Galactosemia Sabrina Karla Silva Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro – UNIRIO Escola de Medicina e Cirurgia – EMC Disciplina de Genética II Galactosemia Sabrina Karla Silva

Introdução Doença genética rara do metabolismo da galactose a glicose, erro inato do metabolismo; Pode resultar em complicações com risco de vida: dano hepatocelular, hemorragia e sepse em recém-nascidos não tratados; Autossômica recessiva; Alta penetrância; Apresentação em 3 formas clínicas: Galactosemia clássica( com variante de Duarte), Galactosemia tipo II e Galactosemia tipo III.

Histórico 1908: primeira descrição por Von Ruess como “Excreção de açúcar na infância”; 1917: descrição detalhada por Göppert e tratamento com a retirada de produtos lácteos da dieta; 1935: reconhecida e descrita em detalhes por Mason e Turner; 1963: Guthrie e Paigen desenvolveram um método de triagem neonatal para Galactosemia.

Histórico Outros nomes para a doença: doença da deficiência de galactose-1-fosfato uridil transferase ; doença da deficiência de galactoquinase; doença da deficiência de UDP-galactose-4-epimerase; deficiência GALT.

Epidemiologia Incidência : Varia entre as formas clínicas, mas geralmente em torno de 1: 10 000 a 1: 100 000 em recém-nascidos. Não há dados da predileção por gênero ou grupos étnicos.

Etiologia Herança autossômica recessiva; Mutações nos genes GALT, GALK1 ou GALE.

Genética Os genes GALT, GALK1 e GALE codificam enzimas responsáveis por etapas diferentes do metabolismo da galactose a glicose: GALT codifica a galactose-1-fosfato-uridiltransferase (enzima GALT); GALK1 codifica a galactoquinase (enzima GALK); GALE codifica a UDP-galactose-4-epimerase (GALE).

Genética

Genética gene GALT: localizado no cromossomo 9 (9p13). mutação(identificadas mais de 180) redução ou eliminação da atividade da galactose-1-fosfato uridiltransferase Galactosemia clássica (inclusive a variante de Duarte).

Genética gene GALK1: localizado no cromossomo 17 (17q24). mutação(identificadas mais de 20) instabilidade ou inativação da galactoquinase Galactosemia tipo II.

Genética gene GALE: localizado no cromossomo 1 (1p36-p35) mutação(identificadas mais de 20) instabilidade ou perda de função da UDP-galactose-4-epimerase Galactosemia tipo III.

Galactosemia clássica Deficiência da GALT(atividade menor que 5%) acúmulo de galactose-1-fosfato e galactose danos tissulares e impedimento da formação de glicose-1- fosfato que entraria na via glicolítica. O acúmulo de galactose gera por metabolismo oxidativo e redutor, respectivamente, galactonato e galactitol, produtos tóxicos que causam danos ao fígado, rins, cérebro, ovários, olhos. Ocorre preferencialmente em neonatos, poucos dias após o nascimento e introdução da lactose na sua dieta. Os danos podem se iniciar na fase pré-natal a partir da galactose transplacentária vinda da mãe heterozigota. Incidência: 1:30 000 a 1:60 000 ( 1: 10 000 ).

Galactosemia clássica

Galactosemia clássica Manifestações clínicas: Hepáticas e gastrointestinais: icterícia, hepatomegalia, esplenomegalia, ascite, cirrose hepática, desordens de coagulação, vômitos, diarréia, anorexia, baixo ganho de peso. Renais: proteinúria, aminoacidúria, síndrome de Fanconi. Neurológicos: irritabilidade, letargia, retardo mental, problemas de fala e coordenação motora. Endócrinas: disfunção ovariana com amenorréia primária ou secundária, provável aumento de risco de câncer ovariano.

Galactosemia clássica Oculares: catarata Sepse e choque: a galactose inibe a atividade anti- bacteriana dos leucócitos e isso aumenta a freqüência de mortes neonatais por infecção principalmente por E. coli. Déficit de crescimento Edema Acidose metabólica Hipoglicemia

Galactosemia clássica

Galactosemia clássica Variante Duarte: Variante da galactosemia clássica, sem as complicações associadas; Diagnóstico nas primeiras semanas de vida, com atividade da GALT de 25-75%; D/N=75%; D/D= 50%; D/G=25% ; Há controvérsias em relação à restrição dietética; Restrição de galactose até 1 ano => reintrodução gradativa com dosagem da atividade da enzima.

Galactosemia II Deficiência da atividade da GALK. Causa menos problemas que a forma clássica. Os pacientes desenvolvem catarata devido ao acúmulo de galactitol nas fibras do cristalino, causando morte celular por dano osmótico. Aumento da concentração plasmática de galactose e excreção urinária de galactitol. Pacientes com inteligência normal. Incidência: 1: 100 000.

Galactosemia II Catarata

Galactosemia III Alteração da atividade da GALE, resultando em duas formas da doença: benigna e grave. Incidência muito rara. Pode ocorrer desde o recém nascido ou no decorrer da infância. Forma benigna: pacientes assintomáticos; enzima deficiente apenas nas células do sangue, sendo normal nos outros tecidos; descoberta casual em teste neonatal onde a galactose-1-fosfato está elevada. Forma grave: pacientes com sintomas clínicos idênticos à forma clássica da Galactosemia (tipo 1); enzima deficiente nas células sangüíneas e também nos fibroblastos (onde sua atividade é menor que 10% do normal).

Diagnóstico Triagem neonatal (ativ.GALT, [galactose-1-P], [galactose]) em alguns centros médicos o teste do pezinho testa pra Galactosemia; Clínico; Níveis elevados de galactose e galactose-1-P nos eritrócitos; Análise enzimática das células sanguíneas; Teste genético molecular de DNA; Biópsia hepática; Substâncias redutoras na urina. OBS: Em caso de suspeita da doença alimentação com fórmula de soja deve ser implementada enquanto os testes diagnósticos estão em andamento.

Tratamento Restrição alimentar de galactose e lactose (basicamente leite; derivados do leite; molhos de tomate; doces, medicamentos:comprimidos, cápsulas, xaropes adoçados) instruir mãe a sempre ler os rótulos; Monitoramento constante do nível de galactose e de seus metabólitos no sangue e urina; Monitoramento multidisciplinar; Suplemento de cálcio e vitaminas ( D e K).

Tratamento Uma dieta isenta de galactose, aparentemente, não impede o aparecimento de deficiência cognitiva, ataxia, retardo de crescimento e disfunção ovariana. As complicações a longo prazo em indivíduos tratados com deficiência de GALT podem ser devido a pequenas quantidades de metabólitos tóxicos que continuam a acumular-se nestes doentes. Outra possibilidade é que as complicações são resultados a longo prazo das disfunções que se originaram durante a vida fetal.

Dieta As crianças podem ser alimentadas com fórmulas de soja e outras fórmulas livres de lactose. Os níveis sanguíneos de galactose-I-fosfato devem ser mantidos abaixo de 3 a 4 mg/ 100 mL.

Dieta

Diagnósticos diferenciais Sídrome de Alagille; Colestase intrahepática progressiva familial (Byler disease); Deficiência de citrina; Doença de Niemann-Pick tipo C; Doença de Wilson.

Prognóstico Varia em função do tipo de Galactosemia. Galactosemia clássica e forma grave da Galactosemia tipo 3: mesmo que o tratamento seja realizado corretamente, podem ocorrer na criança: baixa intelectualidade, problemas de fala e disfunções ovarianas nas meninas. Galactosemia tipo 2: a dieta rígida pode reverter cataratas formadas por causa da doença. A forma benigna da Galactosemia tipo 3 apresenta bom prognóstico caso seja realizado seriamente o tratamento previsto por um diagnóstico precoce.

Aconselhamento genético Doença autossômica recessiva. Heterozigotos são assintomáticos e não desenvolvem galactosemia. O teste para heterozigotos é feito medindo a atividade da enzima GALT, que é aproximadamente 50% dos valores de controle. Na concepção, cada irmão de um probando com galactosemia G/G tem 25% de chance de ser afetado, 50% de chance de ser um portador (heterozigotos) de um alelo causador da doença, e 25% de chance de ter dois alelos normais .

Aconselhamento genético Na concepção, cada irmão de um probando com galactosemia D/G tem risco de 25% para galactosemia D/G se os pais são D/N e G/ N e um risco de 25% para galactosemia G/G se os pais são D/G e G/N. Assim, testes de genética molecular dos pais é recomendado. Teste pré-natal é possível para os fetos em risco de 25% para G/G. A análise da atividade da enzima GALT e diagnóstico molecular dependem de células obtidas por biópsia de vilo corial, cerca de 10 a 12 semanas de gestação ou amniocentese, entre 15-18 semanas.

Bibliografia http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gen e&part=galactosemia http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=glyc o2&part=ch42#ch42.s7 http://www.hepcentro.com.br/galactosemia.htm http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000366 .htm http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/230400 http://ghr.nlm.nih.gov/condition=galactosemia http://www.merck.com/mmpe/sec19/ch296/ch296d.html #sec19-ch296-ch296d-2908 http://www.galactosemia.org/galactosemia.asp

Obrigada!