Mutações TP53 Espectro mutacional do TP53 em carcinomas de células escamosas do esôfago em área de alto risco (sul do Brasil) Daniela Augustin Silveira.

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1 Mutações TP53 Espectro mutacional do TP53 em carcinomas de células escamosas do esôfago em área de alto risco (sul do Brasil) Daniela Augustin Silveira

2 Mutações TP53 Câncer de esôfago: Brasil frequência 4.3% sexo masculino e 1.1% sexo feminino. Câncer de esôfago: Rio Grande do Sul 5.4% para homens e 1.8% mulheres. Sobrevida: depende do estadiamento, 0-cura, I-60.7%, II-33.5%, III-13.0%, IV-3.5%

3 Mutações TP53 Etiologia: fumo e álcool têm sido apontados como fatores responsáveis pela maioria dos casos de câncer de esôfago. Fumo aumenta em 5-6 vezes o risco de desenvolver CEE. América do sul acredita-se que o consumo de uma espécie de chá (mate) quente esteja relacionado com aumento do risco para esta neoplasia.

4 Mutações TP53 O carcinoma epidermóide do esôfago ocorre mais frequentemente em homens, em geral na quinta década de vida. É relativamente comum na China e em outros países orientais, comum também em certas regiões africanas. Esta neoplasia é também comum na região sul do Brasil onde atinge, no Estado do Rio Grande do Sul a posicão de quarta causa mais comum de morte por câncer em homens.

5 Mutações TP53 Recentemente têm-se evidenciado que o desenvolvimento e a progressão dos tumores envolvem múltiplas alterações genéticas. Os oncogenes e/ou genes supressores de tumores, TP53, estão envolvidos na iniciação e progressão do câncer humano. Este gene se localiza no braço curto do cromossomo 17 (17p13).

6 Mutações TP53 O TP53 codifica um polipeptídeo de 53kDa que tem um papel importante no mecanismo de controle da estabilidade do genoma. É uma fosfoproteína nuclear composta por 393 aminoácidos. Funções: reparo e síntese do DNA, interrupção tansitória da divisão celular, apoptose, diferenciação celular e senescência.

7 Mutações TP53 As diferentes mutações neste gene tendem a produzir uma proteína alterada, com a vida média maior do que a normal, passível de ser detectada por técnicas imunoistoquímicas. O acúmulo imunoistoquímico da p53 nas células tumorais sugere a presença de mutações missense.

8 Mutações TP53 Carcinoma de células escamosas do esôfago mostrando positividade para a p53 (DAB-400x).

9 Mutações TP53

10 Tipos de mutações

11 Mutações TP53 34.8% de 135 tumores analisados foram encontradas mutações no TP53, exons 5-9. Não foram encontradas inserções (0%) e muitas deleções (12.2%). G>T transversões foi um tipo comumente encontrado nos fumantes.

12 Mutações TP53 Alta prevalência de transições G>A (26.5%) e C>T(16.3%). Tendo como causas prováveis os agentes alquilantes tais como alquilnitrosaminas. Quanto as nitrosaminas exógenas, no Brasil a origem delas permanece obscura. Irritação crônica da mucosa esofágica por hipertermia (mate) e processo inflamatório concomitante poderia estar envolvida no processo de formação das nitrosaminas.

13 ? Hot mate tea alcohol smoking hyperthermia Chronic irritation
Hydroxil radicals e.g. benzo(a)pyrene Chronic inflamation 8-hydroxydesoxy-guanosine Nitrogen oxides C>G transversions 8.2% v.s. 1.5% IARC Deoxyguanosine adducts ? Deamination of Generation of n-nitroso compounds 5-methyl-cytosine adenosine G>T transversões (16.3% v.s. 22.6% IARC) hypoxanthin G>A transitions (42.8% v.s. 34.4% IARC) A>G transitions 10.2% v.s. 6.4% IARC) Inhibition of O6-alkylguanine DNA transferase C>T transitions