Todo Diabético Assintomático é Aterosclerótico

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1 Todo Diabético Assintomático é Aterosclerótico
Antonio Carlos Palandri Chagas Paulo Magno Martins Dourado Socesp 2015

2 Diagnóstico de Diabetes
Normal Intolerância à Glicose Diabetes Glicose em jejum (mg/dl) < 100 >126 Glicose 2 h horas após sobrecarga < 140 > > 200 Fonte: American Diabetes Association 2005

3 Prevalência de fatores de risco no Framingham Study
Fox CS et al. Circulation 2004;110:522

4 Prevalência de fatores de risco cardiovascular em diabéticos quando comparados a não-diabéticos
Fator de risco Tipo 1 Tipo 2 Dislipidemia Hipertrigliceridemia HDL baixo LDL pequena e densa Elevação da apo B Hipertensão Hiperinsulinemia/resist. à insulina Obesidade central História fam. de aterosclerose Tabagismo + – ++ + – Prevalence of Cardiovascular Risk Factors in Diabetic Subjects Relative to Nondiabetics Compared with nondiabetics, patients with type I diabetes tend to have more hypertension and more hypertriglyceridemia but they do not have many of the disorders that are characteristic of patients with type 2 diabetes, such as low HDL cholesterol concentration, small dense LDL particles, increased apolipoprotein (apo) B concentration, and central obesity. Type 2 diabetics have more multiple metabolic abnormalities. While CHD rate is increased in both types of diabetes, the reason for the increase with type 1 diabetes is not clear. Reference: Chait A, Bierman EL. Pathogenesis of macrovascular disease in diabetes. In: Kahn CR, Weir GC, eds. Joslin's Diabetes Mellitus. 13th ed. Philadelphia: Lea & Febiger, 1994: Adaptado de Chait A, Bierman EL. In: Joslin’s Diabetes Mellitus. Philadelphia: Lea & Febiger, 1994:

5 Doença sub-clínica Cardiovascular Health Study
Idade >65 anos % Kuller L. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998;18:283

6 Infartos do miocárdio silenciosos Framingham Heart Study
% Kannel. Cor Art Disease 1997.

7 OASIS Study: Total Mortality
Diabetes/CVD (n = 1148) Diabetes/No CVD (n = 569) RR=2.88 (2.37–3.49) No Diabetes/CVD (n = 3503) No Diabetes/No CVD (n = 2796) RR=1.99 (1.52–2.60) Event Rate RR=1.71 (1.44–2.04) RR=1.00 OASIS study: total mortality The OASIS study also supports the concept of diabetes as a CHD risk equivalent. This study is more generalizable than the Finnish East-West study since it was based in 6 different countries and has a larger population. Reference: Malmberg K, Yusuf S, Gerstein HC, Brown J, Zhao F, Hunt D, Piegas L, Calvin J, Keltai M, Budaj A. Impact of diabetes on long-term prognosis in patients with unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction: results of the OASIS (Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes) Registry. Circulation 2000;102: 3 6 9 12 15 18 21 24 Months Malmberg K et al. Circulation 2000;102: ©2000 Lippincott Williams & Wilkins.

8 A relação entre hiperglicemia e o risco de doença coronária no UKPDS foi modesta, diferentemente da doença microvascular.

9 Síndrome metabólica O diagnóstico da síndrome metabólica é feito pela presença de pelo menos 3 dos 5 critérios abaixo: Obesidade abdominal (cintura >102 cm homens e 88 cm mulheres) Triglicérides 150 mg/dL HDL-C <40 mg/dL nos homens e 50 mg/dL nas mulheres Pressão arterial  130/85 mmhg Glicemia  110 mg/dl ATP III 2001

10 A Obesidade visceral e resistência à insulina
5,000 10,000 15,000 20,000 Women (n = 20) Men (n = 32) 12 2 4 6 8 14 16 18 10 1,000 2,000 3,000 4,000 Glucose disposal (mg/kg LBM/min) 12 2 4 6 8 14 16 18 10 Glucose disposal (mg/kg LBM/min) Visceral obesity is associated with insulin resistance. This study of people with type 2 diabetes demonstrated an inverse, non-linear relationship between glucose disposal and visceral fat. Glucose disposal was not significantly associated with subcutaneous fat. Banerji MA, et al. Am J Physiol 1997; 273:E425–E432. 5,000 Visceral adipose tissue volume per unit surface area (ml/m2) Total subcutaneous adipose tissue volume per unit surface area (ml/m2) Study population: African-American patients with type 2 diabetes P < Banerji MA, et al. Am J Physiol 1997; 273:E425–E432.

11  Liberação de Ácidos Graxos Livres Para o Fígado
Obesidade Visceral e Tríade Lipídica Gordura Visceral OBESIDADE  Liberação de Ácidos Graxos Livres Para o Fígado  Síntese de Triglicérides  Síntese de VLDL1 Hipertrigliceridemia LDL com tempo de residência no plasma prolongado Trocas de Ésteres de Colesterol com HDL e LDL via CETP HDL-C LDL-Pequena e densa LDL “rica” em TG Lipase Hepática Padrão Masculino

12 Glicose Plasmática no Estado de Equilíbrio
A Proporção da LDL pequena e densa associa-se com a resistência à insulina 12 * 10 8 (mmol/l) 6 Glicose Plasmática no Estado de Equilíbrio 4 2 Small, dense LDL particle patterns are associated with a higher degree of insulin resistance. Subjects were categorized on the basis of mean LDL peak diameter, where pattern A = 268 ± 4 Å; intermediate = 261 ± 3 Å; pattern B = 250 ± 4 Å. Steady-state plasma glucose concentrations were significantly higher (P < 0.002) in subjects with small, dense LDL particle patterns compared with subjects with large or intermediate LDL particle patterns, suggesting a higher degree of insulin resistance. Compared with subjects with larger LDL particle patterns or intermediate patterns, subjects with small, dense LDL particle patterns are more insulin resistant, have higher glucose, insulin and triglyceride levels, have lower HDL levels and have higher blood pressure. Reaven GM, et al. J Clin Invest 1993; 92:141–146. Padrão A Intermediário Padrão B Maior, mais boiante Menor, mais densa n = 52 29 19 Média (± DP) diametro da LDL (Å): padrão A = 268 ± 4; intermediário = 261 ± 3; padrão B = 250 ± 4 *P < vs. padrão A ou intermediário Reaven GM, et al. J Clin Invest 1993; 92:141–146.

13 Matsumoto T, et al. Diabetes Care 1994;17:1062-63
Importância da Dislipidemia em Diabéticos tipo 2 60 Tokyo Univ Hosp (n=377) 50 Joslin Clinic (n=877) 40 30 Mortalidade 1000/ano 20 Diabetes results in much less cardiovascular disease in a low-cholesterol population. A number of risk factors for the development of coronary artery disease (CAD), including hypertension and cigarettes smoking, are much less evident when assessed in populations with a low incidence of CAD. This is thought to be because an essential requirement for atherosclerosis, hypercholesterolemia, is missing. Similarly, if the incidence of CAD is compared in two long-term studies, that from the Joslin Clinic and that from the University of Tokyo, the impact of diabetes can be seen in a lower-risk population. At every year of follow-up, the incidence of CAD was three to five times greater in the Joslin cohort. Other known complications of diabetes,such as renal failure and retinopathy, occurred at similar rates. This suggests that blood sugar control was similar in both groups. Most importantly, these data in conjunction with those from the Scandinavian Simvastatin Survival Study suggest that reduction of risk due to hyperlipidemia is likely to make more of a major impact in cardiovascular events in diabetic patients. 10 0-3 4-7 8-11 12-15 16-19 20-23 24+ Duração do seguimento em anos Matsumoto T, et al. Diabetes Care 1994;17:

14 Resistência à insulina e Hipertensão
Obesidade Resistência à insulina Dieta ↑ Sistema nervoso simpático Hiperinsulinismo ↑ Reabsorção de Na+ no rim ↑ Vasoconstrição ↑ Débito cardíaco ↑ Pressão Arterial Epstein NEJM 1996;334:374

15 Resistência à insulina e Hipertensão Anormalidades do músculo esquelético na HAS que contribuem para a RI: Defeito na sinalização pós-receptor de insulina Diminuição na sinalização PI-3 Diminuição no transporte e captação de glicose Redução na chegada de glicose e insulina na periferia Aumento da vasoconstrição Hipertrofia vascular Alterações na fibra muscular esquelética Inflamação e aumento de espécies reativas de O2 Sowers. AJH 2004;17:2s.

16 Diabete melito e Angiotensina II
Hiperglicemia ↑ Angiotensina II ↑ Estresse oxidativo ↑ Disfunção endotelial Endotelina PAI-1 VCAM Inflamação Fator de crescimento Catecolaminas Fator tecidual ICAM Metaloproteinases Vasoconstrição Trombose Inflamação Remodelação vascular Ruptura de placa

17 Resistência à Insulina e o Sistema Hemostático: Framingahm Offspring Study
ng/ml P<0,001 Mittleman et al. Circ 1996;93:2

18 Fatores de risco x resistência à insulina
Obesidade abdominal  WHR,  FFA,  TNF,  resistin,  adiponectin,  II--hydroxysteroid dehydrogenase type 1 Dislipidemia  FFA,  TG,  HDL,  LDL grandes,  LDL pequena e densa Inflamação  CRP,  CD40L,  MMP-9 Estresse oxidativo  LDL oxidada e F2-isoprostanes Disfunção endotelial  PAI-1,  moléculas de adesão, e.g. e-selectin Coagulação  Fibrinogênio,  PAI-1,  tPA Not only is insulin resistance associated with type 2 diabetes, it is also linked to a cluster of metabolic abnormalities - collectively known as the Insulin Resistance Syndrome - that are associated with an increased risk of cardiovascular disease (CVD). This cluster can be further sub-divided into “traditional” and “non-traditional” or “emerging” risk factors: traditional: hyperglycemia, hyperinsulinemia, hypertriglyceridemia, hypertension and dyslipidemia. Also microalbuminuria, which is a marker for the presence of atherosclerosis is associated. non-traditional/emerging: PAI-1, MMP-9 and markers of inflammation such as CRP. WHR: waist:hip ratio FFA: free fatty acids TNFa: tumor necrosis factor a TG: triglycerides LDL: low-density lipoprotein MMP-9: matrix metalloprotease-9 CRP: C-reactive protein HDL: high-density lipoprotein PAI-1: plasminogen activator inhibitor-1 tPA: tissue plasminogen activator AGEs: advanced glycation endproducts Ross R. N Engl J Med 1999; 340:115–126. Festa A, et al. Circulation 2000; 102:42–47. Hiperglicemia  AGEs,  circulating AGE derivatives Hiperinsulinismo  Plasma insulin (pre- and early diabetes) Quinkler M, et al. European Journal of Endocrinology. 2001; 144:87-89. Ross R. N Engl J Med 1999; 340:115–126. Festa A, et al. Circulation 2000; 102:42–47. Leinonen E, et al. Atherosclerosis 2003; 166:387–394.

19 Resistência à insulina e aterosclerose
Hiperinsulinemia Síndrome Metabólica Intolerância a glicose DM2  TG,  HDL-C  LDL tipo B HAS  Ácido úrico  PAI 1 Disfunção Endotelial Aterosclerose Aterosclerose  Inflamação  Trombose  Oxidação    Placa Instável Inflamação Capa Fibrosa  Ruptura e Trombose Hsue, Law. Am J Cardiol 2003;92 supl:3J-9J Evento Agudo

20 Mortalidade Cardiovascular e microalbuminúria
1 Urinary protein: 0.9 < 150 mg/l (A) 0.8 150–300 mg/l (B) Survival 0.7 0.6 > 300 mg/l (C) 0.5 Cardiovascular mortality correlates with the severity of microalbuminuria. This study assessed the relationship between degree of proteinuria at baseline and cardiovascular outcomes. In people with type 2 diabetes, increased urinary protein excretion was associated with increased mortality (P < 0.001). Similar results were found in non-diabetic subjects. Miettinen H, et al. Stroke 1996; 27:2033–2039. 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Months 7-year follow-up of cohorts of non-diabetic (n = 1,375) and type 2 diabetes patients (n = 1,056) in Finland Overall: P < 0.001; A vs. B: P < 0.013; A vs. C: P < 0.001; B vs. C: P < 0.001 Miettinen H, et al. Stroke 1996; 27:2033–2039.

21 IAM e Diabetes Disfunção Ventricular
Perda de massa ventricular Inflamação Mecanismos compensatórios Sistema nervoso simpático Sistema renina-angiotensina-aldosterona Remodelamento ventricular Disfunção de VE Compensada Descompensada

22 Cardiomiopatia Diabética
Definição: Deficiência na função cardíaca sem a presença de aterosclerose ou HAS Controvérsia? Existe? Ou é apenas a manifestação da disfunção endotelial, renal, entre outras? Taegtmeyer et al Circ 2002;105:1727

23 Cardiomiopatia Diabética
Fisiopatologia: Hipertrofia Microangiopatia Fibrose Metabolismo de carboidratos AGE. Utilização de ácidos graxos pelo miocárdio. Homeostase do Ca++ → disfunção diastólica. Alteração das proteínas contráteis. Disfunção autonômica → isquemia silenciosa. Rigidez arterial Rodrigues. Cardiovasc Res 1992;26:913

24 HOT: Eventos CV em Pacientes Diabéticos e PAD
30 p = 0,005 24,4 25 18,6 20 Eventos CV / 1000 pacientes / ano 15 11,9 Diapositivo 20 HOT: Eventos CV em Pacientes Diabéticos e PAD A importância do tratamento adequado da HAS em pacientes diabéticos foi comprovada pelo estudo HOT (Hypertension Optimal Treatment), que investigou a eficácia da redução máxima da PAD na redução dos eventos cardiovasculares durante cerca de 4 anos de acompanhamento. Este estudo incluiu pacientes hipertensos com PAD de 110 a 115 mmHg e idade entre 50 e 80 anos. Os pacientes diabéticos que foram randomizados para manter a PAD  80 tiveram 51% menos eventos cardiovasculares que aqueles cuja meta de PAD foi  90 mmHg. Hansson L.e cols.Lancet 1998;351: 10 5 < 90mmHg < 85mmHg < 80mmHg Hansson L. Lancet 1998; 351:

25 Proporção de Pacientes Tempo de acompanhamento (dias)
Efeito do IECA nos Objetivos Combinados de IM, AVC e Morte Cardiovascular: The MICRO-HOPE Diabetes sub-study (2) 0,25 Placebo 0,20 Ramipril 0,15 Proporção de Pacientes (Kaplan Meier) 0,10 0,05 Diapositivo 22 Estudo MICRO-HOPE Resultados do desfecho combinado de IAM, AVC e morte cardiovascular em diabéticos. Os dados mostram que o tratamento com o IECA ramipril levou a diminuição de 25% no desfecho combinado de IAM, AVC e morte cardiovascular em diabéticos (p=0,0004). A diretriz de prevenção de aterosclerose recomenda o uso de um inibidor da ECA em diabéticos que apresentam algum outro fator de risco associado ou que têm doença coronariana. Que evidências teríamos caso o paciente não fosse diabético ou hipertenso? 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 Tempo de acompanhamento (dias) Lancet 2000; 355: 253­59. Lancet 2000; 355: 253­59 Arq Bras Cardiol 2001; 77 supl III:1-48.

26 Razão de Dano Redução do risco
Estudo CARDS : Efeito do Tratamento com Atorvastatina 10 mg em Diabéticos por 3,9 anos (n=2838, LDL= 118 mg/dL) 21 (1.5%) 24 (1.7%) 51 (3.6%) 83 (5.8%) Atorva* 48% (11-69) 39 (2.8%) AVC 31% (-16-59) 34 (2.4%) Revascularização 36% (9-55) 77 (5.5%) DAC aguda 37% (17-52) p=0.001 127 (9.0%) Desfecho Primário Razão de Dano Redução do risco (IC) Placebo* Evento .2 .4 .6 .8 1 1.2 A favor da Atorvastatina A favor do Placebo Colhoun H Lancet 2004;364:685

27 HIT: Efeitos favoráveis do Gemfibrozil nos Eventos Cardiovasculares em Pacientes com DAC HDL-C  40 mg/dl, TG  300 mg/dL e LDL-C  140 mg/dL 10 7,5 * IM Não Fatal/ Morte DAC 6 Morte por DAC Mortalidade por todas as causas 5 TG AVC Participantes: homens Idade:  74 (média 64) anos LDL-C: 111 mg/dL HDL-C: 32 mg/dL TG: 161 mg/dL Duração: 7anos Intervenção: Gemfibrozil 600 mg 2X LDL-C HDL-C -5 -10 %  -10 -15 -20 † -21 -25 -22 * -24,5 ‡ -30 -27 111/ / / / / / /197 P/Rx *P<0,01; †P=0,006; ‡P=0,05 P=placebo ; Rx= grupo tratado. Rubins et al. NEJM 1999;341:

28 Intervenções na Síndrome Metabólica
↑ Circunferência abdominal ↑ Pressão arterial ↑ Glicose ↑ Triglicérides ↓ HDL Resistência à insulina ↑ Risco trombótico “Causa de base” Anti-hipertensivos SM Antidiabéticos orais Hipolipemiantes Sensibilizadores à insulina Anti-Plaquetários

29 Intervenção na Síndrome Metabólica
Hipoglicemiantes orais Metformina Aspirina Mudança de estilo de vida Dieta Exercício Agonistas PPAR α e γ Fibratos Glitazonas Drogas anti obesidade Rimonabant Anti-hipertensivos IECA ARA II

30 Intervenção na Síndrome Metabólica
Restrição calórica (perda de 5-10% do peso no 10 ano) Aumento moderado de atividade física Mudança na composição da dieta Controle da dislipidemia Fibratos Estatinas Controle da HAS Controle da RI e hiperglicemia Metformina Glitazonas International Diabetes Federation 2005

31 Change from baseline (%)
Rosiglitazone: effect on factors involved in the atherosclerotic process ROS generation MCP-1 CRP –10 Change from baseline (%) –20 Rosiglitazone (RSG) has a potent anti-inflammatory effect and reduces factors involved in the development of atherosclerosis, e.g. reactive oxygen species (ROS) generation, monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) and C-reactive protein (CRP) levels. Obese patients with type 2 diabetes were treated with rosiglitazone 4 mg/day monotherapy for 6 weeks. Rosiglitazone significantly reduced concentrations of ROS, CRP and MCP-1 by 34%, 25% and 30%, respectively, after 6 weeks compared with baseline. ROS are molecules that oxidize biological macromolecules leading to ‘oxidant stress’ and are implicated in endothelial dysfunction and atherogenesis. MCP-1 is a chemoattractant specific to monocytes that is a crucial factor in early stages of atherosclerosis. MMP-9 is a marker of plaque vulnerability and risk of rupture, that breaks down collagen in fibrous caps, weakening their structure. Mohanty P, et al. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89(6):2728–2735. –30 * * –40 * Obese patients with type 2 diabetes, n = 11 *P < 0.05 vs. baseline and control Baseline MCP-1 = 411 ± 46 pg/ml, CRP = 6.06 ± 0.73 µg/ml 6 weeks’ treatment with RSG 4 mg/day Error bars = SE Mohanty P, et al. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89(6):2728–2735.

32 Mudanças em HbA1c e marcadores de risco cardiovasculares
Parâmetro Basal pioglitazone (n=89) Basal glimepiride (n=84) Final pioglitazone (n=89) Final glimepiride (n=84) p† HbA1c (%) 7.52 7.44 6.71 6.83 NS Carotid IMT (mm) 0.949 0.924 0.893* 0.911 <0.001 PCR (mg/L) 3.49 3.26 2.50* 3.13 <0.05 MCP-1 397 388 368** 386 MMP-9 373 354 320** 362 <0.01 †entre grupos *p<0.005 vs basal **p<0.001 vs basal Pfützner A et al. J Am Coll Cardiol 2005; 45: