Utilização de imunossupressores e agentes biológicos nas pneumopatias intersticiais associadas às colagenoses. Ronaldo A. Kairalla Disciplina de Pneumologia.

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1 Utilização de imunossupressores e agentes biológicos nas pneumopatias intersticiais associadas às colagenoses. Ronaldo A. Kairalla Disciplina de Pneumologia - InCor Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – Brasil Núcleo de Tórax – Hospital Sírio Libanês SBPT - 11º Curso Nacional de Atualização em Pneumologia 19 a 21 de Abril de 2012, Rio de Janeiro

2 Sem conflito de interesses
Ronaldo A. Kairalla Disciplina de Pneumologia - InCor Facuildade de Medicina da Universidade de São Paulo - Brasil

3 DIP em Colagenoses Imunossupressores
Azatioprina: ES, PM/ASS. SS, AR Ciclofosfamida: ES, LES, PM/ASS Micofenolato: ES, PM/ASS Metotrexate: AR, ES Ciclosporina-Tacrolimus: PM/ASS

4 DIP em Colagenoses Imunossupressores
Quando são utilizados? Poupadores de corticóide Doenças resistentes Pneumologista: Indicações Manejo das drogas Efeitos colaterais Pneumopatia secundária

5 DIP em Colagenoses Imunossupressores
Azatioprina Análogo da purina Metabol. hepática e hemáceas - 6-mercatopurina (ativo) Enzima - tiopurina metiltransferase (TPMT) Deficiência da TPMT > risco de toxicidade (1:300) Dose: 50 mg/dia (início) – 2 a 3 mg/Kg/dia Toxicidade: hepática, GI, hemato, infecções Monitorização: enzimas hepática e hemograma, cada 2 semanas no 1O mes, a seguir mensal. Meyer et al. Clin Chest Med, 2010.

6 DIP em Colagenoses Imunossupressores
Ciclofosfamida Alquilante sintético Metabolização hepática e renal Dose Oral: 2 mg/Kg/dia (pela manhã) EV: 750 mg/m2 (início) até 1g/m2 (hidratação prévia) Toxicidade: bexiga, hemato, infertilidade, infecções oportunistas (P. carinii),, cancer? Monitorização: hemograma frequente (leuco ~ 3500), urina 1, função renal. Meyer et al. Clin Chest Med, 2010.

7 DIP em Colagenoses Imunossupressores
Micofenolato Inibidor da via das purinas Metabolização intestinal Ácido Micofenólico (ativo) Dose MMF: 1,5 a 3 g/dia, em 2 doses MMF entérico: 1080 a 2160 mg/dia, em 2 doses Toxicidade: GI, hemato, infecções oportunistas, cancer? - melhor tolerado Monitorização: hemograma frequente, função renal Meyer et al. Clin Chest Med, 2010.

8 DIP em Colagenoses Imunossupressores
Metotrexato Análogo do ácido fólico Metabolização hepática – ativo por 7 dias Dose: 7,5 mg/semanal (início), 25 mg/semanal (máx) Ácido fólico: 1 mg/dia ou 5 mg no dia seguinte. Toxicidade: GI, hepática, hemato, pulmonar, Monitorização: enzimas hepática, função renal, hemograma Meyer et al. Clin Chest Med, 2010.

9 Miopatias Inflamatórias Tratamento

10 Miopatias Inflamatórias Tratamento
Não há estudos prospectivos randomizados Maioria dos pacientes - corticosteróides como droga inicial 50% resposta (Schwarz MI et al. Medicine 1976) Azatioprina – associada ao CE – melhor (Bunch TW. Arthritis Rheum. 1981) Ciclofosfamida – opção para azatioprina Ciclosporina – resistênca Metotrexate – pouco utilizado Fathi. Semin Respir Crit Care Med 2007. Kalluri. Clin Chest Med, 2010

11 Miopatias Inflamatórias Tratamento - CE + Azatioprina
16/08/ /02/2010

12 Miopatias Inflamatórias Tratamento - CE + Azatioprina
06/09 12/09 04/10 08/10 CVF(L) ,66 1,31 1,93 2,16 VEF1 (L) 0,55 1,03 1,5 1,74 CPT (L) ,88 2,45 3,07 DCO ,1 6,7 7,0

13 Miopatias Inflamatórias Tratamento - Ciclofosfamida
17 pacientes – refratários ou agressiva Ciclo (300–800 mg/m2) + Pred Melhora em 11 Bem tolerado Yamasaki et al. Rheumatol, 2007.

14 Miopatias Inflamatórias Tratamento - Ciclofosfamida

15 Miopatias Inflamatórias Tratamento
Evolução longo prazo 1995 2008

16 DIP refratária – PM (ASS)
Ciclosporina DIP refratária – PM (ASS) Kotani et al. Clin Rheumatol, 2011

17 Miopatias Inflamatórias Tratamento - Tacrolimus
TACROLIMUS TREATMENT OF ANTISYNTHETASE-ASSOCIATED ILD 15 pacientes – 2 < 3 meses (excluídos) refratários ou agressiva Tacrolimus 2x/dia (0.075 mg/kg) conc. plasmática de 5–20 ng/mL Wilkes et al. Arthritis Rheum, 2005.

18 TACROLIMUS TREATMENT OF ANTISYNTHETASE-ASSOCIATED ILD
Miopatias Inflamatórias Tratamento - Tacrolimus TACROLIMUS TREATMENT OF ANTISYNTHETASE-ASSOCIATED ILD Wilkes et al. Arthritis Rheum, 2005.

19 Micofenolato DIP – PM (ASS) 4 pacientes – substituindo prednisona
Morganroth et al. Arthritis Care Res, 2011

20 Miopatias Inflamatórias Tratamento
Kalluri. Clin Chest Med, 2010

21 Miopatias Inflamatórias Tratamento
Habitualmente boa resposta Pode ser demorada – insistir no tratamento – 2 anos Nos casos sugestivos de Pneumonia em Organização – CE NSIP – associar imunossupressor (Aza ou Micofenolato) Falência –ciclosporina ou tacrolimus Pneumonite Aguda – pulsoterapia metilpred. – Imunoglobulina e plasmaferese Fathi. Semin Respir Crit Care Med 2007. Kalluri. Clin Chest Med, 2010

22 Síndrome de Sjogren Tratamento

23 Síndrome de Sjogren Tratamento
Azatiopriona Poucos estudos controlados Avaliar progressão das alterações pulmonares para tratar Habitualmente CE + IS Azatioprina é o mais utilizado Deheinzelin et al. Am J Respir Crit Care Med, 1996

24 Síndrome de Sjogren Tratamento
Parambil et al. Chest, 2006

25 Síndrome de Sjogren Tratamento
Evolução a Longo Prazo sem Tratamento Davidson et al. Ann Rheum Dis, 2000.

26 Síndrome de Sjogren Tratamento
Pacientes assintomáticos, com alteração tomográfica: avaliação cada 6 a 12 meses Pacientes sintomáticos com progressão: iniciar tratamento – CE + IS Hiperplasia nodular linfóide: geralmente não necessita de tratamento Iniciado tratamento manter por 1 a 2 anos, caso haja resposta Carvalho et al. UpToDate, 2011.

27 LES Tratamento Pneumonia Intersticial Aguda Metilprednisolona
Pulso de Ciclofosfamida Micofenolato Kamen & Strange. Clin Chest Med, 2010

28 LES Tratamento Shrinking Lung Corticóide Imunossupressor
Graus variados de resposta Kamen & Strange. Clin Chest Med, 2010

29 Esclerodermia Tratamento
Dificuldades na avaliação de tratamento Evolução lenta na maior parte dos casos Mortalidade baixa Pacientes podem ficar estáveis por vários anos Resultados conflitantes Poucos estudos a longo prazo > 1 ano Subpopulações diferentes?

30 Esclerodermia Tratamento
Steen VD. Arthritis Rheum, 1994.

31 Esclerodermia Tratamento
Ciclofosfamida Latsi et al. Curr Opin Rheumatol, 2003.

32 Esclerodermia Tratamento
Ciclofosfamida 158 pacientes 79 Ciclo oral 2 mg/Kg/dia 79 placebo Seguimento 1 ano Ganho de 2,5% CVF DCO – não houve Tashkin, et al. NEJM, 2006

33 Esclerodermia Tratamento
Ciclofosfamida EV seguida de Azatioprina 45 pacientes 22 Ciclo mensal 600mg/m2 (6 meses) + Aza 2,5 mg/Kg (6 meses) 23 placebo Tendência de melhora da CVF Hoyles, et al. Arthr & Rheum, 2006

34 Esclerodermia Tratamento
Ciclofosfamida 145 pacientes iniciais 57 Ciclo oral 2 mg/Kg 56 placebo Tratamento 1 ano Seguimento 2 anos Perda do ganho após 1 ano Tashkin, et al. Am J Resp Crit Care Med, 2007

35 Esclerodermia Tratamento
NSIP biópsia pulmonar: Ciclofosfamida x ciclofosfamida + prednisona 18 pacientes 9 Ciclo 1g/m2 9 Ciclo 1g/m2 + Prednisona (60-10 mg/Kg/dia) Tratamento por 1 ano Seguimento 3 anos: sem diferença na mortalidade Domiciano et al. Clin Rheumatol, 2010.

36 Esclerodermia Tratamento
NSIP biópsia pulmonar: Ciclofosfamida x ciclofosfamida + prednisona Seguimento 3 anos: sem diferença na função pulmonar Corticóide beneficia somente a lesão cutânea Domiciano et al. Clin Rheumatol, 2010.

37 Esclerodermia Tratamento
Ciclofosfamida: metanálise (estudos controlados) Nannini et al. Arthr Res Ther, 2008.

38 Esclerodermia Tratamento
Ciclofosfamida: metanálise (estudos observacionais) Nannini et al. Arthr Res Ther, 2008.

39 Esclerodermia Tratamento
Ciclofosfamida - metanálise Os autores concluem que o ganho é pequeno Não são incluídos pacientes em progressão Benefício indefinido Nannini et al. Arthr Res Ther, 2008.

40 Esclerodermia Tratamento
Micofenolato Mofetil 13 pacientes: Micofenolato Mofetil 1g/dia Resposta positiva para CVF, mas não para DCO Gerbino et al. Chest, 2008.

41 Esclerodermia Tratamento
Micofenolato Mofetil 17 pacientes: Micofenolato Mofetil 1g/dia Estabilização: Função Pulmonar e TC Zamora et al. Respir Med, 2008.

42 Micofenolato DIP - ES 14 pacientes – com tratamentos prévios CYC, AZA
Simeón-Aznar et al. Clin Rheumatol, 2011

43 Esclerodermia Tratamento
150 pacientes – 12 centros MMF x Ciclofosfamida oral 2 anos MMF x 1 ano CCF + 1 ano placebo Objetivo primário: CVF em 2 anos

44 Esclerodermia Tratamento
Quando Tratar? Deteriorização nos últimos 6-12 meses – PFP/TC Doença extensa (PFP/TC) Duração da doença < 5 anos Scl-70 + Vidro-fosco na TC – “NSIP” Envolvimento cutâneo difuso? Latsi et al. Curr Opin Rheumatol, 2003.

45 Esclerodermia Tratamento
Conclusão Não são todos pacientes com envolvimento pulmonar que necessitam tratamento Período de observação inicial Ciclofosfamida pode ser benéfica em um subgrupo Micofenolato Mofetil parece ser eficaz

46 Artrite Reumatóide Tratamento
Doença Intersticial Não há estudos controlados Evolução progressiva – UIP?? Independente da doença sistêmica? Relevância do tabagismo!! Habitualmente são tratados: Progressão clínica-funcional Corticóide + IS Pouca resposta – exceção BOOP Antin-Ozerkis et al. Clin Chest Med, 2010

47 Artrite Reumatóide Tratamento
6 meses de seguimento com CE + IS Rojas-Serrano et al. Reumatol Clin. 2012

48 Agentes Biológicos Drogas desenvolvidas para agir num objetivo específico da cascata inflamatória/imunológica Vários medicamentos surgiram nos últimos anos, resultando num marco para o tratamento das DTC Atualmente estão aprovados 2 grupos: Inibidores de Citoquinas: fator de necrose tumoral (TNF), Interleucinas (IL-1 and IL-6) Inibidores de Linfócitos Panopoulos & Sfikakis. Curr Opin Pulm Med, 2011

49 Agentes Biológicos Inibidores de Citoquinas
Etanercept - receptor solúvel do TNF Infliximab, Adalimumab, Golimumab e Certolizumab -anticorpos monoclonais anti-TNF Anakinra - antagonista do receptor de IL-1 Tocilizumab - anticorpos monoclonais anti-receptor de IL-6 Inibidores de Linfócitos Rituximab - anticorpo monoclonal anti-CD20 Abatacept - agente anti- célula T (CTLA-4-Ig). Panopoulos & Sfikakis. Curr Opin Pulm Med, 2011 Furst et al. Ann Rheum Dis, 2011

50 Agentes Biológicos Aprovados para – AR, ARJ, Psoríase, Espondiloartrites e Enfermidades Inflamatórias Intestinais. Off-label: LES, Sjogren, Esclerodermia, Polimiosite, Vasculites... Precauções: Medicamentos com efeitos adversos Ausencia de estudos controlados Efeitos a longo prazo desconhecidos Panopoulos & Sfikakis. Curr Opin Pulm Med, 2011 Furst et al. Ann Rheum Dis, 2011

51 Anti - TNF TNF: mediador proinflamatório que participa de várias condições inflamatórias, infecciosas e autoimunes. Participa do desenvolvimento de imunidade durante infecções, mas, expressão aumentada pode desencadear inflamação cronica e autoimunidade. + de 2 milhões de pacientes, principalmente com AR, já foram tratados: benefício evidente, efeito colateral aceitável. Eficaz no comprometimento pulmonar?? Panopoulos & Sfikakis. Curr Opin Pulm Med, 2011 Furst et al. Ann Rheum Dis, 2011

52 Anti – TNF DIP - AR Relatos iniciais isolados de eficácia em AR
Série de relatos de piora do quadro pulmonar Vassalo et al. Chest, 2002 Ionoue et al. Chest, 2003 Bargagli et al. Eur Respir J, 2004 Perez-Alvarez et al. Semin Arthritis Rheum. 2011 

53 Anti - TNF 122 casos de DIP induzidas por Anti-TNF
Perez-Alvarez et al. Semin Arthritis Rheum. 2011

54 Anti - TNF 122 casos de DIP induzidas por Anti-TNF
Perez-Alvarez et al. Semin Arthritis Rheum. 2011

55 Infliximab AR

56 Anti – TNF DIP - AR 367 pacientes DIP-AR: 299 tratados com anti-TNF
68 tratados com DMARDs Dixon et al Ann Rheum Dis, 2010

57 Anti – TNF DIP - AR Não deve ser utilizado para o tratamento da DIP-AR
Na presença de NIP-AR, anti-TNF deve ser utilizado com precauções. Dixon et al Ann Rheum Dis, 2010

58 Anti – TNF DIP - ES Relatos de eficácia no controle da lesão de pele.
Não há estudos consistentes quanto a DIP-ES Phumethum et al. J Rheumatol, 2010

59 Rituximab Anticorpo monoclonal humano contra CD20
Aprovado para um uso em Linfoma, recentemente em AR. Relatos de eficácia em DIP relacionadas a DTC. Relatos de lesão pulmonar induzida pelo Rituximab Panopoulos & Sfikakis. Curr Opin Pulm Med, 2011 Furst et al. Ann Rheum Dis, 2011

60 Rituximab DIP retratária DLCO CVF Keir et al. Eur Respir J, 2012

61 Miopatias Inflamatórias Tratamento - Rituximab
RTX – anti CD20 11 pacientes – refratários ou agressiva RTX – 1000 mg dias 0 e 14 Melhora em 7 1 óbito por infecção Sem et al. Rheumatol, 2005.

62 DIP refratária – PM (ASS)
Rituximab DIP refratária – PM (ASS) CVF DLCO Força Muscular CPK Marie et al. Respir Med, 2012

63 Rituximab Esclerodermia
Poucos estudos avaliando a resposta sistêmica ao tratamento Phumethum et al. J Rheumatol, 2010

64 Rituximab DIP - ES Relatos isolados de resposta pulmonar: TC e funcional NcGonagle et al, Rheumatol, 2008 Yoo. Rheumatol Int, 2010

65 Rituximab DIP - ES 14 pacientes seguidos por 1 ano
Melhora do Escore de Rodnan, CVF e DCO Daoussis et al, Rheumatol, 2010

66 Rituximab DIP - PM 11 pacientes – refratários ou agressiva
RTX – 1000 mg dias 0 e 14 Melhora em 7 1 óbito por infecção Sem et al. Rheumatol, 2005.

67 Rituximab P Linf – SS Relato de caso- recusa de CE, intolerancia AZA
Swartz et al. J Clin Rheumatol, 2011

68 Rituximab DIP - AR Eficácia nos sintomas sitêmicos comprovada.
Quanto à DIP, não há definição. Panopoulos & Sfikakis. Curr Opin Pulm Med, 2011 Furst et al. Ann Rheum Dis, 2011

69 Pneumonite Secundária
Rituximab Pneumonite Secundária 121 casos relatados até Jun 2010 Hadjinicolaou et al. Rheumatology (Oxford). 2012

70 Pneumonite Secundária
Rituximab Pneumonite Secundária 121 casos relatados até Jun 2010 Hadjinicolaou et al. Rheumatology (Oxford). 2012

71 Rituximab Linfoma

72 Outros Agentes Biológicos
Anakinra - antagonista do receptor de IL-1 Aprovado para AR, Espondilite e ARJ Tocilizumab - anti-receptor de IL-6 Aprovado para AR e Castleman Abatacept - agente anti- célula T (CTLA-4-Ig) Aprovado para AR e ARJ Não há relatos de uso em DIP ou de efeitos colaterais pulmonares Panopoulos & Sfikakis. Curr Opin Pulm Med, 2011 Furst et al. Ann Rheum Dis, 2011

73 Pneumonite Secundária
Tocilizumab Pneumonite Secundária 4 casos relatados até Jun 2010 Hadjinicolaou et al. Rheumatology (Oxford). 2012 Kawashiri et al. Rheumatol Int. 2010

74 Agentes Biológicos no Comprometimento Pulmonar das DTC
Conclusões Rituximab parece ser o medicamento com maior potencial. Anti-TNF pouco efetivo, efeitos adversos. Devemos estar atento ao surgimento de novas drogas – eficácia e efeitos adversos pulmonares. Uso off-label deve ser feito com cautela

75 DIP em Colagenoses Tratamento
Individualizar o tratamento, pela doença e tipo de acometimento pulmonar Em geral um período de observação pode ser feito Nas formas mais sintomáticas/progressivas: tratamento agressivo – manter 1 a 2 anos Lembrar de: Aspiração Crônica, Tabagismo e Exposições