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Tratamento das bronquectasias não fibrocísticas Onde estamos, para onde iremos? Mônica Corso Pereira HC-Unicamp PUC-Campinas.

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1 Tratamento das bronquectasias não fibrocísticas Onde estamos, para onde iremos? Mônica Corso Pereira HC-Unicamp PUC-Campinas

2 De onde viemos?... René Théophile Hyacinthe Laënnec – começo século 19 – primeira descrição da “doença” Jean Athanase Sicard – 1922 – broncografia; Lynne Reid, Thorax, 1950 – Reduction in bronchial subdivision in bronchiectasis. Década de 80 do século passado – introdução da tomografia de alta resolução como método de avaliação do tórax. Alan F. Barker. N Engl J Med 2002; 346:

3 Chamada de doença orfã (Barker) Introdução dos antibióticos 1940 Prevalência da doença e mortalidade altas – pacientes morriam com menos de 40 anos Tuberculose; Processos supurativos infecciosos Medicina preventiva - imunizações Pouca atenção científica (e comercial) 1988> 2000 Tb, Sida, Transplantes, imunossupressores Ainda faltam dados sobre a prevalência Envelhecimento da população + acesso a diagnóstico e tratamento TCAR) Prevalência é maior do que se imaginava...

4 Como anda o interesse atualmente? Clinicaltrials.gov (NIH) – Bronquectasias – 84 estudos – Asma – – DPOC – – Pneumonia – Hipertensão Pulmonar – 977 – Fibrose Cística - 503

5 Como anda o interesse atualmente? – Bronquectasias – 84 estudos

6 Fisiopatogenia ↓Clearance mucociliar, muco espesso, Alterações imunológicas

7 Fisiopatogenia ↓Clearance mucociliar, muco espesso, Alterações imunológicas

8 Redução do clearance mucociliar Acúmulo de secreções Infecções bacterianas agudas/crônicas (colonização) Inflamação persistente Lesão tecidual Bronquectasias Fisiopatogenia da bronquectasias Hipersecreção Secreções viscosas/espessas Disfunção batimento ciliar Exacerbações

9 Redução do clearance mucociliar Acúmulo de secreções Infecções bacterianas agudas/crônicas (colonização) Inflamação persistente Lesão tecidual Bronquectasias Fisiopatogenia da bronquectasias Hipersecreção Secreções viscosas/espessas Disfunção batimento ciliar Exacerbações Drogas anti- inflamatórias Antibióticos Melhorar clearance Mucoliticos

10 Objetivos do tratamento Alívio dos sintomas Tratar e prevenir exacerbações Postergar a evolução para Insuficiência respiratória crônica Preservar a função pulmonar Melhorar a qualidade de vida Aumentar a sobrevida

11 Antibióticos Infecção Aguda Exacerbação infecciosa Infecção Crônica Colonização bacteriana

12 Manejando a exacerbação Sempre colher cultura do escarro antes de iniciar antibióticos. – Escarro espontâneo – Técnica não invasiva, simples e eficaz para isolar patógenos do TRI – Pode ser usado em crianças Antibioticoterapia empírica BTS guideline for non-CF bronchiectasis, Thorax Julho2010, vol 65

13 Qual antibiótico? Frequência dos microorganismos Nicotra Chest 108:955– Pasteur AJRCCM 162:1277- King Respir Med 101:1633–

14 Manejando a exacerbação Ausência de bacteriologia prévia ↓ Amoxacilina 500 mg vo 3x/d [B] * Claritromicina 500 mg 2x/d por 14 dias [C] Ciprofloxacina (pacientes colonizados) Falha terapêutica → nova cultura

15 Manejando a exacerbação Antibioticoterapia endovenosa – Pacientes muito graves – Falha com medicação por via oral por identificação de germes resisitentes (Pseudomonas aeruginosa) [C] BTS guideline for non-CF bronchiectasis, Thorax Julho2010, vol 65

16 Manejando a exacerbação Associação de antibióticos? Em geral não é necessária Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas aeruginosa [B] – Sensível ao cipro – monoterapia (VO) [B] [D] – Considerar associação de 2 antibióticos se houver cepas resistentes ou se – o médcio suspeitar que serão necessários múltiplos ciclos de antibiótico [D] Stafilo MR Stafilo MR [D] – Antibióticos específicos (2 orais ou um EV) [D] BTS guideline for non-CF bronchiectasis, Thorax Julho2010, vol 65

17 Antibióticos na colonização bacteriana É possível a erradicação bacteriana? Com o tratamento em longo prazo: Outros alvos → inflamação crônica, prevenção de exacerbações, prevenção do dano tissular, melhora do clearance mucociliar Muitas questões não respondidas...

18 Qual via de administração? Qual antibiótico? Por quanto tempo?

19 NDuraçãoAntibióticos MRC ano, 2x/semPenicilina X tetraciclina X placebo Cherniack ≥ 3 meses Tetra VO X pen VO X oleandomicina/pen VO X placebo Dowling ≥ 3 meses Tetra VO X pen VO X oleandomicina/pen VO X placebo Sobel Pelo menos 36 meses Tetra VO X pen VO X oleandomicina/pen VO X placebo Stockley dias (+14 dias)Amoxacilina 250 mg 3x/d Currie semanasAmoxacilina 3g 2x/d X placebo Rayner ≥ 3 mesesCiiprofloxacina ( mg/d) Tsang semanasEritromicina 500mg 2x/d X placebo Davies ± 10 mesesAzitromicina longo prazo Cymbala mesesAzitromicina 500 mg 2x/semana Qual via de administração? Qual antibiótico? Por quanto tempo?

20 Antibióticos por via oral influenciam o desfecho de longo prazo? Devem ser considerados pacientes com mais de 3 exacerbações / ano [C] Devem ser considerados pacientes com mais de 3 exacerbações / ano [C] Devem ser evitadas altas doses de antibóticos [C] Devem ser evitadas altas doses de antibóticos [C] Deve-se utilizar a bacteriologia do escarro como guia [D] Deve-se utilizar a bacteriologia do escarro como guia [D] Quinolonas por longos períodos devem ser evitadas [C] Quinolonas por longos períodos devem ser evitadas [C] Macrolideos são uma opção, não apenas pelos efeitos antibióticos [C] Macrolideos são uma opção, não apenas pelos efeitos antibióticos [C]

21 E os inalados, influenciam o desfecho de longo prazo? Devem ser considerados pacientes com mais de 3 exacerbações / ano [C] Devem ser considerados pacientes com mais de 3 exacerbações / ano [C] Deve-se utilizar a bacteriologia do escarro como guia [C] Deve-se utilizar a bacteriologia do escarro como guia [C] Qual antibiótico, doses, dispositivo? Necessários mais estudos [C] Qual antibiótico, doses, dispositivo? Necessários mais estudos [C]

22 Tobramycin Solution for Inhalation Reduces Sputum Pseudomonas aeruginosa Density in Bronchiectasis Barker et al, AJRCCM, : N=37 Pacientes tratados com tobramicina Semana 6 – ausência de Pseudomonas no escarro em 35% deles Mais efeitos colaterais Função pulmonar semelhante entre os grupos

23 Tobramicina inalada A Pilot Study of the Safety and Efficacy of Tobramycin Solution for Inhalation in Patients With Severe Bronchiectasis Scheiberg Chest, 127;1420-  41 pacientes  3 ciclos - 2 semanas com/2 semanas sem  Melhora no escore de gravidade de sintomas (tosse, dispneia, produção de secreção e sibilância)  Melhora na qualidade de vida (SGHQ)  Erradicação (presumida) em 22% dos pacientes  10 pacientes (25%) interromperam o estudo por efeitos adversos

24 Gentamicina por via inalatória Gentamicina Gentamicina – 28 pacientes – 40 mg, 2x/dia – Redução dos marcadores inflamatórios – Redução da hipersecreção – Melhora de alguns parâmetros funcionais (PEF, dessaturação noturna, distância TC6) Lin et al, AJRCCM 155:

25 Colistina por via inalatória Colistina Colistina – 18 pacientes – 30 mg/d – Melhorou a taxa de declínio do VEF1 e do CVF – Melhora da qualidade de vida – Sem efeitos colaterais importantes Steinfort Internal Medicine 37:495

26 Broncodilatadores são úteis? Todos pacientes devem ser testados para reversibilidade e tratados quando a resposta for positiva.[D] Até 40% respondem; Provavelmente a inflamação na parede das vias aéreas induz à HRB Beta 2 – efeito broncodilatador e estimula clearance mucociliar Anticolinérgico pode ser usado Todos pacientes devem ser testados para reversibilidade e tratados quando a resposta for positiva.[D] Até 40% respondem; Provavelmente a inflamação na parede das vias aéreas induz à HRB Beta 2 – efeito broncodilatador e estimula clearance mucociliar Anticolinérgico pode ser usado BTS guideline for non-CF bronchiectasis, Thorax Julho2010, vol 65

27 Tratamento da inflamação Corticoesteróides Corticoesteróides Macrolídeos Macrolídeos AINH AINH Antagonista de receptor de leucotrienos Antagonista de receptor de leucotrienos

28 Tratamento da inflamação Corticoesteróides Corticoesteróides Macrolídeos Macrolídeos AINH AINH Antagonista de receptor de leucotrienos Antagonista de receptor de leucotrienos

29 Existe um papel para os corticoesteróides?

30 Fluticasona inalada reduz marcadores inflamatórios em pacientes com bronquectasias 24 pacientes, estudo duplo cego placebo controlado 4 semanas, fluticasona inalada –↓ densidade de leucócitos –↓ IL-1 ↓ IL-8 ↓ LTB4 –↓ número de exacerbações –Sem diferenças na espirometria ou efeitos adversos TSANG et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 158, 1998,

31 Fluticasona inalada por 12 meses Tsang KW, Thorax 2005;60:239e pacientes, estudo duplo cego placebo controlado 12 meses, fluticasona inalada

32 Fluticasona inalada por 12 meses Tsang KW, Thorax 2005;60:239e pacientes, estudo duplo cego placebo controlado 12 meses, fluticasona inalada Não reduziu exacerbações Não melhorou função pulmonar Redução do volume do escarro, especialmente em pacientes colonizados com Pseudomonas

33 Uso de CI em crianças e adultos com bronquectasias não-FC Desfechos procurados: Desfechos procurados: – Redução de gravidade e frequência de exacerbações – Redução do declínio da função pulmonar CI versus placebo ou nada CI versus placebo ou nada – 6 estudos, 303 pacientes – Uso < 6 m, budesonida 2g/d Nitin Kapur, Revisão Cochrane Australia, 2009 Melhora no VEF1, CVF, qualidade de vida, volume de secreção Sem alteração em exacerbações

34 Corticoesteróides inalados: – Não devem ser usados rotineiramente em crianças com bronquectasias (exceto se houver asma) [D] – Em adultos, evidências não suportam o uso de rotina (exceto para asma). [B] Thorax 2010

35 MACROLÍDEOS  8 semanas de baixas doses de eritro (N=11)(500mg 2x/d) versus placebo (N=10)  Melhora no VEF1, na CVF e no volume de secreção em 24h  Sem melhora microbiológica, nos leucócitos, IL-1 alfa e IL-8, TNF, leucotrieno B4 Tsang et al, Respir J 1999; 13: A pilot study of low-dose erythromycin in bronchiectasis

36 Azitromicina 2x/sem por 6 meses Azitromicina 2x/sem por 6 meses 12 pacientes 12 pacientes Redução das exacerbações (5 X 16, p= 0,019) Redução das exacerbações (5 X 16, p= 0,019) Redução no volume de secreção Redução no volume de secreção Melhora subjetiva na qualidade de vida Melhora subjetiva na qualidade de vida et al, Cymbala et al, Treat Respir Med. 2005;4(2):117 MACROLÍDEOS

37 Azitromicina 2x/sem por 6 meses Azitromicina 2x/sem por 6 meses 12 pacientes 12 pacientes Redução das exacerbações (5 X 16, p= 0,019) Redução das exacerbações (5 X 16, p= 0,019) Redução no volume de secreção Redução no volume de secreção Melhora subjetiva na qualidade de vida Melhora subjetiva na qualidade de vida Estudo retrospectivo Estudo retrospectivo 56 pacientes 56 pacientes Azitro 500mg 3x/sem Azitro 500mg 3x/sem Redução nas exacerbações Redução nas exacerbações Melhora no VEF1 Melhora no VEF1 et al, Cymbala et al, Treat Respir Med. 2005;4(2):117 Anwar et al, Respir Med :1494 MACROLÍDEOS

38 Melhorar a limpeza das vias aéreas

39 Um dos pilares do tratamento dos pacientes bronquectásicos Faltam estudos robustos nos pacientes com BCT não FC Adesão do paciente é fundamental Melhorar a limpeza das vias aéreas Fisioterapia torácica Ciclo respiratório ativo Oscilação torácica expiratória Equipamentos com pressão + Drenagem postural Flutter Umidificação do ar inspirado

40 Fisioterapia respiratória Avaliação da qualidade de vida com técnicas de higiene respiratória Tratamento ambulatorial de 53 pacientes Após 4 semanas, melhora significativa da tosse e qualidade de vida Estudo randomisado cruzado de 3 meses 20 pacientes Sessões 2x/d Melhora da tosse, da qualidade de vida, aumento da quantidade de secreção diária, da capacidade de exercício Sem alterações significativas na microbiologia do escarro ou na função pulmonar Respir Med.Respir Med ;102: Murray MPMurray MP Eur Respir J. 2009;34:1086-Eur Respir J.

41 Tosse Tosse só é efetiva na retirada de secreções do trato respiratório da sexta geração de brônquios para cima

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44 Melhorando a limpeza das vias aéreas...para além da fisioterapia... Hidratação – Oral – Solução nebulizada Acetilcisteína Rh DNAse Manitol

45 Solução nebulizada Soro fisiológico (0,9%) Solução hipertônica

46 Hidratação das secreções Inalação com solução salina hipertônica (7%) Inalação com solução salina hipertônica (7%) – 24 pacientes – O acréscimo de solução hipertônica: Aumentou o peso da expectoração (p=0,002) Aumentou o peso da expectoração (p=0,002) Aumentou a facilidade da expectoração (p=0,0005) Aumentou a facilidade da expectoração (p=0,0005) Tendência a reduzir a viscosidade Tendência a reduzir a viscosidade Melhora discreta no VEF1 e CVF Melhora discreta no VEF1 e CVF Kellet et al, Respir Med Jan;99(1):27-31.

47 Hipersecreção e retenção de muco/secreções Mucolíticos – Não há estudos em crianças – Em adultos Redução da produção de muco Aumentar/ tornar mais eficaz o clearance das secreções Alterar as propriedades reológicas do muco

48 Hidratação das secreções Inalação com agentes osmóticos (manitol) Inalação com agentes osmóticos (manitol) 400 mg - melhora o clearance mucociliar 400 mg - melhora o clearance mucociliar 14 pacientes, doses variadas 14 pacientes, doses variadas Melhora clearance basal e após a tosse Melhora clearance basal e após a tosse Faltam estudos clínicos nesta população Faltam estudos clínicos nesta população Wills P & Greenstone M. Inhaled hyperosmolar agents for bronchiectasis. Cochrane Database Syst Rev 2006;(2):CD Daviskas et al, Eur Respir J 2008; 31:

49 Dnase humana recombinante Ações comprovadamente benéficas em pacientes com FC Ações comprovadamente benéficas em pacientes com FC Estudos com pacientes com bronquectasias não fibrocísticas mostraram efeitos adversos e poucos benefícios comprovados Estudos com pacientes com bronquectasias não fibrocísticas mostraram efeitos adversos e poucos benefícios comprovados Não há recomendação para seu uso nestes doentes Não há recomendação para seu uso nestes doentes O'Donnell AE, Barker AF, et al. Chest :1329–1334.

50 Vacinação Não há estudos neste grupo de pacientes Recomendação é consensual Reabilitação Não há estudos neste grupo de pacientes Deve ser oferecida para todos pacientes com sintomas que afetem a vida diária [B] Treino da musculatura inspiratória parece trazer benefícios para manter efeito de treinamento BTS guideline for non-CF bronchiectasis, Thorax 2010

51 Considerações finais A doença bronquectásica ainda está um pouco órfã, embora em situação melhor que 20 anos atrás. A doença bronquectásica ainda está um pouco órfã, embora em situação melhor que 20 anos atrás. Pela falta de estudos específicos a opção muitas vezes é extrapolar experiências e conhecimentos adquiridos em situações semelhantes Pela falta de estudos específicos a opção muitas vezes é extrapolar experiências e conhecimentos adquiridos em situações semelhantes

52 Considerações finais Com os conhecimentos atuais sobre a fisiopatogenia das alterações bronquectásicas, aliados à possibilidade de diagnosticar alterações tomográficas e microbiológicas mais precocemente, podemos interferir de fato na evolução clínica e funcional e melhorar a qualidade de vida dos nosssos doentes. Com os conhecimentos atuais sobre a fisiopatogenia das alterações bronquectásicas, aliados à possibilidade de diagnosticar alterações tomográficas e microbiológicas mais precocemente, podemos interferir de fato na evolução clínica e funcional e melhorar a qualidade de vida dos nosssos doentes.

53 Obrigada pela atenção!


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