estudo retrospectivo de eficácia e segurança Terapia com sildenafil na displasia broncopulmonar associada à hipertensão pulmonar: estudo retrospectivo de eficácia e segurança Hospital Universitário de Brasília Apresentação:Juliana Scher (Residente em Pediatria) Coordenação: Márcia Pimentel de Castro - www.paulomargotto.com.br -19/12/2015

Introdução Bebês com Displasia Broncopulmonar Severa (DBP) acompanhada de Hipertensão Arterial Pulmonar (HAP) possuem risco elevado de morbidade e mortalidade (23. Aumento da necessidade de cuidados de saúde como ventilação mecânica e oxigenoterapia domiciliar (23). Prolongamento do tempo de internação hospitalar (23). 17-37% de crianças com DBP, com extremo baixo peso ao nascimento, terão algum grau de HAP (5,22).

Introdução Sildenafil é uma droga comumente utilizada para o tratamento de Hipertensão Arterial Pulmonar associada à Displasia Broncopulmonar. Sildenafil age modulando o monofosfato de guanosina cíclica (cGMP) por meio da inibição da enzima fosfodiesterase V levando à: vasodilatação inibição da proliferação do músculo liso preserva angiogênese pulmonar diminui a resistência vascular pulmonar, a hipertrofia ventricular direita e a espessura da parede medial nos ratos neonatais (15)

Sildenafil Introdução Propriedade de reduzir a resposta inflamatória pulmonar e deposição de fibrina, atenuando a reatividade das vias respiratórias, o que torna o sildenafil atrativo e fisiologicamente relevante opção na HAP associada à DBP (6). Devido ao potencial multifatorial do sildenafil na modulação da fisiologia da doença  cada vez mais está sendo utilizado no tratamento de prematuros com HAP associada à DBP. A HAP não tratada pode se manter por anos e afetar a qualidade de vida da criança, além do seu desenvolvimento Dada a sua eficácia farmacológica na redução das pressões pulmonares e, portanto, no potencial de melhorar resultados, foram revisados dados para avaliar a eficácia terapêutica e segurança da terapia.

Objetivo Investigar a eficácia clínica e ecocardiográfica e a segurança do Sildenafil

Método Estudo retrospectivo. Coorte retrospectiva. Revisão dos registros médicos e de imagens arquivadas de todos os bebês com DBP associada à HAP, tratados com sildenafil durante o período de 2004 a 2012.

Método Nos RN < 32 semanas de idade gestacional, DBP foi definida como doença pulmonar caracterizada por exigência permanente de oxigenoterapia suplementar ou suporte ventilatório, até a 36ª semana de idade gestacional pós-concepção (IGPc). Sildenafil foi iniciado com base na suspeita clínica e confirmação ecocardiográfica de HAP. A solicitação inicial e subsequente do ecocadiograma ficou sob responsabilidade do médico assistente. Dose inicial de Sildenafil oral: 0,25 mg/kg/dose a cada 8 horas. Aumento gradual à 1,5 mg/kg/dose durante 2-3 semanas (máximo dose de 6 mg/kg/dia).

Método Alvos de saturação para os bebês ≥36 semanas recebendo oxigênio eram de 90-95%. Em 2010 foram alterados para 91-95% Imagens ecocardiográficas foram analisadas ​​por um único investigador, cego para a avaliação dos parâmetros respiratórios do estudo O desfecho primário foi uma melhora na HAP descréscimo ≥20 % na Pressão Sistólica do Ventrículo Direito (RVSP) (adaptação de critérios convencionais pediátricos2,3) no primeiro ecocardiograma após o início do Sildenafil.

Método A melhora do quadro respiratório foi avaliada no dia do exame, no dia subsequente mais próximo e após uma semana Parâmetros: FiO2 e / ou a pressão parcial de CO2 O perfil de segurança foi avaliado por eventos adversos documentados durante o uso de Sildenafil e a necessidade de redução da dose ou interrupção Efeitos adversos: intolerância alimentar, diarréia, enterocolite necrosante ou progressão da retinopatia da prematuridade

Método Análises estatísticas: Stata versão 12 Mudanças em variáveis contínuas antes e depois da terapia de sildenafil foram avaliados através do teste t pareado ou teste de Wilcoxon quando apropriado, com resultados relatados como média ± desvio padrão (SE) ou mediana (intervalo interquartil). As variáveis categóricas foram comparadas pelo teste do qui-quadrado de McNemar. Considerado significativo quando p< ou igual 0,05

Resultados Pacientes Janeiro de 2004 a Dezembro de 2012. Foi iniciado Sildenafil em 31 crianças internadas. 9 foram excluídos do estudo. Amostra final: 22 pacientes com média de idade gestacional 25,6±3,1semanas e peso ao nascer de 631g ±181g. Na Tabela 1, as características demográficas da população estudada.

Resultados

Resultados Pacientes 18 apresentara canal arterial sintomático (5 submetidos à cirurgia) 6 (27%) morreram antes da alta e todos com HAP (5 devido a insuficiência respiratória, sendo que 3, com infecção viral e 1, devido a sepse fulminante). Entre os que sobreviveram até a alta, não houve mortalidade observada até 1 ano de acompanhamento Todos os lactentes continuaram o uso de Sildenafil até 1 ano de idade

Resultados Parâmetros Ecocardiográficos Realizados em uma mediana de 2 dias ((IQR-ntervalo interquartil de 1-3 dias) antes do início do tratamento, precedento o início do tratamento (mediana de 169 com IQR de 126-219 dias pós-natais). Seguimento ecocardiográfico: mediana de 27,5 dias 9IQR de 24-31 dias) após o primeiro estudo. ( uma criança faleceu antes do seguimento pelo ecocardiograma). Na Tabela 2, a evolução dos parâmetros do ecocardiograma Mudanças estatisticamente significativas, indicando melhora na hipertensão pulmonar (Figura 1) 14 ( 67%): declínio ≥20 % da Pressão Sistólica do Ventrículo Direito; OS QUE FALECEAM ESTAVAM NA CATEGORIA <20% DA MELHORA DA PRESSÃO SISTÓLICA DO VENTRICULO DIREITO

Resultados

Resultados

Resultados Parâmetros Respiratórios Mediana de duração de suporte respiratório em pacientes internados: 252 dias (IQR:161-286 dias) A proporção de crianças sob os vários modos de suporte respiratório não foi significativamente alterada nas 4 semanas após o início do uso do Sildenafil (Tabela 3) Redução significativa na FiO2. Níveis de PaCO2 mantiveram-se estáveis. A terapia foi bem tolerada e não foi necessária a interrupção ou redução da dose

Resultados

Discussão Foram avaliados a evolução clínica e ecocardiográfica de 22 crianças com HAP associada à DBP Após 4 semanas de terapia com Sildenafil Parâmetros ecocardiográficos: melhora significativa Parâmetros respiratórios: melhora discreta Metade das crianças receberam alta com suporte ventilatório domiciliar (O2 ou VNI) Baixa incidência de efeitos adversos do Sildenafil (boa tolerância)

Discussão Não foram utilizados outros vasodilatadores pulmonares (exceto 1 criança que recebeu óxido nítrico) ou esteróides Sildenafil não apresentou efeitos sistêmicos significativos  relativamente seguro

Discussão Em adultos com doença pulmonar intersticial houve melhora significativa no índice cardíaco, redução da Resistência Vascular Pulmonar e melhora na tolerância ao exercício (10,24. Em crianças maiores com hipertensão pulmonar idiopática, observou-se os efeitos similares aos dos adultos (11).

Sildenafil em RN com DBP e HAP Os dados referentes à sua utilidade em recém-nascidos são emergentes Mourani PM, Sontag MK, Ivy DD, Abman SH (17). Effects of long-term sildenafil treatment for pulmonary hypertension in infants with chronic lung disease. J Pediatr 2009 Mar;154(3):379-84, 384. Estudo retrospectivo, 25 pacientes internados com doença pulmonar crônica, que receberam Sildenafil antes dos 2 anos. Idade gestacional média ao nascer foi de 28 semanas e sildenafil foi administrado em uma idade mediana de 171 dias com um vasto intervalo de 14-673 dias. Houve redução significativa na pressões pulmonares. Os RN receberam Oxido Nítrico, Corticóides Sistêmicos, Milrinona, Bosentan e Bloqueadores dos Canais de Cálcio. Dúvidas se as melhoras ecocardiográficos eram exclusivamente /efeito predominantemente Sildenafil. Nyp M, Sandritter T, Poppinga N, Simon C, Truog WE (20). Sildenafil citrate, bronchopulmonary dysplasia and disordered pulmonary gas exchange: any benefits? J Perinatol. 2012 Jan;32(1):64-9. 21 prematuros; mediana da idade gestacional no nascimento e no início do sildenafil foi de 27 semanas (23-33) e 49 semanas (37-71), respectivamente Onze (54%) crianças receberam concomitantemente NO. Houve redução na Pressão Sistólica do VD porém sem concomitante melhora nas trocas gasosas após 48h de tratamento.

Principais diferenças do estudo atual: A presente coorte que mostrou melhora no ecocardiograma difere em muitos aspectos: Tinha uma idade gestacional muito menor ao nascimento. Início do Sildenafil foi mais precoce na vida pós-natal. As avaliações ecocardiográficas posteriores foram realizadas num menor intervalo de tempo. Não houve uso concomitantemente de outros vasodilatadores pulmonares ou esteróides (exceto uma criança com óxido nítrico). Ausência de alterações significativas do Sildenafil sobre a hemodinâmica sistêmica, indicando a sua segurança.

Aspectos ecocardiográficos Dada que esta é uma população selecionada (HAP associada a DBP tratados com sildenafil), todas as crianças tiveram o diagnóstico primário do marcador de insuficiência tricúspide. Os investigadores (16) sugeriram previamente que um TRJVmax (velocidade de regurgitação tricúspide) de ≤2.8 m / s (equivalente ≤36 mmHg para pressão sistólica pulmonar), na ausência de variável adicional poderia indicar uma improvável diagnóstico de HAP Enquanto TRJVmax é usado mais comumente, outros marcadores tais como o alargamento do átrio direito, achatamento do septo interventricular e hipertrofia do ventrículo direito ou dilatação também são usados, mas a sensibilidade e especificidade permanecem eis

Aspectos ecocardiográficos Em um estudo recente de DBP associada à HAP, quando nenhuma ou indefinida regurgitação tricúspide foi observada, a pressão sistólica ventricular direita foi estimada pela posição do septo interventricular. A presença deste parâmetro foi mais elevada naqueles com doença mais grave, mas também foi observada em algumas crianças com ou sem DBP leve, tornando a sua utilidade como um marcador único questionável [18].

Aspectos ecocardiográficos A ausência de um TRJV mensurável em si não deve ser interpretada como ausência de HAP. Em um estudo recente em crianças com doença pulmonar crônica e suspeita de HAP, a presença de TRJV adequada foi possível em apenas uma proporção de recém-nascidos [13]. A terminologia melhor poderia ser uma doença vascular pulmonar, clinicamente detectável, sendo a PAH uma forma grave. As limitações no diagnóstico e quantificação leva a uma subestimação do seu impacto nos resultados ruins nos bebês com DBP.

Sobrevivência e perfil de segurança Associação entre DBP e a HAP é muito reconhecida e precedeu as eras da terapia com a reposição do surfactante ou novas estratégias ventilatórias. Fouran et al (9) relataram 50% de mortalidade em crianças com DBP que tinham HAP mais de > 4 meses. As taxas de sobrevivência que variam de 61 a 80% tem sido relatadas em 8-12 meses de seguimento [13]. A elevação das pressões pulmonares também podem persistir na infância até uma idade média de 5,8 anos [4]. Duas coortes recentes relataram aumento da incidência de hipertensão arterial pulmonar com o aumento a gravidade da DBP [1, 5]. Dados de segurança alongo prazo para o sildenafil está começando a emergir. Samiee-Zafarghandy et al (22)analisaram s 49 estudos e ensaios que envolveram a utilização de sildenafil em 625 crianças (140 bebês). Não houve evidência de eventos adversos sérios eventos nas crianças expostas ao sildenafil.

Sobrevivência e perfil de segurança Sildenafil foi previamente ligado com uma interferência na a função da retina, embora dados recentes não mostraram nenhuma evidência para a retirada do sildenafil no contexto de retinopatia da prematuridade [8]. Dada a natureza retrospectiva da presente coorte, os autores tiveram limitação na avaliação de efeitos colaterais. No entanto, nenhuma das crianças tinha uma progressão da retinopatia. Sivaswamy et al (21) relataram um caso de uma menina de 6 anos de idade (que tinha várias cirurgias cardíacas) e mais tarde desenvolveu uma neuropatia óptica unilateral enquanto recebia tratamento regular com sildenafil para a HAP. Os autores postularam que a criança tinha desenvolvido NAION (Nonarteritic ischemic optic neuropathy- Neuropatia ótica isquêmica anterior não arterítica). Como sildenafil ganhou popularidade como um tratamento para a hipertensão pulmonar na população pediátrica, é prudente que se atente para NAION nesta população, especialmente em estudos prospectivos.

Triagem O rastreio não tem sido sistematizado na instituição e é dependente do suspeita clínica de HAP. Isto poderia significar diagnóstico tardio, que contribue para morbidade em curso e duração prolongada da internação. Os autores estão atualmente realizando um estudo prospectivo ecocardiográfico de recém-nascidos com menos de 28 semanas ou <1.000 g ao nascer com 36 semanas de idade pós-concepção É possível que um aperfeiçoamento da população, como sugerido por Khemani et al (13),resultaria em uma utilização mais judiciosa de recursos [13].

Limitações Estudo coorte, retrospectivo Amostra limitada Ausência de um Protocolo Formal de Rastreio de HAP Ausência de parâmetros ecocardiográficos disponíveis Padrão ouro: Cateterismo Cardíaco

Conclusão Sildenafil tem papel fármaco-fisiológico no tratamento da HAP associados a DBP Eficaz na melhora de modesta O tratamento foi bem tolerado sem efeitos adversos importantes Sugere: estudos prospectivos em bebês com alto risco de DBP severa e HAP para elucidar a fármaco- epidemiologia e terapêutica e perfil de segurança do Sildenafil

Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto. Consultem também Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto. Consultem também! Aqui e Agora!

Uso do sildenafil na hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido Paulo R. Margotto             O sildenafil parece constituir um dos mais promissores inibidores da PDE5 no tratamento da HPP do RN. No entanto, há várias considerações que necessitam de esclarecimento antes de sua indicação no recém-nascido, como: „ falta de dados a respeito das interações da PDE5 e sua distribuição nos tecidos não pulmonares nos RN. „ Há necessidade de avaliação dos efeitos do sildenafil na função cardíaca, trocas gasosas e na hemodinâmica sistêmica, principalmente no RN com septicemia. „ o sildenafil pode não ter papel na terapia de resgate quando o NOi falhar, principalmente na severa doença parenquimatosa pulmonar. „ Os efeitos colaterais, principalmente na circulação ocular com maior risco de lesão retinal, como a retinopatia da prematuridade, devem ser melhor esclarecidos.

Doses do sildenafil (Viagra) em crianças com hipertensão pulmonar Buck ML. Realizado por Paulo R. Margotto             EFEITOS ADVERSOS Os efeitos adversos mais frequentemente relatados com o sildenafil incluem a dor de cabeça (16% nos ensaios clínicos com adultos), rubor (10%), congestão nasal (4%), diarréia ou infecção no tato urinário (3%) e rash (2%). Uma pequena redução na pressão sangüínea tem sido relatada nos ensaios clínicos. Em 11% dos pacientes tem sido relatada visão anormal, tipicamente uma alteração moderada e transitória na discriminação da cor. Um aumento da sensibilidade à luz visão borrada também tem sido descritas. Estes efeitos parecem ser mais comuns em pacientes recebendo altas doses (100mg) e provavelmente resultem da inibição da PDE6 na retina. O sildenafil não tem sido associado com alterações na pressão ocular. Outros raros efeitos adversos tem sido relatados em adultos, como (todos abaixo de 2%): arritmias, trombose cerebral, hipertonia, parestesias, priapismo, dispepsias, enxaqueca, tremor, fotosensibilidade, colite, vômitos, testes de função hepática anormais, anemia, leucopenia, artrite, gota, dispnéia e reações alérgicas. Capitulo do livro Assistência ao Recém-Nascido de Risco, ESCS, Brasília, 3ª Edição, 2013 Doses usadas na Unidade de Neonatologia do HRAS/HMIB: Baseado nos casos relatados e nos estudos conduzidos com o sildenafil até a presente data, dose inicial por via oral de 0,5mg/Kg/dose de 8/8 horas, aumentando para 1-2mg/kg/dose de 4/4 horas para o efeito desejado é recomendada para os pacientes pediátricos com hipertensão pulmonar.. Embora a dose máxima não tem sido determinada, dose acima de 2mg/Kg/dose de 6/6 horas pode não provê benefícios adicionais. Não havendo resposta ou ocorrência de hipotensão arterial, descontinuar o tratamento após 6-8 doses. Hipertensão pulmonar persistente no recém-nascido Paulo R. Margotto            

Uso pré-natal experimental de sildenafil na hérnia diafragmática Sildenafil é uma terapêutica eficaz no tratamento de hipertensão pulmonar persistente? Autor(es): Hakam Yaseen, Maha Darwich and Hossam Hamdy. Apresentação:Alessandra Severiano        Uso pré-natal experimental de sildenafil na hérnia diafragmática Na hérnia diafragmática congênita fetal induzida experimentalmente, sildenafil pré- natal administrado a ratas grávidas do dia embrionário 11,5 ao dia embrionário 20,5 atravessou a placenta, aumentou o GMP cíclico do pulmão fetal e diminuiu a PDE5. Sildenafil pré-natal melhorou a estrutura pulmonar, aumentou a densidade pulmonar de vasos, reduziu a hipertrofia ventricular direita e melhorou o efeito do óxido nítrico pós-natal. Sildenafil pré-natal não se associou com efeitos adversos na estrutura / função da retina nem no desenvolvimento cerebral. Os autores concluíram que o sildenafil pré-natal melhora características patológicas da hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido na hérnia diafragmática congênita experimental e não altera o desenvolvimento de outros órgãos que expressam PDE5.

Efeitos a longo prazo do uso do sildenafil para o tratamento da hipertensão pulmonar em crianças com displasia broncopulmonar Peter M. Mourani, Marci K. Sontag, D. Dunbar Ivy, And Steven H. Abman. Apresentação: André Gustavo; Rafael Vilela e Reinaldo Falluh Filho, Paulo R.             Uso do sildenafil na displasia broncopulmonar com hipertensão pulmonar: O estudo de Mourani et al, englobando 25 pacientes com esta condição, sendo usado o sildenafil na dose de : 1,5 (3x/dia) -8mg/kg/dia (4x/dia); inicio: aos 184 dias (14-673 dias); duração: 241 dias (28-950 dias); resultados: após 40 dias:88% com melhora hemodinâmica;11/13 (84,6%) crianças: redução clinica significativa da hipertensão pulmonar; houve interrupção da droga em 2 RN (1 com ereção recorrente após 950 dias de uso, sendo prescrito bosentan/ 1 com pneumatose intestinal, sendo suspenso e depois retornou e usou por 688 dias). Portanto, o uso crônico do sildenafil é seguro, efetivo e bem tolerado. É evidente que o estudo tem limitações, por não ter grupo controle, ser retrospectivo . Segue a Apresentação do artigo realizado pelos estudantes da ESCS (e eu) em 2009.

Perguntas e Respostas Sildenafil na Displasia broncopulmonar Paulo R Perguntas e Respostas Sildenafil na Displasia broncopulmonar Paulo R. Margotto Tratamento com sildenafil a longo prazo para a hipertensão pulmonar em recém-nascidos com doença pulmonar crônica Em modelos animais de doença pulmonar crônica, o sildenafil demonstrou beneficiar o crescimento alveolar, a angiogênese pulmonar e a sobrevida, reduzir a inflamação pulmonar, além dos efeitos bem documentados na resistência vascular pulmonar. Uma série retrospectiva recentemente publicada de 25 pacientes com displasia broncopulmonar <2 anos mostrou uma melhora hemodinâmica por uma diminuição na hipertensão pulmonar em 88%, com eventos adversos em dois pacientes. Qual é a exata etiologia da hipertensão pulmonar na displasia broncopulmonar? A exata etiologia é pouco conhecida. Recentes evidências tanto em humanos como em animais, mostram que a restrição do crescimento intrauterino aumenta o risco desta condição. Lesão precoce ao desenvolvimento pulmonar piora a alveolarização e a angiogênese e evidências indicam que o prematuro extremo produz um atraso no desenvolvimento dos vasos pulmonares, A exposição a altas concentrações de oxigênio leva a remodelação e parada do desenvolvimento de pequenos vasos pulmonares, produzindo disfunção vascular e hipertensão pulmonar. Com o tempo, esta hipertensão pulmonar leva a hipoxemia que induz mais remodelamento vascular e eventualmente leva a hipertrofia do ventrículo direito. Nos casos mais severos, a hipertrofia ventricular direita progride para insuficiência ventricular direita, cor pulmonale e morte.

Por que o sildenafil pode ser útil nas crianças com hipertensão pulmonar pela displasia broncopulmonar? Em situações clinicas crônicas, há muitos trabalhos mostrando que o sildenafil melhora, o que provavelmente acontece, e já existem dados animais bem recentes, de que com displasia pulmonar ou quadros crônicos, essa resposta vasoconstrictora é diminuída ou está quase ausente. Em um quadro desses o sildenafil levaria a uma melhora da PaO2, porque já não existe mais essa vasoconstricção a nível de áreas que estão sendo pouco ventiladas, porém agudamente levaria a uma piora. Isto talvez explique porque em certos estudos terapêuticos mostram melhora e em outros estudos mostram piora. No estudo de Mourani et al (2009), ficou evidenciado que o uso de sildenafil na terapia agressiva da hipertensão pulmonar (início médio aos 184 dias [14 a 673 dias], com média de duração de 241 dias [28 a 950 dias]. Aos 40 dias de uso, 88% apresentaram melhora hemodinâmica, com redução significativa da hipertensão pulmonar (melhorou as alterações ecocardiográficas nas crianças com displasia broncopulmonar, reduziu o uso de iNO e a necessidade de ventilação mecânica; melhorou a morbimortalidade). Revisão realizada por Wardle AJ et al (2013) mostrou que o sildenafil para o tratamento da hipertensão pulmonar pela DBP melhora a qualidade de vida e a sobrevivência , sendo eficaz e seguro. As doses deveriam iniciar com 0.5 mg/kg cada 8 horas, titulando para 2 mg/kg cada 6 horas para a redução do efeito na pressão arterial e a resistência vascular pulmonar. A evidência sugere que se continuar até resolução da hipertensão pulmonar, há melhora na sobrevida de 61% para 81% em 12 meses.

Sildenafil e Retinopatia da Prematuridade Sildenafil and retinopathy of prematurity risk in very low birth weight infants. Samiee-Zafarghandy S, van den Anker JN, Laughon MM, Clark RH, Smith PB, Hornik CP. J Perinatol. 2015 Oct 22. Consultem a Apresentação em www.paulomargotto.com.br em Retinopatia da Prematuridade :: Sildenafil e o Risco de retinopatia da prematuridade em recém-nascidos de muito baixo peso Autor(es): Samiee-Zafarghandy S et al. Apresentação: Iula M. M. Rossoni, Matheus Pires Lemos, Renan Shodi K. Sado, Paulo R. Margotto Após o cruzamento, a proporção de recém-nascidos que desenvolveram ROP grave foi semelhante entre os expostos e não-expostos ao Sildenafil. 17/81 (21%) vs 38/243 (16%), p:0.27. Concluiu-se que não houve diferença significativa entre os recém-nascidos expostos vs não-expostos ao Sildenafil. ODDS RATIO:1.46, IC: 95% (0.76 – 2.82), p: 0.26.

Drogas vasoativas e circulação pulmonar Autor(es): Jaques Belik, Toronto, Canadá (22o Congresso de Prinatologia, 19 a 22 de novembro de 2014). Realizado por Paulo R. Margotto        COMO O SILDENAFIL FUNCIONA? Vasodilatador ou como inotrópico? Tanto o sildenafil como milrinona são excelentes drogas inotrópicas. Aqui está uma evidência que mostra que o sildenafil melhora o ventrículo direito (VD): a fosfodiesterase 5 está no coração. Há evidências que a fosfodiesterase tem atividade aumentada no ventrículo direito hipertrofiado, diferente do ventrículo direito normal e no ventrículo esquerdo. Dando inibidor da fosfodiesterase 5 nos ventrículos normais, nada acontece em termo de contratilidade. Já no ventrículo direito hipertrofiado, estes inibidores aumentam a contratilidade (dados de modelo de hipertrofia do ventrículo direito com hipertensão pulmonar). A mensagem: ambas as drogas são inotrópicas independentes da atividade das fosfodiesterases (Phosphodiesterase type 5 is highly expressed in the hypertrophied human right ventricle, and acute inhibition of phosphodiesterase type 5 improves contractility. Nagendran J, Archer SL, Soliman D, et al. Circulation. 2007 Jul 17;116(3):238- 48).Artigo Integral Falamos muito em aumento da atividade das fosfodiesterases a nível do pulmão, mas também ocorrem no coração. O sildenafil e a milrinona talvez sejam muito mais efetivas como inotrópicos nos RN com HP do que em outros aspectos.

Como isto funciona? O sildenafil bloqueia o fosfodiesterase 5 e assim aumenta o GMP cíclico e este inibe a fosfodiesterase 3. O aspecto inotrópico desta cascata depende do AMP cíclico. Na presença da fosfodiesterase 3, há a queda do AMP cíclico com diminuição da inotropia. Então vejam que o sildenafil ao aumentar a produção do GMP cíclico, este inibe a fosfodiesterase 3 que por sua vez resulta no aumento da AMP cíclico (este efeito pode ser devido a uma inibição não seletiva da fosfodiesterase 3 pelo sildenafil; de fato,no tecido cardíaco humano, o sildenafil aumenta o AMP cíclico tanto quanto à milrinona). A inibição da fosfodiesterase 5 na hipertrofia do coração direito associa-se com aumento do cGMP que normalmente ativa a PKG (levando a diminuição do cálcio intracelular), mas também inibe a fosfodiesterase 3 sensível ao cGMP. Devido à inibição da PKG na hipertrofia do ventrículo direito, a via é preferencialmente desviada para a inibição da fosfodiesterase 3, levando a um aumento do cAMP, ativação da PKA, aumentando do cálcio intracelular e aumento da contratilidade. O aumento induzido pelo inibidor da fosfodiesterase 5 em ambos contratilidade e níveis de cAMP é semelhante em magnitude ao isoproterenol. Os resultados destes autores têm aplicações clínicas imediatas; a inibição da fosfodiesterase pode ser um novo meio de melhorar a função do ventrículo direito, que tem sido repetidamente demonstrado ser um indicador importante de estado funcional em muitas doenças cardiovasculares.Outros mecanismos podem estar envolvidos nos efeitos agudos dos inibidores da fosfodiesterase no ventrículo direito hipertrofiado, como a melhora de perfusão coronariana (interessante que os inibidores da fosfodiesterase 5 foram originalmente desenvolvidos como agentes antianginosos) que pode ser importante na hipertrofia do ventrículo direito relativamente isquêmica, melhorando a função, particularmente a relaxação diastólica. (Nagendran J et al, 2007).

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