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Anestésicos Venosos Lyvia Gomes. Anestésicos venosos Introdução Objetivos clássicos da anestesia Inconsciência Inconsciência Analgesia Analgesia Relaxamento.

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1 Anestésicos Venosos Lyvia Gomes

2 Anestésicos venosos Introdução Objetivos clássicos da anestesia Inconsciência Inconsciência Analgesia Analgesia Relaxamento muscular Relaxamento muscular

3 Anestésicos venosos Propofol Introduzido na prática clínica no final da década de 80 Introduzido na prática clínica no final da década de 80 Passou a ser bastante utilizado – fármaco de extrema eficiência Passou a ser bastante utilizado – fármaco de extrema eficiência Hipnose e sedação Hipnose e sedação Despertar isento de efeitos residuais Despertar isento de efeitos residuais Propriedades antieméticas Propriedades antieméticas

4 Anestésicos venosos Propofol Anestésico venoso com perfil farmacológico mais adaptado à administração por infusão contínua Anestésico venoso com perfil farmacológico mais adaptado à administração por infusão contínua

5 Propofol Características físico-químicas 2,3-diisopropilfenol 2,3-diisopropilfenol Alcalifenol com propriedades hipnóticas Alcalifenol com propriedades hipnóticas Insolúvel em solução aquosa Insolúvel em solução aquosa Preparado em solução a 1% em emulsão leitosa branca : 10% de óleo de soja, 2,25% de glicerol e 1,2% de fosfato purificado de ovos Preparado em solução a 1% em emulsão leitosa branca : 10% de óleo de soja, 2,25% de glicerol e 1,2% de fosfato purificado de ovos lipossolúvel lipossolúvel

6 Propofol

7 Propofol Características físico-químicas Ph de 7,0 Ph de 7,0 Pode ser diluído em solução glicosada a 5% ou salina a 0,9% Pode ser diluído em solução glicosada a 5% ou salina a 0,9% Ausência de substâncias bactericidas ou bacteriostáticas Ausência de substâncias bactericidas ou bacteriostáticas Algumas preparações: edetato dissódico(EDTA) Algumas preparações: edetato dissódico(EDTA) Outras: Metabisulfito Outras: Metabisulfito

8 Propofol Apresentação Seringas de 50 mL Seringas de 50 mL Frascos/Ampolas 20mL Frascos/Ampolas 20mL Frascos/Ampolas 50 ou 100mL Frascos/Ampolas 50 ou 100mL Solução: 1% e 2% Solução: 1% e 2% Bombas de infusão: infusão alvo- controlada Bombas de infusão: infusão alvo- controlada

9 Propofol Mecanismo de Ação Exato mecanismo de ação permanece não totalmente compreendido Exato mecanismo de ação permanece não totalmente compreendido Inibição da neurotransmissão de atividade excitatória Inibição da neurotransmissão de atividade excitatória Ativação da neurotransmissão inibitória Ativação da neurotransmissão inibitória Algumas pesquisas propõem também inibição da atividade de receptores colinérgicos Algumas pesquisas propõem também inibição da atividade de receptores colinérgicos

10 Propofol Farmacocinética Rápido declínio da concentração sanguínea e cerebral após dose única em bolus Rápido declínio da concentração sanguínea e cerebral após dose única em bolus Extensa distribuição e rápida eliminação Extensa distribuição e rápida eliminação lipofílico extensivamente distribuído tec. bem perfundidos redistribuído tec. menos perfundidos lipofílico extensivamente distribuído tec. bem perfundidos redistribuído tec. menos perfundidos

11 Propofol

12 Propofol Farmacocinética A farmacocinética de eliminação: A farmacocinética de eliminação: - Modelo bi-compartimental: - Modelo bi-compartimental: t 1/2 β = 1 até 3hs t 1/2 β = 1 até 3hs - Modelo tri-compartimental: - Modelo tri-compartimental: t 1/2 β = 3 até 6hs t 1/2 β = 3 até 6hs

13 Propofol Farmacocinética Pode ser descrito por um modelo tricompartimental aberto: Pode ser descrito por um modelo tricompartimental aberto: - 1ªfase: distribuição muito rápida - 1ªfase: distribuição muito rápida (1/2 vida distrib 2-4 min) (1/2 vida distrib 2-4 min) - 2ªfase: rápida eliminação - 2ªfase: rápida eliminação (1/2 vida 30-60min) (1/2 vida 30-60min) - 3ªfase: mais lenta, representa a redistribuição para tec. menos perfundidos - 3ªfase: mais lenta, representa a redistribuição para tec. menos perfundidos

14 Propofol Farmacocinética Extensamente metabolizado no fígado e metabólitos são eliminados pela urina Extensamente metabolizado no fígado e metabólitos são eliminados pela urina Infusão contínua oferece mais vantagens Infusão contínua oferece mais vantagens Infusão bem conduzida despertar ocorre em 5 a 15 minutos após o término da infusão Infusão bem conduzida despertar ocorre em 5 a 15 minutos após o término da infusão

15 Propofol Farmacocinética Otimizar a administração deste fármaco Otimizar a administração deste fármaco Criaram equipamentos que atingem uma concentração plasmática alvo baseada na farmacocinética do propofol e em fatores que sabidamente influenciam nesta, como idade e peso Criaram equipamentos que atingem uma concentração plasmática alvo baseada na farmacocinética do propofol e em fatores que sabidamente influenciam nesta, como idade e peso Hipnose: 2 a 6 µg.ml / Sedação: 0,5 a 1,5 µg.ml Hipnose: 2 a 6 µg.ml / Sedação: 0,5 a 1,5 µg.ml

16 Propofol

17 Propofol

18 Propofol Efeitos Sistêmicos Cardiovasculares Cardiovasculares da pressão arterial 2µg.Kg PA em torno 30% da pressão arterial 2µg.Kg PA em torno 30% Causa principal: da RVP Causa principal: da RVP Atenção: pacientes hipovolêmicos, idosos, cardiopatas Atenção: pacientes hipovolêmicos, idosos, cardiopatas Associado com opióides proteção aumento da atividade simpática Associado com opióides proteção aumento da atividade simpática

19 Propofol Efeitos Sistêmicos Respiratórios Respiratórios Profundo depressor respiratório: apnéia, volume corrente, CRF Profundo depressor respiratório: apnéia, volume corrente, CRF reflexo de vias aéreas agente de escolha para introdução ML reflexo de vias aéreas agente de escolha para introdução ML Indutor eficaz em asmáticos Indutor eficaz em asmáticos

20 Propofol Efeitos Sistêmicos Hepáticos e Renais Hepáticos e Renais Não causa causa aumento de enzimas hepáticas Não causa causa aumento de enzimas hepáticas Também não altera função renal Também não altera função renal

21 Propofol Efeitos Sistêmicos Sistema Nervoso Central Sistema Nervoso Central Causa depressão dose-dependente do sistema nervoso central Causa depressão dose-dependente do sistema nervoso central FSC em até 51% FSC em até 51% consumo metabólico em até 36% consumo metabólico em até 36% PIC PIC Muito utilizado em neuroanestesia Muito utilizado em neuroanestesia

22 Propofol Uso em idosos A diminuição do compartimento central destes pacientes faz com que doses menores de indução sejam necessárias nesta população de pacientes (1,25 - 2,25 mg.kg) A diminuição do compartimento central destes pacientes faz com que doses menores de indução sejam necessárias nesta população de pacientes (1,25 - 2,25 mg.kg)

23 Propofol Uso em crianças Por apresentarem um maior volume de distribuição a dose de indução em crianças é maior do que em adultos Por apresentarem um maior volume de distribuição a dose de indução em crianças é maior do que em adultos Crianças acima de 3 anos Crianças acima de 3 anos Dose (1,6 a 3mg/Kg) Dose (1,6 a 3mg/Kg)

24 Propofol Uso Clínico Indução e manutenção de anestesia geral (balanceada ou AVT) Indução e manutenção de anestesia geral (balanceada ou AVT) Sedação para cirurgia Sedação para cirurgia Sedação em UTI Sedação em UTI

25 Propofol Uso e doses de propofol Indução de anestesia 1-2,5mg.kg, a partir de 50 a geral Manutenção µg.kg.min com N20 ou opióides ou opióides Sedação 10-50µg.kg.min

26 Etomidato Considerações Gerais Foi sintetizado em 1964 por Paul Janssen na Bélgica Foi sintetizado em 1964 por Paul Janssen na Bélgica 1983 foi aprovado para uso clínico nos EUA estudo retrospectivo de 4 anos mostrou aumento da mortalidade do etomidato de 25 para 44% como sedativo em inf.cont. quando comparado aos benzodiazepínicos 1983 foi aprovado para uso clínico nos EUA estudo retrospectivo de 4 anos mostrou aumento da mortalidade do etomidato de 25 para 44% como sedativo em inf.cont. quando comparado aos benzodiazepínicos

27 Etomidato Considerações Gerais A causa das mortes foi infecção supressão adrenocortical A causa das mortes foi infecção supressão adrenocortical Atualmente é utilizado apenas como agente indutor anestésico Atualmente é utilizado apenas como agente indutor anestésico

28 Etomidato Características Físico-químicas É um derivado imidazólico É um derivado imidazólico O núcleo imidazólico propicia hidrossolubilidade em pH ácido e lipossolubilidade em pH fisiológico O núcleo imidazólico propicia hidrossolubilidade em pH ácido e lipossolubilidade em pH fisiológico A solução aquosa de etomidado é instável em pH fisiológico A solução aquosa de etomidado é instável em pH fisiológico

29 Etomidato Características Físico-química Solução 0,2% contendo propilenoglicol Solução 0,2% contendo propilenoglicol Compatível com todas as medicações intravenosas Estável a temperatura ambiente Estável a temperatura ambiente

30 Etomidato Mecanismo de Ação Receptores GABA: Receptores GABA: conc. do etomidado: potencializam o efeito do GABA nos recep. GABA A (Efeito modulador). conc. do etomidado: potencializam o efeito do GABA nos recep. GABA A (Efeito modulador). na condutância dos íons cloreto na condutância dos íons cloreto inibição pós-sináptica inibição pós-sináptica

31 Etomidato Mecanismo de Ação Receptores GABA: Receptores GABA: conc. do etomidado: ativam diretamente o recep. GABA A (Efeito Ativador). conc. do etomidado: ativam diretamente o recep. GABA A (Efeito Ativador). Subunidades β2 e β3 são mais sensíveis Subunidades β2 e β3 são mais sensíveis Distribuição desigual do GABA A no SNC poderia explicar mioclonias

32 Etomidato Mecanismo de Ação

33 Etomidato Farmacocinética ½ vida de distribuição: 2,7min ½ vida de distribuição: 2,7min ½ vida de redistribuição: 29min ½ vida de redistribuição: 29min ½ vida de eliminação: 2,9 a 5,3 horas 75% do fármaco ligado ás proteínas plasmáticas 75% do fármaco ligado ás proteínas plasmáticas Hipoalbuminemia fração ativa de etomidato no plasma Hipoalbuminemia fração ativa de etomidato no plasma

34 Etomidato Farmacocinética Metabolização rápida : Hidrólise do grupo éster; enzimas microssomais hepáticas; esterases Metabolização rápida : Hidrólise do grupo éster; enzimas microssomais hepáticas; esterases Metabólito inativo: ácido carboxílico Metabólito inativo: ácido carboxílico Excreção: 85% eliminado pela urina Excreção: 85% eliminado pela urina Doenças hepáticas ou renais: Doenças hepáticas ou renais: potência do fármaco potência do fármaco

35 Etomidato Ações no SNC Hipnose Hipnose Dose 0,25mg.kg induz ao sono em 10 a 15 segundos Dose 0,25mg.kg induz ao sono em 10 a 15 segundos Reduz PIC, não altera PAM e assim mantêm pressão de perfusão cerebral Reduz PIC, não altera PAM e assim mantêm pressão de perfusão cerebral Normalização é mantida na indução e durante IOT Normalização é mantida na indução e durante IOT Manutenção estabilidade inf.cont. de etomidato 60µg.kg.min Manutenção estabilidade inf.cont. de etomidato 60µg.kg.min

36 Etomidato Ações no Sistema Respiratório Em doses equivalentes,causa menor depressão do que propofol Em doses equivalentes,causa menor depressão do que propofol Apnéia de curta duração, principalmente em pacientes pré- medicados Apnéia de curta duração, principalmente em pacientes pré- medicados Não altera tônus broncomotor,podendo ocorrer tosse ou soluços Não altera tônus broncomotor,podendo ocorrer tosse ou soluços Não causa liberação de histamina Não causa liberação de histamina

37 Etomidato Ações no Sistema Cardiovascular Boa estabilidade cardiovascular Boa estabilidade cardiovascular Doses clínicas convencionais (0,3mg/kg), alterações insignificantes na elevação do DC, e uma discreta diminuição na FC, RVS, e PA. Doses clínicas convencionais (0,3mg/kg), alterações insignificantes na elevação do DC, e uma discreta diminuição na FC, RVS, e PA. Essa dose efeito nitroglicerina na circulação coronariana Essa dose efeito nitroglicerina na circulação coronariana Não sensibiliza o miocárdio ás catecolaminas Não sensibiliza o miocárdio ás catecolaminas

38 Etomidato Ações no Sistema Endócrino Etiologia da supressão supra-renal: Etiologia da supressão supra-renal: Inibição dose-dependente e reversível da enzima 11-β-hidroxilase Inibição dose-dependente e reversível da enzima 11-β-hidroxilase (11-deoxicortisol em cortisol) (11-deoxicortisol em cortisol) Ativid. Inibitória sobre 17-α-hidroxilase Ativid. Inibitória sobre 17-α-hidroxilase - nas taxas do cortisol e aldosterona - Supressão curto período (2-6hs após indução) - Repercussão infusão contínua por dias ou semanas.

39 Etomidato Ações no Sistema Endócrino Essa inibição enzimática causada pelo etomidato, parece estar relacionada com radicais livres originários da estrutura molecular desse agente, os quais se ligam ao citocromo P450 Essa inibição enzimática causada pelo etomidato, parece estar relacionada com radicais livres originários da estrutura molecular desse agente, os quais se ligam ao citocromo P450

40 Etomidato Paraefeitos Paraefeitos - Alta incidência de náuseas e vômitos (30 a 40%) aumentado quando em associação com opióides - Flebites e tromboflebites - Incidência variável de contrações tônico-clônicas ( 0 – 70%) reduzidas em associação com BZD ou opióides

41 Etomidato Uso Clínico Uso Clínico - Pacientes com doença cardiovascular: Melhor estabilidade hemodinâmica em relação a outros anestésicos Melhor estabilidade hemodinâmica em relação a outros anestésicos - Hiperreatividade brônquica - Hipertensão Intracraniana - Perfil farmacocinético favorece infusão contínua

42 Benzodiazepínicos Fazem parte de um grupo de fármacos que atuam no sistema nervoso central,atenuando sua função, produzindo sonolência e calma. São amplamente utilizados na atualiadade. Fazem parte de um grupo de fármacos que atuam no sistema nervoso central,atenuando sua função, produzindo sonolência e calma. São amplamente utilizados na atualiadade.

43 Benzodiazepínicos Sedativos Sedativos Amnésicos Amnésicos Ansiolíticos Ansiolíticos Relaxantes musculares Relaxantes musculares Anticonvulsivantes Anticonvulsivantes

44 Benzodiazepínicos Os três BZD utilizados em anestesia Os três BZD utilizados em anestesia São classificados de acordo com seu metabolismo e clearance: Curta duração: Midazolam Curta duração: Midazolam Intermediária: Lorazepam Intermediária: Lorazepam Longa duração: Diazepam Longa duração: Diazepam

45 Benzodiazepínicos Fármacos t 1/2 β(h) Clearance(L.min) Volume de distribuição (L.Kg) Ligação protéica (%) Diazepam20-500,2-0,50,7-1,797 Lorazepam11-220,8-1,80,8-1, Midazolam1,3-1,76,4-111,1-1,795

46 Benzodiazepínicos Mecanismo de Ação Ligações com receptores específicos relacionados ao GABA Ligações com receptores específicos relacionados ao GABA Agem como agonistas e ativam os receptores Agem como agonistas e ativam os receptores Promovendo abertura do canal de cloro e hiperpolarizando a membrana e tornando-a resistente à excitação neuronal,resultando em sua atividade Promovendo abertura do canal de cloro e hiperpolarizando a membrana e tornando-a resistente à excitação neuronal,resultando em sua atividade - Ansiolítica/sedativa/anticonvulsivante - Ansiolítica/sedativa/anticonvulsivante

47 Benzodiazepínicos

48 Diazepam Sintetizado em 1959 Sintetizado em 1959 Foi demonstrado em testes laboratoriais ter potência de 3 a 10 vezes maior que seu antecessor (clordiazepóxido) Foi demonstrado em testes laboratoriais ter potência de 3 a 10 vezes maior que seu antecessor (clordiazepóxido) Recebeu o nome de Valium Recebeu o nome de Valium Foi comercializado a partir de 1963 Foi comercializado a partir de 1963

49 Diazepam Estrutura Química - CH3 no R1 - CH3 no R1 - =0 no R2 - =0 no R2 - -H no R3 - -H no R3 - Cl no R7 - Cl no R7 - H no R2 - H no R2 Anel benzeno fundido ao composto benzodiazepínico

50 Diazepam Farmacocinética Vias de Administração: IV,IM, oral,retal(pediatria) Vias de Administração: IV,IM, oral,retal(pediatria) Retal( propilenoglicol a 50% em água) Retal( propilenoglicol a 50% em água) Alta solubilidade lipídica Alta solubilidade lipídica Meia vida superior a 24hs Meia vida superior a 24hs

51 Diazepam Farmacocinética Sofre metabolização sistema de oxirredutases do citocromo P-450 nordiazepamhidroxilado(oxazepam) e temazepam Sofre metabolização sistema de oxirredutases do citocromo P-450 nordiazepamhidroxilado(oxazepam) e temazepam Estes produtos metabólicos são excretados via renal Estes produtos metabólicos são excretados via renal da idade { t 1/2 β aumenta da idade { t 1/2 β aumenta clearance diminui clearance diminui

52 Diazepam Farmacodinâmica Efeito dose-dependente variando da sedação à hipnose Efeito dose-dependente variando da sedação à hipnose Não causa analgesia amnésia anterógrada Não causa analgesia amnésia anterógrada Efeito sobre a respiração também é dose dependente, cuidado especial extremos de idade, álcoolatras e hepatopatas Efeito sobre a respiração também é dose dependente, cuidado especial extremos de idade, álcoolatras e hepatopatas Boa estabilidade cardiovascular Boa estabilidade cardiovascular

53 Diazepam Doses Como anticonvulsivante: Como anticonvulsivante: Eficácia comprovada nas doses de 5 a 10mg IV, podendo ser repetido a cada 15min, numa dose total máxima de 30mg. Eficácia comprovada nas doses de 5 a 10mg IV, podendo ser repetido a cada 15min, numa dose total máxima de 30mg.

54 Diazepam Doses comumente usadas USOVIADOSE PRÉ- MEDICAÇÃO ORAL0,2-0,5MG.KG SEDAÇÃOIV0,04-0,2MG.KG INDUÇÃOIV0,3-0,6MG.KG

55 Midazolam Foi sintetizado em 1976 por Fryer e Walser Primeiro BZD hidrossolúvel para uso clínico Primeiro BZD hidrossolúvel para uso clínico Vastamente utilizado em anestesiologia e terapia intensiva Vastamente utilizado em anestesiologia e terapia intensiva

56 Midazolam Estrutura Química bB B A D I A – Anel aril B – Anel benzeno D – Anel diazepínico I - Anel imidazólico - Incorporação do F no anel benzênico

57 Midazolam Características Físico-Químicas Principal característica que o difere dos outros BZD: hidrossolubilidade Principal característica que o difere dos outros BZD: hidrossolubilidade Dispensa uso de propilenoglicol diminuindo incidência de flebites Dispensa uso de propilenoglicol diminuindo incidência de flebites Preparado em solução aquosa sob forma de sal, tamponado em um pH de 3,5 Preparado em solução aquosa sob forma de sal, tamponado em um pH de 3,5

58 Midazolam Características Físico-Químicas Torna-se lipossolúvel em pH fisiológico atravessa barreiras lipídicas com facilidade Torna-se lipossolúvel em pH fisiológico atravessa barreiras lipídicas com facilidade Rápido início de ação Rápido início de ação Grande volume de distribuição Grande volume de distribuição Apresentações: 5 e 1mg/ml Apresentações: 5 e 1mg/ml

59 Benzodiazepínicos Fármacos t 1/2 β(h) Clearance(L.min) Volume de distribuição (L.Kg) Ligação protéica (%) Diazepam20-500,2-0,50,7-1,797 Lorazepam11-220,8-1,80,8-1, Midazolam1,3-1,76,4-111,1-1,795

60 Midazolam Farmacocinética Curta duração de efeito após dose única IV Curta duração de efeito após dose única IV Duração mais prolongada para infusões contínuas Duração mais prolongada para infusões contínuas Meia Vida contexto dependente de 40min para infusões de 60min (modelo de Shafer) Meia Vida contexto dependente de 40min para infusões de 60min (modelo de Shafer)

61 Midazolam Situações que alteram farmacocinética Gestação: vol.distr. Gestação: vol.distr. Obesidade: vol.distr. ;clearance e t 1/2 β (2,6-8,4horas) Obesidade: vol.distr. ;clearance e t 1/2 β (2,6-8,4horas) Insuf.renal: vol.distr. Insuf.renal: vol.distr. Insuf.hep.: clearance do fármaco Insuf.hep.: clearance do fármaco Tabagismo: aumento do clearance por indução enzimática Tabagismo: aumento do clearance por indução enzimática

62 Midazolam Metabolismo Principal metabolismo: hepático Principal metabolismo: hepático 1-hidroxi-midazolam(70%); 4-hidroxi- midazolam e 1,4-di-hidroxi-midazolam 1-hidroxi-midazolam(70%); 4-hidroxi- midazolam e 1,4-di-hidroxi-midazolam Por apresenterem uma taxa de depuração maior que a droga mãe, não contribuem para duração de seu efeito. Por apresenterem uma taxa de depuração maior que a droga mãe, não contribuem para duração de seu efeito.

63 Midazolam Efeitos no Sistema Nervoso Central SEDAÇÃO E HIPNOSE: dose de indução anestésica: 0,2mg.kg. SEDAÇÃO E HIPNOSE: dose de indução anestésica: 0,2mg.kg. - Não produz inconsciência em todos os pacientes - Não produz inconsciência em todos os pacientes - Mais importante do que elevar dose de midazolam é associá-lo à outro hipnótico - Mais importante do que elevar dose de midazolam é associá-lo à outro hipnótico

64 Midazolam Efeitos no Sistema Nervoso Central AMNÉSIA: doses subhipnóticas: 0,1mg.kg. AMNÉSIA: doses subhipnóticas: 0,1mg.kg. - Não produzem analgesia - Não produzem analgesia - Paciente não tem memória explicíta do evento doloroso o que não significa memória implicíta - Paciente não tem memória explicíta do evento doloroso o que não significa memória implicíta - Para estímulos nociceptivos: fármacos analgésicos - Para estímulos nociceptivos: fármacos analgésicos

65 Midazolam Efeitos no Sistema Nervoso Central ANSIOLÍTICO: todos têm efeito ansiolítico ANSIOLÍTICO: todos têm efeito ansiolítico ANTICONVULSIVANTE : midazolam e diazepam são usados para crises agudas ANTICONVULSIVANTE : midazolam e diazepam são usados para crises agudas - Lorazepam: tratamento a longo prazo - Lorazepam: tratamento a longo prazo

66 Midazolam Efeitos no Sistema Cardiovascular Pequena diminuição da PAM e discreta variação na FC (pequeno efeito intrópico negativo) Pequena diminuição da PAM e discreta variação na FC (pequeno efeito intrópico negativo) Não apresenta atividade arritmogênica Não apresenta atividade arritmogênica

67 Midazolam Efeitos no Sistema Respiratório Doses de indução(0,15-0,2mg/kg) causam diminuição no volume corrente e eleva a FR Doses de indução(0,15-0,2mg/kg) causam diminuição no volume corrente e eleva a FR Embora doses sedativas causem mínimas alterações na função respiratória, é preciso ficar vigilante Embora doses sedativas causem mínimas alterações na função respiratória, é preciso ficar vigilante Cuidado especial:DPOC e associação com opióides Cuidado especial:DPOC e associação com opióides

68 Midazolam Efeitos no Sistema Respiratório Quando associado midazolam (0,05mg/kg) com fentanil (2µcg.kg), eleva-se a incidência de fenômenos hipóxicos em 50% Quando associado midazolam (0,05mg/kg) com fentanil (2µcg.kg), eleva-se a incidência de fenômenos hipóxicos em 50%

69 Flumazenil Antagonista específico e competitivo dos receptores GABA Antagonista específico e competitivo dos receptores GABA Possibilita a reversão de todos os efeitos resultantes da administração de diazepam e midazolam Possibilita a reversão de todos os efeitos resultantes da administração de diazepam e midazolam Recomenda-se o uso, em doses tituladas e intermitentes, de 0,2mg até completar 1mg. Recomenda-se o uso, em doses tituladas e intermitentes, de 0,2mg até completar 1mg. Apresentação: ampolas de 5ml com 0,5mg Apresentação: ampolas de 5ml com 0,5mg

70 Cetamina É um agente anestésico É um agente anestésico Com propriedades analgésicas Com propriedades analgésicas De ação rápida De ação rápida Depressora do SNC Depressora do SNC Que promove efeito dissociativo Que promove efeito dissociativo O qual pode provocar alucinações O qual pode provocar alucinações

71 Cetamina Amplamente utilizada Amplamente utilizada Por suas propriedades analgésicas Por suas propriedades analgésicas Estabilidade cardiorespiratória Estabilidade cardiorespiratória Abrangente utilização Abrangente utilização Anestesia pediátrica, em idosos e em anestesia veterinária Anestesia pediátrica, em idosos e em anestesia veterinária Pode ser administrada por diferentes vias Pode ser administrada por diferentes vias

72 Cetamina Foi sintetizada por Calvin Stevens em 1962 Foi sintetizada por Calvin Stevens em : aprovação clínica pelo Food And Drugs Administration(FDA) 1970: aprovação clínica pelo Food And Drugs Administration(FDA) Fator limitante:efeitos pissicomiméticos Fator limitante:efeitos pissicomiméticos É considerado o primeiro fármaco desenhado e utilizado em larga escala em anestesia venosa total É considerado o primeiro fármaco desenhado e utilizado em larga escala em anestesia venosa total

73 Cetamina Estrutura química É uma arilcicloalquilamina É uma arilcicloalquilamina Mistura racêmica de dois isômeros opticamente ativos Mistura racêmica de dois isômeros opticamente ativos Os quais possuem propriedades farmacológicas diferentes Os quais possuem propriedades farmacológicas diferentes Cetamina S(+) - lev Cetamina S(+) - lev Cetamina R(-) - dex Cetamina R(-) - dex

74 Cetamina Estrutura Química -Derivado fenciclidínico -Núcleo quiral

75 CetaminaCetamina Figura 2 – Cetamina S (+)

76 CetaminaCetamina Figura 1 – Cetamina R (-)

77 Cetamina Características Físico-Químicas Parcialmente hidrossolúvel Parcialmente hidrossolúvel Solução comercial tem pH 3,5 -5,5 Solução comercial tem pH 3,5 -5,5 Contêm um conservante: cloridrato de benzotônio Contêm um conservante: cloridrato de benzotônio Concentrações 10,50 e 100mg.ml Concentrações 10,50 e 100mg.ml

78 Cetamina Farmacocinética Queda desse fármaco no plasma tem características bifásicas Queda desse fármaco no plasma tem características bifásicas Fase de distribuição inicial rápida Fase de distribuição inicial rápida Seguida de fase de eliminação longa Seguida de fase de eliminação longa Não se liga intensamente às proteínas plasmáticas (27 e 47%) Não se liga intensamente às proteínas plasmáticas (27 e 47%)

79 Cetamina Vias de administração Endovenosa (0,5 - 3,0mg.kg) Endovenosa (0,5 - 3,0mg.kg) Intramuscular (1,0 - 5,0mg.kg) Intramuscular (1,0 - 5,0mg.kg) Oral Oral Retal Retal Intranasal Intranasal Transdérmica (25-100mg) Transdérmica (25-100mg) Neuroeixo Neuroeixo

80 Cetamina Metabolismo Sistema enzimático microssomal hepático Sistema enzimático microssomal hepático Via metabólica mais importante: Via metabólica mais importante: N-desmetilação: Norcetamina - É um metabólito ativo ( % da atividade da cetamina) - É um metabólito ativo ( % da atividade da cetamina)

81 Cetamina Mecanismo de ação Complexa,multimodal Complexa,multimodal Interage com vários tipos receptores Interage com vários tipos receptores Mais importante mecanismo de ação Mais importante mecanismo de ação - Sobre os receptores de glutamato - Sobre os receptores de glutamato - Bloqueio não competitivo dos receptores NMDA - Bloqueio não competitivo dos receptores NMDA

82 Cetamina Mecanismo de ação Mecanismo de ação Liga-se ao local fenciclidínico do receptor NMDA que recobre parcialmente o local de fixação do magnésio Liga-se ao local fenciclidínico do receptor NMDA que recobre parcialmente o local de fixação do magnésio alterando assim o tempo de abertura do canal alterando assim o tempo de abertura do canal Inativa o receptor bloq.não compet

83 Cetamina Mecanismo de ação Mecanismo de ação

84 Cetamina A afinidade da cetamina S(+) por este local de ligação é três a quatro vezes maior em relação ao isômero A afinidade da cetamina S(+) por este local de ligação é três a quatro vezes maior em relação ao isômero O poder analgésico e anestésico da cetamina S(+) é duas vezes superior à mistura racêmica O poder analgésico e anestésico da cetamina S(+) é duas vezes superior à mistura racêmica Justificando a hipótese do principal mecanismo de ação Justificando a hipótese do principal mecanismo de ação

85 Cetamina Efeitos no SNC PIC PIC Estado cataléptico – anestesia dissociativa Estado cataléptico – anestesia dissociativa -Levando profunda analgesia e amnésia -Levando profunda analgesia e amnésia -Embora consciente e com reflexos protetores mantidos -Embora consciente e com reflexos protetores mantidos Inibição eletrofisiológica das vias tálamo-corticais e estimulação do sistema límbico Inibição eletrofisiológica das vias tálamo-corticais e estimulação do sistema límbico

86 Cetamina Efeitos no Sistema Respiratório Em doses clínicas (0,5mg.kg) não ocasiona depressão respiratória Em doses clínicas (0,5mg.kg) não ocasiona depressão respiratória Aumenta a produção de secreções: laringoespasmo Aumenta a produção de secreções: laringoespasmo Ação broncodilatadora:agente de escolha pac. com maior risco de broncoespasmo Ação broncodilatadora:agente de escolha pac. com maior risco de broncoespasmo

87 Cetamina Efeitos no Sistema cardiovascular Estimulação simpática Estimulação simpática Inibição da recaptação de catecolaminas (central e periférica) Inibição da recaptação de catecolaminas (central e periférica) FC e PA coronariopatas graves FC e PA coronariopatas graves pressão da artéria pulmonar contraindica seu uso nos pac. com baixa reserva de VD pressão da artéria pulmonar contraindica seu uso nos pac. com baixa reserva de VD

88 Cetamina Uso no Neuroeixo Uso no Neuroeixo Década 70 – cetamina racêmica espaço peridural Década 70 – cetamina racêmica espaço peridural Uso intratecal em humanos Uso intratecal em humanos Cloreto benzetônio Cloreto benzetônio Cetamina racêmica sem preservativo – indicada Cetamina racêmica sem preservativo – indicada (Mankovitz, 1982; Karpinski et al, 1997, Errando et al, 1999)

89 Cetamina Uso no Neuroeixo Uso no Neuroeixo Cetamina S (+) Cetamina S (+) Estudos recentes com cetamina S (+) Estudos recentes com cetamina S (+) Resultados satisfatórios Resultados satisfatórios Menor incidência efeitos colaterais Menor incidência efeitos colaterais Sem sinais de danos à medula Sem sinais de danos à medula (Togal et al, 2005, Vranken et al, 2004)

90 Cetamina Uso no neuroeixo Uso no neuroeixo Apesar resultados promissores com cetamina S (+) no neuroeixo Apesar resultados promissores com cetamina S (+) no neuroeixo Recente relato de caso com alterações Recente relato de caso com alterações histopatológicas na medula espinhal Neuropatia oncológica – cetamina S (+) sem conservantes pela via intratecal Neuropatia oncológica – cetamina S (+) sem conservantes pela via intratecal (Vranken et al, 2005)

91 CetaminaCetamina Uso no neuroeixo Uso no neuroeixo Primeiro relato neurotoxicidade com cetamina S (+) em humanos Primeiro relato neurotoxicidade com cetamina S (+) em humanos Contraindicado uso intratecal em humanos Contraindicado uso intratecal em humanos Estudos em animais com avaliação para neurotoxicidade sejam consistentemente realizados Estudos em animais com avaliação para neurotoxicidade sejam consistentemente realizados Uso no neuroeixo Uso no neuroeixo Primeiro relato neurotoxicidade com cetamina S (+) em humanos Primeiro relato neurotoxicidade com cetamina S (+) em humanos Contraindicado uso intratecal em humanos Contraindicado uso intratecal em humanos Estudos em animais com avaliação para neurotoxicidade sejam consistentemente realizados Estudos em animais com avaliação para neurotoxicidade sejam consistentemente realizados (Vranken et al, 2005)

92 Cetamina A administração da cetamina S (+) mesmo sem conservantes no espaço intratecal e em dose única, causa alterações histopatológicas que indicam toxicidade ao sistema nervoso central de cães. Assim, até que novos estudos possam determinar consistentemente a ausência de neurotoxicidade, esse fármaco não é seguro para uso subaracnóideo em seres humanos.

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