as penicilinas sensíveis às beta-lactamases, como a penicilina G, ampicilina, amoxicilina, carbenicilina e ticarcilina.

PENICILINAS DE AMPLO ESPECTRO DE AÇÃO As penicilinas de amplo espectro de ação são semi-sintéticas e surgiram na busca de medicamentos cada vez mais eficientes, visando atingir a grande maioria dos agentes infecciosos atuam em gram negativos. Todas são sensíveis à penicilinase.

Penicilinas de 2ª geração (alfa-aminobenzilpenicilinas) são a ampicilina e análogos hetacilina, metampicilina, pivampicilina e Bacampicilina amoxicilina ciclacilina.

Ampicilina A ampicilina foi a primeira penicilina de amplo espectro de ação introduzida em terapêutica, ativa contra cocos Gram-positivos e Gram-negativos e grande número de gêneros de bacilos Gram-negativos

Amoxacilina A amoxicilina é semelhante à ampicilina quanto a estrutura química e espectro de ação. A caracterítica mais marcante que a diferencia da ampicilina, é a sua absorção mais efetiva no trato digestivo, podendo alcançar até 90% da dose administrada.

Penicilinas de 3ª geração alfa-carboxibenzilpenicilinas antipseudomonas Carbenicilina São sensíveis as beta-lactamases, porém são indicadas em infecções causadas por Pseudomonas aeruginosa e Proteus.

Penicilinas de 4ª geração: são sensíveis à ação do suco gástrico e tem indicações semelhantes àquelas da carbenicilina. AMIDINOPENICILINA (mecilinam): não é absorvida por via oral e é sensível à penicilinase. É pouco ativa contra bactérias Gram-positivas e nenhum efeito sobre P. aeruginosa. Mostra efeito sinérgico quando usada com antibióticos beta-lactâmicos de largo espectro de ação.

Efeitos adversos Diarréias, náuseas e vômitos Urticárias e pruridos Alergias – choque anafilático mais frequentes com as naturais do que com as sintéticas

Administração Todas as penicilinas por via oral devem ser administradas entre as refeições (1 hora antes ou 1 hora depois) a fim de reduzir a inativação por ácido. Alimentos interferem na absorção de oxacilina. A probenicida eleva as concentrações sanguíneas de todas as penicilinas pois dificulta secreção tubular.

CEFALOSPORINAS As cefalosporinas provêm do fungo Cephalosporium acremonium. As cefamicinas são obtidas pela fermentação do Streptomyces e possuem propriedades bastante semelhantes as cefalosporinas.

Cefalosporinas e Cefamicinas O mecanismo de ação das cefalosporinas e cefamicinas é semelhante ao das penicilinas, isto é, impedem a síntese da parede do microorganismo e, portanto, são antibióticos bactericidas.

CLASSIFICAÇÃO As cefalosporinas são classificadas em antibióticos de primeira, segunda e terceira gerações. recentemente apareceram as cefalosporinas de quarta geração (cefpiroma, cefepima e cefquinima).

CEFALOSPORINAS PRIMEIRA GERAÇÃO Cefalotina cefazolina Cefapirina Cefradina Cefalexina – via oral Cefadroxil - via oral

As cefalosporinas de primeira geração são aquelas que iniciaram este grupo de antibióticos, caracterizadas por atuar sobre bactérias Gram-positivas; são ativas também contra estafilococos produtores de penicilinase.

CEFALOSPORINAS SEGUNDA GERAÇÃO Cefamandol cefoxitina Cefaclor - oral

As cefalosporinas As cefalosporinas de segunda geração são um contra bactérias Gram-positivas, têm maior atividade contra bactérias entéricas Gram-negativa. A cefoxitina, é mais resistente a certas beta-lactamases do que a maioria das demais cefalosporinas.

CEFALOSPORINAS TERCEIRA GERAÇÃO só via parenteral Cefotaxima Moxalactama Cefoperazona Ceftizoxima Ceftriaxona Ceftazidima

As cefalosporinas As cefalosporinas de terceira geração contra bactérias Gram-negativas, estáveis na presença de beta-lactamases;