Anderson Lopes Caio Veiga Raquel Lins Nefropatia Diabética Anderson Lopes Caio Veiga Raquel Lins

Introdução Complicação crônica do diabete melito Espessamento da membrana basal e aumento do volume mesangial relativo

Epidemiologia Acomete cerca de 35% dos pacientes com DM tipo 1. Nos pacientes com DM tipo 2, sua prevalência varia de 10 a 40%. Principal causa de insuficiência renal crônica no ocidente. A principal causa de ingresso em programas de diálise em países desenvolvidos.

Causas de Insuficiência Renal Brasil - SBN,2008

ESTÁGIOS E CURSO CLÍNICO DA ND Definido pela excreção urinária de albumina Fase de nefropatia incipiente - microalbuminuria Fase de nefropatia clínica – proteinúria ou macroalbuminúria. Fase de insuficiência renal terminal - azotemia

ESTÁGIOS E CURSO CLÍNICO DA ND Fase de nefropatia incipiente EUA 20-200 g/min, definidos como microalbuminúria. A função renal medida pela taxa de filtração glomerular (TFG) usualmente se mantém estável nos pacientes microalbuminúricos Os níveis pressóricos estão aumentados Presença de alterações histopatológicas renais, como espessamento da membrana basal glomerular e aumento do volume do mesângio. Progressão da EUA está associado a fatores como o mau controle glicêmico, os níveis tensionais elevados, dislipidemia e o hábito de fumar

ESTÁGIOS E CURSO CLÍNICO DA ND Fase de nefropatia clínica É definida por uma EUA 200 g/min ou proteinúria de 24 horas 500 mg Redução da Função Renal DM tipo 1 - redução nos valores de TFG da ordem de 1 ml/min/mês DM tipo 2 - 0,5 ml/min/mês

ESTÁGIOS E CURSO CLÍNICO DA ND Fase de insuficiência renal terminal Perda da Função renal Azotemia – Sinais e Sintomas uremicos Tratamento transplante ou dialiase

ESTÁGIOS E CURSO CLÍNICO DA ND

Fatores de risco e patogênese Genéticos + não genéticos  ND Não - genéticos - mau controle glicêmico e pressórico, hipercolesterolemia - tabagismo, fatores alimentares e fatores hemodinâmicos (hiperfiltração) [?]

Fatores de risco e patogênese NÃO – GENÉTICOS HIPERGLICEMIA (gênese) Glicação não-enzimática  alterações nos componentes da matriz  oclusão glomerular Alteração na via dos polióis: () GLICOSE  () SORBITOL Estresse hiperosmótico  dano celular

Fatores de risco e patogênese NÃO – GENÉTICOS HAS (fator de risco e progressão) () Pressão arterial inicial  () EUA (índios pimas) Tratamento da HAS  prevenção das complicações microvasculares

Fatores de risco e patogênese GENÉTICOS ND  proporção de pacientes com DM Análise da predisposição  ND Estudos epidemiológicos Hiperglicemia → indivíduos susceptíveis → ND (15 a 20 anos – início do DM) Famílias Irmãos: risco de um irmão diabético, desenvolver ND na presença ou não de ND no paciente em estudo (caso índice)

Fatores de risco e patogênese Caso índice com ND → 3X risco de ND-irmão. DM1 e DM2

Fatores de risco e patogênese GENÉTICOS Análise da predisposição  ND Genoma wide scan (rastreamento do genoma) Regiões cromossômicas relacionadas com a ND – genes de efeitos moderados ou maiores 2 estudos publicados Índios pimas – Arizona (EUA) – DM2 Braço longo do cromossomo 7 DM1 – braço longo do cromossomo 3 Isolamento de genes – sem sucesso

Fatores de risco e patogênese Incidência de diabetes entre os índios Pima: interação gene-ambiente

Fatores de risco e patogênese GENÉTICOS Predisposição para HAS → ND ↑ níveis pressóricos nos pais de pacientes DM1 com ND História familiar ↑ de cardiopatia isquêmica ↑ pressão arterial e EUA – DM1 normoalbuminúricos → microalbuminúria ↑ atividade do sistema de contratransporte ertitrocitário de sódio-lítio (geneticamente determinado – associado à HAS essencial)

Fatores de risco e patogênese OUTROS FATORES Alimentares Pacientes DM1 – consumo protéico ↓20% → ↓níveis de albuminúria ↑ ingestão de proteína de peixe → ↓risco de ND – DM1 ↑TFG (diabético –30% a mais) DM1 – 25% de hiperfiltração DM2 – 20 a 40% de hiperfiltração HIPERFILTRAÇÃO → dano direto à parede capilar/↑de macromoléculas-mesângio → GLOMERULOESCLEROSE (fechamento capilar glomerular) Observação de diabéticos com rim único

Fatores de risco e patogênese OUTROS FATORES ↑ níveis de albuminúria – normoalbuminúria Prospectivo(10 anos) – risco 29 x maior, pacientes DM2, com EUA acima de 10μg/min. Albuminúria abaixo de 20μg/min – valor preditivo de doença renal futura Tratamento intensivo de fatores associados (mau controle glicêmico, pressórico e lipídico)

Marcia Murussi, Nádia Murussi,Nicole Campagnolo, Sandra Pinho Silveiro Detecção Precoce da ND Marcia Murussi, Nádia Murussi,Nicole Campagnolo, Sandra Pinho Silveiro Arq Bras Endrocrinol Metab 2008;52/3 Recebido em 25/07/2007 Aceito em 17/12/2007

Introdução Aumento da prevalência DM em proporções epidêmicas. ND é uma complicação crônica microvascular. Principal causa de IRT. Associação entre ND aumento da taxa de mortalidade (DCV).

Objetivo Analisar as recomendações atuais para o diagnóstico precoce da ND, reconsiderando os valores dos pontos de corte da EUA e da TGF. Avaliação das perspectivas futuras de medidas substitutas desses parâmetros, incluindo a medida da EUA não- imunorreativa e a medida de cistatina C na avaliação da função renal.

Objetivo Comentar observações de que a análise do proteoma pode vir a identificar um perfil de risco para doença renal.

Metodologia Seleção das referências realizada a partir de pesquisa no PubMed. Palavras chaves: ND, EUA, TGF, micro e macroalbuminúrias, cistatina C, proteoma. Período Janeiro 1982 a Julho de 2007

Diagnóstico de ND ND é dividida em estágios evolutivos de acordo com a EUA. Vários fatores pode interferir na medida da EUA (mau controle glicêmico, ITU, exercício físico intenso, HAS não controlada etc).

Diagnóstico de ND Pacientes com DM1: Pacientes com DM2: 5 anos após o diagnóstico antes quando persistentemente descompensados adolescência Pacientes com DM2: logo após o diagnóstico

Diagnóstico de ND A medida da EUA é realizada em amostra casual de urina e sua elevação deve ser confirmada em pelo menos 2 de 3 coletas, dentro de 3 a 6 meses de intervalo. Embora da classificação dos estágios da ND ser feita com base na albuminúria. Evidências apontam a necessidade de revisão desses conceitos.

Classificação da ND Nefropatia incipiente: microalbuminúria Albumina em amostra casual de urina (mg/l) 17 a 174 Albumuminúria em amostra albumina/creatinina (mg/g) 30 a 299

EUA (Significado e pontos e corte) Autores consideram a fase de micro albuminúria não um estágio da doença renal, mas um fator de risco para nefropatia clínica (macroalbuminúria) e DCV.

EUA (Significado e pontos e corte) Microalbuminúria: 20 microgramas/min ou 30mg/24h Risco aumentado para progressão da ND: > 30mg/24h >30 microgramas/min >15 microgramas/min

Medidas Substitutas EUA não-imunorreativa: Cistatina C (TGF): Detectada pelo HPLC (Cromatografia) Dosagem albumina total intacta (frações imunorreativas e não-imunorreativa) Cistatina C (TGF): Proteína não glicosilada de BPM Pertence à família das cisteinoproteínases ( enzimas proteolíticas envolvidas e processos patológicos)

Medidas Substitutas Cistatina C: Biomarcadores (Proteoma): É livremente filtrada pela membrana glomerular, reabsorvida e metabolizada nos túbulos. Biomarcadores (Proteoma): Método que identifica proteínas urinárias associadas com o desenvolvimento da doença renal antes de se tornar clinicamente evidente ou diagnosticada pela EUA.

Medidas Substitutas Biomarcadores (Proteoma): Vem sendo utilizado para determinar o perfil de diferentes proteínas envolvidas tanto no estado normal quanto patológico dos tecidos. Análise pode ser feita de várias formas: 2-D DIGE (Eletroferese gel por diferenciação bidimensional) Cromatografia

Medidas Substitutas Biomarcadores (Proteoma): Limitações: Necessidade de um sistema de bioinformática para armazenamento e análise de dados. Especialistas em genoma humano Uso de modelos genéticos adequados Emprego de protocolos de pesquisas padronizados.

Considerações Finais Detecção de ND é a medida anual de EUA, realizada em amostras de urina casual. Detectar os estágios da ND, microalbuminúria e macroalbuminúria. ND confirmada com em 2 das 3 coletas, ao longo de seis meses.

Considerações Finais Sendo feita no momento do diagnóstico no DM2 e após 5 anos DM1, ou antes, se o controle glicêmico não estiver adequado, ou na adolescência. Avaliação da TGF mesmo na presença de normoalbuminúria, por meio da equação MDRD.

Perspectivas Futuras Diminuição do ponto de corte de “normalidade” da albuminúria adotado. Validação do método de HPLC para medir a EUA com fração não imunorreativa. Substituição da cistatina C como marcador endógeno para estimar TGF. Definição de biomarcadores para identificação precoce dos pacientes em risco de desenvolver ND.

Tratamento Controle glicêmico Controle pressórico Tratar dislipidemia Utilização preferencial de IECA/ARA II Tratar dislipidemia Estatinas Interrupção do tabagismo Redução da ingestão protéica (?)