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Anemias Hemolíticas Hiperproliferativas São doenças genéticas que cursam com a redução da meia vida do eritrócito no SP; Achados Clínicos –Anemia; –Icterícia;

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2 Anemias Hemolíticas Hiperproliferativas

3 São doenças genéticas que cursam com a redução da meia vida do eritrócito no SP; Achados Clínicos –Anemia; –Icterícia; –Hepatoesplenomegalia; –Hiperplasia eritróide (Hipoplasia à aplasia) Achados Laboratoriais –Hemólise (intra ou extravascular); –Bilirrubina indireta e LDH sérica ; –Haptoglobina sérica ; Anemias Hemolíticas

4 Achados Laboratoriais Anemia: Índices Hematimétricos: VCM, HCM, RDW; Normocítica: Anemia Falciforme; Microcítica: Talassemias ou ; Macrocítica: discreta nas crises reticulocitárias; Hipocrômica; Reticulócitos: aumentado (VN: 0,5 a 1,5%); –Mielograma (MO): hipercelular, relação G/E baixa ou invertida; –CRC: Ht x Ret. 45 Hemoglobinemia/ Hemoglobinuria Hematoscópia: morfologia da Hm.

5 Classificação Anemias Hemolíticas Corpusculares (genética) : –Membranas eritrocitárias; –Hemoglobinopatias; –Enzimopatias; –HPN; Extra-corpusculares (adquirida): Autoimunização: –Drogas, Lupus, Linfoproliferativas, Neoplasias Iso ou Alo-imunização: –Anemia Hemolítica do RN: DHRN, Eritroblastose Fetal; –Transfusão incompatível; Mecânica, infecciosas: Microangioática, malária, PTT, válvulas.

6 Esferocitose Hereditária Anemia genética com esplenomegalia; História familial Defeito: mutações nas cadeias e da espectrina, outras alterações da banda 3 e 4.2 e da bomba de Na+ e K+; Hemograma Anemia: leve, moderada, acentuda; Microscopia: esferócitos (20%) ou 3+; RDW: normal ou discretamente ; Reticulócitos: ; Sub ou ictéricia; MO: hiperplasia eritróide; Diagnóstico confirmatório: teste de fragilidade osmótica. Tratamento: esplenectomia?

7 Esferocitose Hereditária

8 Membrana do Eritrócitos

9 Anemias Hemolíticas Corpusculares DoençaAlteraçãoFormas EliptocitoseEspectrina Banda 4.1 Eliptócito Esferócito Estomatócito AcantocitoseApolipoproteína BAcantócitos Esferócitos Piropoiquilocitose (negros) EspectrinaMuito variável (aquecido a 46ºC) EstomatocitoseBomba de Na+/K+Estomatocitose Xerocitose/ Hidrocitose (rara) Bomba de Na+ e K+ Esquizócitos

10 Enzimopatias Glicose-6-Fosfato Desidrogenase (Via das pentoses) Doença genética ligado ao cromossomo X, homens (homo) e mulheres (hetero); Mutação gênica: >400 variantes enzimáticas; Afro-Americanos: estimada freqüência de 10%; Esta via produz NADPH responsável por manter o sistema redutor (GSH) em estado reduzido; Sintomas sob stress oxidativo: drogas, fava e infecções; Precipitados de Hb: corpos de Heinz Hm (removidos baço); Quadro clínico: anemia hemolítica (classe I, II, III- negros); Tratamento: evitar estrese oxidativo; Drogas: AAS, vit. C, cloranfenicol, sulfametoxazol.

11 Laboratório: Anemia: normocítica e normocrômica; Corpos de Heinz (Supra-Vital); Teste de triagem: Brewer; Teste Confirmatório: Dosagem da enzima; Biologia Molecular (PCR) mutação?; –Variante G-6-PD africanos; –Variante G-6-PD Mediterrâneo. Corpos de Heinz Enzimopatias

12 Corpos de Heinz Deficiência Piruvato-Quinase (Via glicolítica) Enzimopatias Via Glicolítica Enzimopatias Via das Pentoses Enzimopatias Metabolismo de Nucleotídeos Glutation redutase Glutation oxidase Glutation sintetase Hexoquinase Fosfofrutoquinase Adenilatoquinase Pirimidina 5 nucleotidase Transmissão genética complexa Muitas variantes; Produto da via: 2,3-DPG ; Produção de ATP: ; Achados Clínico/Lab: anemia hemolítica, esplenomegalia, alterações ósseas, Hm normais SP, deficiência da enzima

13 Doenças genéticas: caráter dominante –Estruturais: alteração na seqüência de aa da globina Ex.: HbS, HbC, HbE, Hb D –Síntese: redução ou ausência de síntese de cadeias globina Ex.: Tal-, Tal- Hemoglobinopatias Hemoglobinas Humanas HbComposiçãoQuantidade A 2 95/98% A2 2 1,5/3,5% F 2 0,5/1,0% Gower1 2 embrionárias Gower2 2 embrionárias Portland 2 embrionárias Cromossomo 16 –5 – 2 – 1 – 2 – 1 – 2 – 1 – 1 – 3 Cromossomo 11 –5 - - A - G

14 Anemia Falciforme Mutação pontual gênica (GAG GTG); Substituição de uma única base nucleotídica promove a síntese da cadeia globiníca diferente (glu por val – pos 6); Modificações físico-químicas da Hb S; Baixas tensões de O2 (pH, temperatura e infecções) polímeros (tactóides insolúvel); Altera a forma da Hm foice; Drepanócito: vaso-oclusão (trombose/ hemólise/ ativação de leucócitos); Reversível/ Irreversível; Alteração de membrana: bomba de Na + e K + ; Tactóides

15 Anemia Falciforme Deoxigenação Drepanócito Polimerização da Hb S O 2 Ca, K, O 2 ( H 2 0, pH, temperatura)

16 Anemias Hemolíticas Hereditariedade Formas de apresentação da doença –Homozigoto: mais grave; –Heterozigoto (traço AS – 8%): menos grave ou assintomático; –Associado a outras alterações: HbSC, Talassemia ou, Outras hemoglobinas anormais Hb C, Hb D, Hb E; Hb elevada afinidade pelo O2: HbM; Hb instáveis: Hb Koln. Aconselhamento Genético.

17 Anemia Falciforme Achados laboratoriais: Hemograma: anemia normocítica hipocrômica, pecilocitose (codócitos, esquizócitos, crenada, eliptócitos, drepanócitos), policromatofilia, pontuado basófilo, corpúsculos de Howell-Jolly, eritroblastos; Mielograma (MO): hiperplasia eritróide, relação G/E alterada; Reticulócito: elevado.

18 Anemia Falciforme Clínica Anemia hemolítica: ictéricia; Crise Vaso-oclusiva –Crises dolorosa generalizada (dactilite, priapismo); –Síndrome torácica aguda: tosse, febre, dor no peito, taquipnéia (embolia pulmonar); –AVC; –Infartos de órgãos; –Tromboses; –Crise de sequestro esplênico: hipo ou asplenismo; –Infecções recorrentes (bactérias capsuladas); – Úlceras de pernas; –Necrose óssea; –Hipodesenvolvimento geral e gonodal. Tratamento: vacinação, suporte, transfusão, Tx de MO; –Transfusão: hemocromatose (quelantes do ferro).

19 Diagnóstico Laboratorial Eletroforese de Hb: –Perfil SS; –pH ácido e alcalino (Hb S e D); Teste de falcização: pos; Polimorfismo: haplótipos (CAR, Benin, Senegal); Diagnóstico Pré-natal: aconselhamento genético; Triagem neo-natal: teste do pezinho (portaria 822/01); Eletroforese em pH Alcalino Eletroforese em pH Ácido HPLC

20 Talassemias Talassa: mar, aenemia: anemia Descrita em 1925: Thomas Cooley & Pearl Lee observou anemia grave c/ esplenomegalia e alterações ósseas em crianças que vivam próximas ao mar Mediterrâneo (Anemia de Cooley ou Tal major); Surge no 1º ano de vida: substituição da Hb F pela HbA1; Principais e ; Hb Lepore: deleção parcial e fusão dos genes e ; Persistência Hereditária de Hb F: mutações nos genes e ; Alterações genéticas mais comuns: Mutações pontuais: Hb CS (Constant Spring); Deleções: 3,7 e 4.2, MED, 20.5Kb; Rearranjos complexos: cromossomo 16 truncado.

21 Talassemia Beta Produção comprometida das cadeias globinícas Beta Tal 0 : ausência de síntese –Homozigoto - 0 / HbA 1 ausente; –Heterozigoto - 0 / (Tal minor): anemia intermediária presença de Hb A 1 ; Tal + : síntese parcial –Homozigoto - + / + (Tal major): anemia intermediária, presença de Hb A 1 ; –Heterozigoto - / + (Tal minor): portador silencioso; Associação 0 / + : anemai grave, semelhante a anemia de Colley.

22 Talassemia Beta major Indivíduo 18 anos; Hepatoesplenomegalia; Infecções; Retardo no desenvolvimento Geral Gonodal; Tratamento: Tx MO, suporte, transfusão (anterior a 01 ano de vida); Transfusão: hemocromatose Quelantes Desferrioxamina (IV); Diferiprone (VO).

23 Talassemia major Alterações Ósseas – Rosto de Roedor

24 Talassemia Beta Associações: – 0 / S : anemia semelhante a AF – + / S : Mediterrâneo semelhante a AF, mais discreta, em negros bem discreta; –Outras talassemias: / : Hb Lepore, clínica variável, homozigótica semelhante a anemia de Colley; Persistência Hereditária de Hb F –Homozigótica: 100% de Hb F (pancelular); –Feterozigótica: (heterocelular)

25 Talassemia Alfa DenominaçãoGenótipoAspectos Hematológicos Talassemia 0/1 Homozigoto (--/--) + 100% de Hb Barts ( 4 ) Síndrome da Hidropsia Fetal Heterozigoto (--/ ) 5-10% de Hb Barts ao nascer, microcitose e hipocromia discretas; Talassemia +/2 Homozigoto (- /- ) Similar talassemia 1 heterozigótica; Heterozigoto (- / ) 0 a 3% de Hb Barts ao nascer, alterações hematológicas minímas ou ausentes; Associação 1 e 2 (--/-a) 25-50% Hb Barts ao nascimento, 5-30% de Hb H ( 4) na vida adulta – Doença da Hb H Hb de Costant Spring: mutação pontual, anemia micrcítica e hipocrômica de moderada a grave.

26 Achados Laboratoriais Talassemia Alfa –Anemia microcítica hipocrômica –RDW NORNAL ou discretamente ; Diagnóstico diferencial de Anemia Ferrpriva; –Microscópia: codócito, pontuado basófilo, policromatofilia, pecilocitose; –Reticulocitose; –Mielograma: hiperplasia com eritropese ineficiente G/E alterada; –Diagnótico confirmatório Talassemia : e letroforese de Hb (amento Hb A2 e Hb F); Talassemia : biologia Molecular (PCR).

27 Talassemia Beta maior Hemograma Hm: Hb, Ht: VCM, HCM: DRW: N ou.

28 Talassemia Alfa Heterozigótica Anemia microcítica hipocrômica diferenciar de AF (RDW)

29 Talassemia Alfa Doença da Hemoglobina H Portador Silencioso

30 Doença clonal adquirida resultante de mutação na stem cell (GPI); Mutação ocorre no gene pig-a (cromossomo X); GPI liga tanto o CD-59(MIRL) e CD-55 (DAF); A deficiência da GPI torna a Hm sensível a hemólise intra-vascular em pH ácido, mediada por complemento; Desecadeada: radiações, infecções viriais, substâncias tóxicas (benzeno); Estadiamento da doença: Estádio I: doença latente; Estádio II: doença protraída; Estádio III: doença clássica (dor lombar, hemólise e urina escura pela manhã); Estádio IV: doença em remissão. Hemoglobinúria Paroxística Noturna

31 Diagnóstico Laboratorial Anemia hemolítica: CD negativo; Outras citopenias: –Leuco (infecções) e plaquetas (tromboses); Hemoglobinemia/Hemoglobinúria; Microscopia: macrócitos; Mielograma: hiperplaisa da MO –Reação de Perls (MO e SP neg/ urina pos); –Ferropenia por perda; Diagnóstico confirmatório: –Teste da sacarose; –Teste de Ham; Citometria de Fluxo: I (Hm normais), II (Hm c/ pouca GPI), III (Hm sem GPI).

32 Destruição das Hm por agentes externos –Anemias Hemolíticas Imunológicas Doenças auto-imunes: auto-Ac; Iso ou alo-inumização: –Transfusão; –Gravidez: Eritroblastose Fetal, DHRN; Drogas; –Mediada por Ac (IgG/IgM) Tipos IgM: Ac completo, frio, reage a TA, pentamérico, ativa complemento, resposta imediata, fase aguda; IgG: Ac incompleto, quente, reage a 37º, monomérico, resposta crônica, ligado a Hm retirado no baço; –Hemólise: –Aguda: limitada ao processo; –Crônica ou idiopática; Anemias Imunológicas

33 Anemia Hemolítica Imunológica Causas –Infecções virais (MI, CMV, sarampo, gripe); –Doenças reumáticas (LES, AR); –Doenças linfoproliferativas: Linfoma, LLC; –Doenças mieloproliferativas: LMA, LMC; –Carcinoma e neoplasias; –Drogas: Imune-complexos (haptenos): depositado na superfície da Hm - IgM (penicilina, cefalosporina); Auto-Ac: alfa-metildopa (Aldomet); Ac anti-droga: reação cruzada com estrutura semelhante presente na superfície da Hm (AAS); Droga fixa à superfície da Hm: Ac (IgG) direcionado contra o Ag (estreptomicina).

34 Doença Hemolítica do RN

35 Hidropsia Fetal em RN

36 Anemia Hemolítica Imunológica Comuns em adultos –Crianças; Achados Clínicos –Anemia; –Esplenomegalia; –Ictéricia; –Sinais e sintomas da doença de base; Provas de Coombs (1945) –Detecção de Ac incompletos (IgG); –Coombs Direto: presos à superfície da Hm; –Coombs Indireto: livres no plasma ou soro; Tratamento: corticóide e imunossupressores.

37 Anemias Imunológicas Coombs diretoCoombs indireto

38 Anemia Imunológica Achados Laboratorial Anemia: Hb 7 a 10g/dL; Aglutinação/ Rouleaux; Poiquilocitose; Esquizócitos e esferócitos; Eritroblastos; Haptoglobina: baixa; Plaquetopenia; CD ou CI: positivo; MO: hiperplasia –Relação G/E: invertida

39 Anemias Hemolíticas Extra-Corpusculares Microangiopática Malária Destruição das Hm por agentes externos –Anemias Hemolíticas Não - Imunológicas Mecânica: próteses, válvulas, microangiopática; Tóxica: veneno; Infecciosa: malaria

40 Resumo das Anemias x Diagnóastico


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