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Utilização de imunossupressores e agentes biológicos nas pneumopatias intersticiais associadas às colagenoses. Ronaldo A. Kairalla Disciplina de Pneumologia.

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1 Utilização de imunossupressores e agentes biológicos nas pneumopatias intersticiais associadas às colagenoses. Ronaldo A. Kairalla Disciplina de Pneumologia - InCor Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – Brasil Núcleo de Tórax – Hospital Sírio Libanês SBPT - 11º Curso Nacional de Atualização em Pneumologia 19 a 21 de Abril de 2012, Rio de Janeiro

2 Sem conflito de interesses Ronaldo A. Kairalla Disciplina de Pneumologia - InCor Facuildade de Medicina da Universidade de São Paulo - Brasil

3 Azatioprina: ES, PM/ASS. SS, AR Ciclofosfamida: ES, LES, PM/ASS Micofenolato: ES, PM/ASS Metotrexate: AR, ES Ciclosporina-Tacrolimus: PM/ASS DIP em Colagenoses Imunossupressores

4 Quando são utilizados? –Poupadores de corticóide –Doenças resistentes Pneumologista: –Indicações –Manejo das drogas –Efeitos colaterais –Pneumopatia secundária DIP em Colagenoses Imunossupressores

5 Azatioprina –Análogo da purina –Metabol. hepática e hemáceas - 6-mercatopurina (ativo) –Enzima - tiopurina metiltransferase (TPMT) –Deficiência da TPMT > risco de toxicidade (1:300) –Dose: 50 mg/dia (início) – 2 a 3 mg/Kg/dia –Toxicidade: hepática, GI, hemato, infecções –Monitorização: enzimas hepática e hemograma, cada 2 semanas no 1 O mes, a seguir mensal. DIP em Colagenoses Imunossupressores Meyer et al. Clin Chest Med, 2010.

6 Ciclofosfamida –Alquilante sintético –Metabolização hepática e renal –Dose Oral: 2 mg/Kg/dia (pela manhã) EV: 750 mg/m2 (início) até 1g/m2 (hidratação prévia) –Toxicidade: bexiga, hemato, infertilidade, infecções oportunistas (P. carinii),, cancer? –Monitorização: hemograma frequente (leuco ~ 3500), urina 1, função renal. DIP em Colagenoses Imunossupressores Meyer et al. Clin Chest Med, 2010.

7 Micofenolato –Inibidor da via das purinas –Metabolização intestinal Ácido Micofenólico (ativo) –Dose MMF: 1,5 a 3 g/dia, em 2 doses MMF entérico: 1080 a 2160 mg/dia, em 2 doses –Toxicidade: GI, hemato, infecções oportunistas, cancer? - melhor tolerado –Monitorização: hemograma frequente, função renal DIP em Colagenoses Imunossupressores Meyer et al. Clin Chest Med, 2010.

8 Metotrexato –Análogo do ácido fólico –Metabolização hepática – ativo por 7 dias –Dose: 7,5 mg/semanal (início), 25 mg/semanal (máx) Ácido fólico: 1 mg/dia ou 5 mg no dia seguinte. –Toxicidade: GI, hepática, hemato, pulmonar, –Monitorização: enzimas hepática, função renal, hemograma DIP em Colagenoses Imunossupressores Meyer et al. Clin Chest Med, 2010.

9 Miopatias Inflamatórias Tratamento

10 Não há estudos prospectivos randomizados Maioria dos pacientes - corticosteróides como droga inicial –50% resposta (Schwarz MI et al. Medicine 1976) Azatioprina – associada ao CE – melhor (Bunch TW. Arthritis Rheum. 1981) Ciclofosfamida – opção para azatioprina Ciclosporina – resistênca Metotrexate – pouco utilizado Fathi. Semin Respir Crit Care Med Kalluri. Clin Chest Med, 2010

11 16/08/ /02/2010 Miopatias Inflamatórias Tratamento - CE + Azatioprina

12 06/0912/0904/1008/10 CVF(L) 0,661,311,932,16 VEF1 (L) 0,551,031,51,74 CPT (L) 1,882,453,07 DCO 5,16,77,0 Miopatias Inflamatórias Tratamento - CE + Azatioprina

13 17 pacientes – refratários ou agressiva Ciclo (300–800 mg/m2) + Pred Melhora em 11 Bem tolerado Yamasaki et al. Rheumatol, Miopatias Inflamatórias Tratamento - Ciclofosfamida

14

15 Evolução longo prazo Miopatias Inflamatórias Tratamento

16 Ciclosporina DIP refratária – PM (ASS) Kotani et al. Clin Rheumatol, 2011

17 15 pacientes – 2 < 3 meses (excluídos) –refratários ou agressiva Tacrolimus 2x/dia (0.075 mg/kg) –conc. plasmática de 5–20 ng/mL Wilkes et al. Arthritis Rheum, TACROLIMUS TREATMENT OF ANTISYNTHETASE-ASSOCIATED ILD Miopatias Inflamatórias Tratamento - Tacrolimus

18 TACROLIMUS TREATMENT OF ANTISYNTHETASE-ASSOCIATED ILD Miopatias Inflamatórias Tratamento - Tacrolimus Wilkes et al. Arthritis Rheum, 2005.

19 Micofenolato DIP – PM (ASS) Morganroth et al. Arthritis Care Res, pacientes – substituindo prednisona

20 Miopatias Inflamatórias Tratamento Kalluri. Clin Chest Med, 2010

21 Habitualmente boa resposta Pode ser demorada – insistir no tratamento – 2 anos Nos casos sugestivos de Pneumonia em Organização – CE NSIP – associar imunossupressor (Aza ou Micofenolato) Falência –ciclosporina ou tacrolimus Pneumonite Aguda – pulsoterapia metilpred. – Imunoglobulina e plasmaferese Fathi. Semin Respir Crit Care Med Kalluri. Clin Chest Med, 2010 Miopatias Inflamatórias Tratamento

22 Síndrome de Sjogren Tratamento

23 Poucos estudos controlados Avaliar progressão das alterações pulmonares para tratar Habitualmente CE + IS Azatioprina é o mais utilizado Deheinzelin et al. Am J Respir Crit Care Med, 1996 Azatiopriona

24 Síndrome de Sjogren Tratamento Parambil et al. Chest, 2006

25 Davidson et al. Ann Rheum Dis, Síndrome de Sjogren Tratamento Evolução a Longo Prazo sem Tratamento

26 Síndrome de Sjogren Tratamento Pacientes assintomáticos, com alteração tomográfica: avaliação cada 6 a 12 meses Pacientes sintomáticos com progressão: iniciar tratamento – CE + IS Hiperplasia nodular linfóide: geralmente não necessita de tratamento Iniciado tratamento manter por 1 a 2 anos, caso haja resposta Carvalho et al. UpToDate, 2011.

27 LES Tratamento Pneumonia Intersticial Aguda –Metilprednisolona –Pulso de Ciclofosfamida –Micofenolato Kamen & Strange. Clin Chest Med, 2010

28 LES Tratamento Shrinking Lung –Corticóide –Imunossupressor Graus variados de resposta Kamen & Strange. Clin Chest Med, 2010

29 Dificuldades na avaliação de tratamento Evolução lenta na maior parte dos casos Mortalidade baixa Pacientes podem ficar estáveis por vários anos Resultados conflitantes Poucos estudos a longo prazo > 1 ano Subpopulações diferentes? Esclerodermia Tratamento

30 Steen VD. Arthritis Rheum, Esclerodermia Tratamento

31 Ciclofosfamida Latsi et al. Curr Opin Rheumatol, Esclerodermia Tratamento

32 Tashkin, et al. NEJM, 2006 Ciclofosfamida Esclerodermia Tratamento 158 pacientes 79 Ciclo oral 2 mg/Kg/dia 79 placebo Seguimento 1 ano Ganho de 2,5% CVF DCO – não houve

33 45 pacientes 22 Ciclo mensal 600mg/m 2 (6 meses) + Aza 2,5 mg/Kg (6 meses) 23 placebo Tendência de melhora da CVF Hoyles, et al. Arthr & Rheum, 2006 Ciclofosfamida EV seguida de Azatioprina Esclerodermia Tratamento

34 145 pacientes iniciais 57 Ciclo oral 2 mg/Kg 56 placebo Tratamento 1 ano Seguimento 2 anos Perda do ganho após 1 ano Ciclofosfamida Esclerodermia Tratamento Tashkin, et al. Am J Resp Crit Care Med, 2007

35 18 pacientes 9 Ciclo 1g/m 2 9 Ciclo 1g/m 2 + Prednisona (60-10 mg/Kg/dia) Tratamento por 1 ano Seguimento 3 anos: sem diferença na mortalidade Esclerodermia Tratamento Domiciano et al. Clin Rheumatol, NSIP biópsia pulmonar: Ciclofosfamida x ciclofosfamida + prednisona

36 Seguimento 3 anos: sem diferença na função pulmonar Corticóide beneficia somente a lesão cutânea Esclerodermia Tratamento Domiciano et al. Clin Rheumatol, NSIP biópsia pulmonar: Ciclofosfamida x ciclofosfamida + prednisona

37 Ciclofosfamida: metanálise (estudos controlados) Esclerodermia Tratamento Nannini et al. Arthr Res Ther, 2008.

38 Ciclofosfamida: metanálise (estudos observacionais) Esclerodermia Tratamento Nannini et al. Arthr Res Ther, 2008.

39 Esclerodermia Tratamento Nannini et al. Arthr Res Ther, Ciclofosfamida - metanálise Os autores concluem que o ganho é pequeno Não são incluídos pacientes em progressão Benefício indefinido

40 13 pacientes: Micofenolato Mofetil 1g/dia Resposta positiva para CVF, mas não para DCO Esclerodermia Tratamento Gerbino et al. Chest, Micofenolato Mofetil

41 17 pacientes: Micofenolato Mofetil 1g/dia Estabilização: Função Pulmonar e TC Esclerodermia Tratamento Zamora et al. Respir Med, Micofenolato Mofetil

42 Micofenolato DIP - ES Simeón-Aznar et al. Clin Rheumatol, pacientes – com tratamentos prévios CYC, AZA

43 150 pacientes – 12 centros MMF x Ciclofosfamida oral 2 anos MMF x 1 ano CCF + 1 ano placebo Objetivo primário: CVF em 2 anos Esclerodermia Tratamento

44 Quando Tratar? Deteriorização nos últimos 6-12 meses – PFP/TC Doença extensa (PFP/TC) Duração da doença < 5 anos Scl-70 + Vidro-fosco na TC – NSIP Envolvimento cutâneo difuso? Esclerodermia Tratamento Latsi et al. Curr Opin Rheumatol, 2003.

45 Conclusão Não são todos pacientes com envolvimento pulmonar que necessitam tratamento Período de observação inicial Ciclofosfamida pode ser benéfica em um subgrupo Micofenolato Mofetil parece ser eficaz Esclerodermia Tratamento

46 Não há estudos controlados Evolução progressiva – UIP?? Independente da doença sistêmica? Relevância do tabagismo!! Habitualmente são tratados: Progressão clínica-funcional Corticóide + IS Pouca resposta – exceção BOOP Doença Intersticial Artrite Reumatóide Tratamento Antin-Ozerkis et al. Clin Chest Med, 2010

47 Artrite Reumatóide Tratamento Rojas-Serrano et al. Reumatol Clin meses de seguimento com CE + IS

48 Drogas desenvolvidas para agir num objetivo específico da cascata inflamatória/imunológica Vários medicamentos surgiram nos últimos anos, resultando num marco para o tratamento das DTC Atualmente estão aprovados 2 grupos: – Inibidores de Citoquinas: fator de necrose tumoral (TNF), Interleucinas (IL-1 and IL-6) – Inibidores de Linfócitos Panopoulos & Sfikakis. Curr Opin Pulm Med, 2011 Agentes Biológicos

49 Inibidores de Citoquinas – Etanercept - receptor solúvel do TNF – Infliximab, Adalimumab, Golimumab e Certolizumab -anticorpos monoclonais anti-TNF – Anakinra - antagonista do receptor de IL-1 – Tocilizumab - anticorpos monoclonais anti-receptor de IL-6 Inibidores de Linfócitos – Rituximab - anticorpo monoclonal anti-CD20 – Abatacept - agente anti- célula T (CTLA-4-Ig). Panopoulos & Sfikakis. Curr Opin Pulm Med, 2011 Furst et al. Ann Rheum Dis, 2011 Agentes Biológicos

50 Aprovados para – AR, ARJ, Psoríase, Espondiloartrites e Enfermidades Inflamatórias Intestinais. Off-label: LES, Sjogren, Esclerodermia, Polimiosite, Vasculites... Precauções: – Medicamentos com efeitos adversos – Ausencia de estudos controlados – Efeitos a longo prazo desconhecidos Panopoulos & Sfikakis. Curr Opin Pulm Med, 2011 Furst et al. Ann Rheum Dis, 2011 Agentes Biológicos

51 TNF: mediador proinflamatório que participa de várias condições inflamatórias, infecciosas e autoimunes. Participa do desenvolvimento de imunidade durante infecções, mas, expressão aumentada pode desencadear inflamação cronica e autoimunidade. + de 2 milhões de pacientes, principalmente com AR, já foram tratados: benefício evidente, efeito colateral aceitável. Eficaz no comprometimento pulmonar?? Panopoulos & Sfikakis. Curr Opin Pulm Med, 2011 Furst et al. Ann Rheum Dis, 2011 Anti - TNF

52 Relatos iniciais isolados de eficácia em AR Série de relatos de piora do quadro pulmonar Anti – TNF DIP - AR Vassalo et al. Chest, 2002 Ionoue et al. Chest, 2003 Bargagli et al. Eur Respir J, 2004 Perez-Alvarez et al. Semin Arthritis Rheum. 2011

53 122 casos de DIP induzidas por Anti-TNF Perez-Alvarez et al. Semin Arthritis Rheum Anti - TNF

54 122 casos de DIP induzidas por Anti-TNF Perez-Alvarez et al. Semin Arthritis Rheum Anti - TNF

55 Infliximab AR

56 Dixon et al Ann Rheum Dis, pacientes DIP-AR: – 299 tratados com anti-TNF – 68 tratados com DMARDs Anti – TNF DIP - AR

57 Dixon et al Ann Rheum Dis, 2010 Anti – TNF DIP - AR Não deve ser utilizado para o tratamento da DIP-AR Na presença de NIP-AR, anti-TNF deve ser utilizado com precauções.

58 Relatos de eficácia no controle da lesão de pele. Não há estudos consistentes quanto a DIP-ES Anti – TNF DIP - ES Phumethum et al. J Rheumatol, 2010

59 Anticorpo monoclonal humano contra CD20 Aprovado para um uso em Linfoma, recentemente em AR. Relatos de eficácia em DIP relacionadas a DTC. Relatos de lesão pulmonar induzida pelo Rituximab Panopoulos & Sfikakis. Curr Opin Pulm Med, 2011 Furst et al. Ann Rheum Dis, 2011 Rituximab

60 DIP retratária Keir et al. Eur Respir J, 2012 CVF DLCO

61 RTX – anti CD20 11 pacientes – refratários ou agressiva RTX – 1000 mg dias 0 e 14 Melhora em 7 1 óbito por infecção Sem et al. Rheumatol, Miopatias Inflamatórias Tratamento - Rituximab

62 Rituximab DIP refratária – PM (ASS) Marie et al. Respir Med, 2012 DLCOCVF CPK Força Muscular

63 Rituximab Esclerodermia Poucos estudos avaliando a resposta sistêmica ao tratamento Phumethum et al. J Rheumatol, 2010

64 Rituximab DIP - ES Relatos isolados de resposta pulmonar: TC e funcional NcGonagle et al, Rheumatol, 2008 Yoo. Rheumatol Int, 2010

65 Rituximab DIP - ES 14 pacientes seguidos por 1 ano – Melhora do Escore de Rodnan, CVF e DCO Daoussis et al, Rheumatol, 2010

66 11 pacientes – refratários ou agressiva RTX – 1000 mg dias 0 e 14 Melhora em 7 1 óbito por infecção Sem et al. Rheumatol, Rituximab DIP - PM

67 Relato de caso- recusa de CE, intolerancia AZA Rituximab P Linf – SS Swartz et al. J Clin Rheumatol, 2011

68 Rituximab DIP - AR Eficácia nos sintomas sitêmicos comprovada. Quanto à DIP, não há definição. Panopoulos & Sfikakis. Curr Opin Pulm Med, 2011 Furst et al. Ann Rheum Dis, 2011

69 121 casos relatados até Jun 2010 Rituximab Pneumonite Secundária Hadjinicolaou et al. Rheumatology (Oxford). 2012

70 121 casos relatados até Jun 2010 Rituximab Pneumonite Secundária Hadjinicolaou et al. Rheumatology (Oxford). 2012

71 Rituximab Linfoma

72 Anakinra - antagonista do receptor de IL-1 – Aprovado para AR, Espondilite e ARJ Tocilizumab - anti-receptor de IL-6 – Aprovado para AR e Castleman Abatacept - agente anti- célula T (CTLA-4-Ig) – Aprovado para AR e ARJ Não há relatos de uso em DIP ou de efeitos colaterais pulmonares Panopoulos & Sfikakis. Curr Opin Pulm Med, 2011 Furst et al. Ann Rheum Dis, 2011 Outros Agentes Biológicos

73 4 casos relatados até Jun 2010 Tocilizumab Pneumonite Secundária Hadjinicolaou et al. Rheumatology (Oxford) Kawashiri et al. Rheumatol Int. 2010

74 Conclusões – Rituximab parece ser o medicamento com maior potencial. – Anti-TNF pouco efetivo, efeitos adversos. – Devemos estar atento ao surgimento de novas drogas – eficácia e efeitos adversos pulmonares. – Uso off-label deve ser feito com cautela Agentes Biológicos no Comprometimento Pulmonar das DTC

75 –Individualizar o tratamento, pela doença e tipo de acometimento pulmonar –Em geral um período de observação pode ser feito –Nas formas mais sintomáticas/progressivas: tratamento agressivo – manter 1 a 2 anos –Lembrar de: Aspiração Crônica, Tabagismo e Exposições DIP em Colagenoses Tratamento


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