Tratamento Farmacológico do Diabetes Mellitus Tipo 2 Dr. João Furtado Tratamento Farmacológico do Diabetes Mellitus Tipo 2.

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1 Tratamento Farmacológico do Diabetes Mellitus Tipo 2 Dr. João Furtado Tratamento Farmacológico do Diabetes Mellitus Tipo 2

2 CONSIDERAÇÕES GERAIS 1.Controle metabólico DCCT 1.UKPDS 1.Metas ADA CONSIDERAÇÕES GERAIS 1.Controle metabólico DCCT 1.UKPDS 1.Metas ADA

3 Tratamento Farmacológico do Diabetes Mellitus Tipo 2 METAS - ADA Glicemia em jejum< 110 mg/dl Glicemia pós-prandial< 140 mg/dl Glicemia ao deitar100 – 140 mg/dl Colesterol total< 200 mg/dl Hemoglobina glicada< 7% LDL: Colesterol< 100 mg/dl HDL: Colesterol> 45 mg/dl Triglicerídeos< 150 Pressão arterial< 135/80 mmHg IMC20 – 24,9 METAS - ADA Glicemia em jejum< 110 mg/dl Glicemia pós-prandial< 140 mg/dl Glicemia ao deitar100 – 140 mg/dl Colesterol total< 200 mg/dl Hemoglobina glicada< 7% LDL: Colesterol< 100 mg/dl HDL: Colesterol> 45 mg/dl Triglicerídeos< 150 Pressão arterial< 135/80 mmHg IMC20 – 24,9

4 Tratamento Farmacológico do Diabetes Mellitus Tipo 2 SULFONILUREIAS 1ª Geração Clorpropamida 2ª Geração Glibenclamida, glicazida, glipizida 3ª Geração Glimiperida SULFONILUREIAS 1ª Geração Clorpropamida 2ª Geração Glibenclamida, glicazida, glipizida 3ª Geração Glimiperida

5 Tratamento Farmacológico do Diabetes Mellitus Tipo 2 SULFONILUREIAS MECANISMO DE AÇÃO Ligação da substância ao receptor específico do canal de potássio ATP – dependente SUR I Fechamento do canal de Potássio Despolarização celular Abertura dos canais de Cálcio Entrada de Cálcio Secreção de Insulina SULFONILUREIAS MECANISMO DE AÇÃO Ligação da substância ao receptor específico do canal de potássio ATP – dependente SUR I Fechamento do canal de Potássio Despolarização celular Abertura dos canais de Cálcio Entrada de Cálcio Secreção de Insulina

6 Tratamento Farmacológico do Diabetes Mellitus Tipo 2 SULFONILUREIAS - ADO D Ação DI D MédD Max T Clopropamida50036/70125 250 5001 Glimiperida1,2,4,618/241 mg 2-4 81 Glibenclamida5 mg12/242,5-5 10 201-2 Glipizida5 mg6/245 mg 10 201-3 Glicazida30 mg6/2430 mg 60 1201-2 SULFONILUREIAS - ADO D Ação DI D MédD Max T Clopropamida50036/70125 250 5001 Glimiperida1,2,4,618/241 mg 2-4 81 Glibenclamida5 mg12/242,5-5 10 201-2 Glipizida5 mg6/245 mg 10 201-3 Glicazida30 mg6/2430 mg 60 1201-2

7 Tratamento Farmacológico do Diabetes Mellitus Tipo 2 ADO - INDICAÇÕES Diabetes tipo 2 Duração < 5 anos – necessidades < 40 unidades CONTRA – INDICAÇÕES Diabetes tipo 1 Cirurgia Infecção Gravidez Lactação Nefropatia Hepatopatia ADO - INDICAÇÕES Diabetes tipo 2 Duração < 5 anos – necessidades < 40 unidades CONTRA – INDICAÇÕES Diabetes tipo 1 Cirurgia Infecção Gravidez Lactação Nefropatia Hepatopatia

8 Tratamento Farmacológico do Diabetes Mellitus Tipo 2 ADO – EFEITOS ADVERSOS Hipoglicemia: Fatores Aumento de peso: 7% peso corporal Efeitos dermatológicos - dermatite esfoliativa Efeitos gastrointestinais: náuseas, vômitos, ictericia colestatica Efeitos hematológicos raros – agranulocitose, anemia aplástica ou hemolitica ADH like Efeitos antabuse – símile 10 – 15% RISCOS CARDIOVASCULARES Na Isquemia Miocardíaca Aguda? Aumento da concentração sérica de Inibidor do ativador do plasminogenio 1 (PA1-1) ADO – EFEITOS ADVERSOS Hipoglicemia: Fatores Aumento de peso: 7% peso corporal Efeitos dermatológicos - dermatite esfoliativa Efeitos gastrointestinais: náuseas, vômitos, ictericia colestatica Efeitos hematológicos raros – agranulocitose, anemia aplástica ou hemolitica ADH like Efeitos antabuse – símile 10 – 15% RISCOS CARDIOVASCULARES Na Isquemia Miocardíaca Aguda? Aumento da concentração sérica de Inibidor do ativador do plasminogenio 1 (PA1-1)

9 Tratamento Farmacológico do Diabetes Mellitus Tipo 2 FALÊNCIA PRIMARIA FALÊNCIA SECUNDÁRIA 5 – 10% cada ano Exaustão das células beta Dessensibilização devido estímulo continuo Efeito inibitório direto no próprio canal FALÊNCIA PRIMARIA FALÊNCIA SECUNDÁRIA 5 – 10% cada ano Exaustão das células beta Dessensibilização devido estímulo continuo Efeito inibitório direto no próprio canal

10 Tratamento Farmacológico do Diabetes Mellitus Tipo 2 ADO 1.Grupo Sulfonilureias 2.Grupo Glinidas 3.Biguanidas 4.Tiazolidinedionas 5.Inibidores da alfa-glicosidade ADO 1.Grupo Sulfonilureias 2.Grupo Glinidas 3.Biguanidas 4.Tiazolidinedionas 5.Inibidores da alfa-glicosidade

11 Tratamento Farmacológico do Diabetes Mellitus Tipo 2 ADO 1.Glinidas Repaglinida* Nateglinida** 2. Secretagogos de Insulina Hiperglicemia pós-prandial 3. Mecanismo-ação Fechamento dos canais de Potássio ATP dependentes Receptor SUR * Ação 3 -5 horas (replaginida) ** Ação 2 horas (nateglinida) ADO 1.Glinidas Repaglinida* Nateglinida** 2. Secretagogos de Insulina Hiperglicemia pós-prandial 3. Mecanismo-ação Fechamento dos canais de Potássio ATP dependentes Receptor SUR * Ação 3 -5 horas (replaginida) ** Ação 2 horas (nateglinida)

12 Tratamento Farmacológico do Diabetes Mellitus Tipo 2 ADO comp.DIDMax Replaglinida0,5-1mg1-2mg cada refeição16mg/dia Meteglinida120 mg120mg cada refeição720 mg/dia 4. EFEITOS COLATERAIS Hipoglicemia: rara Outros ADO comp.DIDMax Replaglinida0,5-1mg1-2mg cada refeição16mg/dia Meteglinida120 mg120mg cada refeição720 mg/dia 4. EFEITOS COLATERAIS Hipoglicemia: rara Outros

13 Tratamento Farmacológico do Diabetes Mellitus Tipo 2 ADO – INTERAÇÃO COM OUTRAS DROGAS 1. ANTAGONISTAS Drogas que diminuem a liberação ou a ação da Insulina -Furosemida, Tiazídicos -Corticóides -Difenil-hidantoina -Propranolol -Estrogenios -Indometacina -Isoniazida -Ácido-nicotínico ADO – INTERAÇÃO COM OUTRAS DROGAS 1. ANTAGONISTAS Drogas que diminuem a liberação ou a ação da Insulina -Furosemida, Tiazídicos -Corticóides -Difenil-hidantoina -Propranolol -Estrogenios -Indometacina -Isoniazida -Ácido-nicotínico

14 Tratamento Farmacológico do Diabetes Mellitus Tipo 2 ADO – INTERAÇÃO COM OUTRAS DROGAS 2. POTENCIALIZADORA Deslocam as ligações sulfonilureia/proteina -Sulfonamidas, salicililatos, derivados de pirazolona (fenillubutazona, oxifenilbutazona) -Clofibrato Prolongam a meia vida cumarinicos, clorafenicol, derivados de pirazolona, sulfonamidas Drogas que aumentam o efeito hipoglicemiante -Guanetidina, álcool, diazoxido, salicilatos ADO – INTERAÇÃO COM OUTRAS DROGAS 2. POTENCIALIZADORA Deslocam as ligações sulfonilureia/proteina -Sulfonamidas, salicililatos, derivados de pirazolona (fenillubutazona, oxifenilbutazona) -Clofibrato Prolongam a meia vida cumarinicos, clorafenicol, derivados de pirazolona, sulfonamidas Drogas que aumentam o efeito hipoglicemiante -Guanetidina, álcool, diazoxido, salicilatos

15 Tratamento Farmacológico do Diabetes Mellitus Tipo 2 BIGUANIDAS AÇÃO Diminuição da gliconeogenese Diminuição da glicogenolise OUTROS anorexia diminuição intestinal da glicose aumento da captação da glicose pelos músculos e adipócitos BIGUANIDAS AÇÃO Diminuição da gliconeogenese Diminuição da glicogenolise OUTROS anorexia diminuição intestinal da glicose aumento da captação da glicose pelos músculos e adipócitos

16 Tratamento Farmacológico do Diabetes Mellitus Tipo 2 BIGUANIDAS FARMACOCINÉTICA absorção intestino delgado pico concentração plasmática 1-2horas meia vida 2 -5 horas eliminação renal METFORMINAComp.DIDMaxTomada/dia 500mg500-1 g2500mg/dia1-3 850mg 1g BIGUANIDAS FARMACOCINÉTICA absorção intestino delgado pico concentração plasmática 1-2horas meia vida 2 -5 horas eliminação renal METFORMINAComp.DIDMaxTomada/dia 500mg500-1 g2500mg/dia1-3 850mg 1g

17 Tratamento Farmacológico do Diabetes Mellitus Tipo 2 BIGUANIDAS ADO – EFEITOS COLATERAIS GASTROINTESTINAIS Anorexia, Náuseas, Gosto metabólico Flatulência Diarréia ACIDOSE LÁCTICA Raro ANEMIA Megaloblastica: deficiência de vitamina B12 BIGUANIDAS ADO – EFEITOS COLATERAIS GASTROINTESTINAIS Anorexia, Náuseas, Gosto metabólico Flatulência Diarréia ACIDOSE LÁCTICA Raro ANEMIA Megaloblastica: deficiência de vitamina B12

18 Tratamento Farmacológico do Diabetes Mellitus Tipo 2 BIGUANIDAS CONTRA-INDICAÇÕES 1.Infecções 2.Anemia 3.I. Cardiaca congestiva 4.I. renal creatinina: 1,4mg sexo feminino 1,5mg sexo masculino 5.Gravidez 6.Lactação 7.Alcoolismo BIGUANIDAS CONTRA-INDICAÇÕES 1.Infecções 2.Anemia 3.I. Cardiaca congestiva 4.I. renal creatinina: 1,4mg sexo feminino 1,5mg sexo masculino 5.Gravidez 6.Lactação 7.Alcoolismo

19 Tratamento Farmacológico do Diabetes Mellitus Tipo 2 TIAZOLIDENEDIONAS MECANISMO DE AÇÃO Ativação dos receptores celular PPAR gama Estimula os transportadores de glicose em celulas musculares e adipocitos Aumentam a síntese de glicogeneo Captação e oxidação de glicose Diminuição da liberação hepática da glicose TIAZOLIDENEDIONAS MECANISMO DE AÇÃO Ativação dos receptores celular PPAR gama Estimula os transportadores de glicose em celulas musculares e adipocitos Aumentam a síntese de glicogeneo Captação e oxidação de glicose Diminuição da liberação hepática da glicose

20 Tratamento Farmacológico do Diabetes Mellitus Tipo 2 TIAZOLIDENEDIONAS FARMACOCINETICA Via oralRosiglitazona Pioglitazona Meia vidaRosiglitazona3-4 horas Pioglitazona 3-7 horas Metabolismo Figado Excreção Rosiglitazona70% urinária, 30% fecal Pioglitazona 70 – 80% via biliar 30 – 20% urinária TIAZOLIDENEDIONAS FARMACOCINETICA Via oralRosiglitazona Pioglitazona Meia vidaRosiglitazona3-4 horas Pioglitazona 3-7 horas Metabolismo Figado Excreção Rosiglitazona70% urinária, 30% fecal Pioglitazona 70 – 80% via biliar 30 – 20% urinária

21 Tratamento Farmacológico do Diabetes Mellitus Tipo 2 TIAZOLIDENEDIONAS OUTRAS AÇÕES Aterosclerose Fibrinólise Diminuição do PAI – I Apoptose de células neoplásicas TIAZOLIDENEDIONAS OUTRAS AÇÕES Aterosclerose Fibrinólise Diminuição do PAI – I Apoptose de células neoplásicas

22 Tratamento Farmacológico do Diabetes Mellitus Tipo 2 TIAZOLIDENEDIONAS EFEITOS COLATERAIS Aumento do peso: média 5 kg Hepatoxidade: monitorizar enzimas Edema: 5% Anemia TIAZOLIDENEDIONAS EFEITOS COLATERAIS Aumento do peso: média 5 kg Hepatoxidade: monitorizar enzimas Edema: 5% Anemia

23 Tratamento Farmacológico do Diabetes Mellitus Tipo 2 TIAZOLIDENEDIONAS CONTRA - INDICAÇÕES 1.Insuficiência Cardíaca Congênita 2.Gestante 3.Lactação TIAZOLIDENEDIONAS CONTRA - INDICAÇÕES 1.Insuficiência Cardíaca Congênita 2.Gestante 3.Lactação

24 Tratamento Farmacológico do Diabetes Mellitus Tipo 2 ROSIGLITAZONA Comp.Dose I D MaxTomada 4 – 8 mg 4 81-2 PIOGLITAZONA Comp.Dose I D Max Tomada 15-30-45 15-30 60 Mg1-2 ROSIGLITAZONA Comp.Dose I D MaxTomada 4 – 8 mg 4 81-2 PIOGLITAZONA Comp.Dose I D Max Tomada 15-30-45 15-30 60 Mg1-2

25 Tratamento Farmacológico do Diabetes Mellitus Tipo 2 DROGAS QUE DIMINUEM A ABSORÇÃO DE GLICOSE Inibidores de alfa-glicosidase Acarbose, Miglitol, Voglibone AÇÃO Agem nas enzimas alfa-glicosidases de forma competiva – alterando absorção de glicídeos. DROGAS QUE DIMINUEM A ABSORÇÃO DE GLICOSE Inibidores de alfa-glicosidase Acarbose, Miglitol, Voglibone AÇÃO Agem nas enzimas alfa-glicosidases de forma competiva – alterando absorção de glicídeos.

26 Tratamento Farmacológico do Diabetes Mellitus Tipo 2 EFEITOS COLATERAIS Gastro-intestinais Flatulência73% Diarréia44% Desconforto abdominal25% Hepatoxicidade Monitorizar enzimas hepáticas comp.Dose diáriaTomadas Acarbose50-100mg75-300mg3 Miglitol5-50-100mg75-300mg3 EFEITOS COLATERAIS Gastro-intestinais Flatulência73% Diarréia44% Desconforto abdominal25% Hepatoxicidade Monitorizar enzimas hepáticas comp.Dose diáriaTomadas Acarbose50-100mg75-300mg3 Miglitol5-50-100mg75-300mg3

27 Tratamento Farmacológico do Diabetes Mellitus Tipo 2 OUTROS INCRETINAS São hormônios intestinais que são liberados na circulação após ingestão de alimentos e que estimulam a secreção de insulina. BLOQUEADORES SELETIVOS DOS RECEPTORES CANA- BINÓIDES Central Periféricos: hepático Tecido adiposo Rimonabant – Dose 20mg – estudo 1045 pacientes OUTROS INCRETINAS São hormônios intestinais que são liberados na circulação após ingestão de alimentos e que estimulam a secreção de insulina. BLOQUEADORES SELETIVOS DOS RECEPTORES CANA- BINÓIDES Central Periféricos: hepático Tecido adiposo Rimonabant – Dose 20mg – estudo 1045 pacientes

28 Tratamento Farmacológico do Diabetes Mellitus Tipo 2 ESCOLHA MEDICAMENTOS - ADO I. Glicemias II. Idade III. IMC IV. Doenças concomitantes: infecção ? V. Complicações crônicas existente VI. Contra indicações dos ADO VII. Possíveis interações medicamentosa ESCOLHA MEDICAMENTOS - ADO I. Glicemias II. Idade III. IMC IV. Doenças concomitantes: infecção ? V. Complicações crônicas existente VI. Contra indicações dos ADO VII. Possíveis interações medicamentosa

29 Tratamento Farmacológico do Diabetes Mellitus Tipo 2 TRATAMENTO - ADO 1.GRUPO DE PACIENTES Paciente IMC  + glicemia jejum <= 150 Esquema sensibilizadores: metformina, glitazona Pacientes IMC  glicemia > 150 < 270 Esquema  droga sensibilizadora  droga secretagogas Pacientes IMC normal glicemia > 150 < 270 Esquema  secretagogas Se não houver resposta – associar 2 drogas TRATAMENTO - ADO 1.GRUPO DE PACIENTES Paciente IMC  + glicemia jejum <= 150 Esquema sensibilizadores: metformina, glitazona Pacientes IMC  glicemia > 150 < 270 Esquema  droga sensibilizadora  droga secretagogas Pacientes IMC normal glicemia > 150 < 270 Esquema  secretagogas Se não houver resposta – associar 2 drogas

30 Tratamento Farmacológico do Diabetes Mellitus Tipo 2 TRATAMENTO - ADO 2. GRUPO DE PACIENTES COM GLICEMIA EM JEJUM (Normal) GLICEMIA PÓS-PRANDIAL ELEVADA Esquema  sensibilizadores 1.Metformina / glitazona 2.Acarbose 3.Glinídas TRATAMENTO - ADO 2. GRUPO DE PACIENTES COM GLICEMIA EM JEJUM (Normal) GLICEMIA PÓS-PRANDIAL ELEVADA Esquema  sensibilizadores 1.Metformina / glitazona 2.Acarbose 3.Glinídas

31 Tratamento Farmacológico do Diabetes Mellitus Tipo 2 TRATAMENTO - ADO 3. GRUPO DE PACIENTES COM GLICEMIA EM JEJUM (NORMAL E PÓS-PRANDIAL ELEVADA) Esquema  sensibilizadores 1.Metformina / glitazona 2.Acarbose 3.Glinídas TRATAMENTO - ADO 3. GRUPO DE PACIENTES COM GLICEMIA EM JEJUM (NORMAL E PÓS-PRANDIAL ELEVADA) Esquema  sensibilizadores 1.Metformina / glitazona 2.Acarbose 3.Glinídas

32 Tratamento Farmacológico do Diabetes Mellitus Tipo 2 TRATAMENTO – ADO ESQUEMA PRÁTICO 1.Monoterapia 2.Associação 2 ou 3 drogas 1 secretago + sensibilizador (2) + inibidor de alfa-glicosidase 3. Prescrição: dose inicial: dose baixa Reajuste Secretagogos: metformina inibidores alfa-glicosidase  1 - 2 semana TRATAMENTO – ADO ESQUEMA PRÁTICO 1.Monoterapia 2.Associação 2 ou 3 drogas 1 secretago + sensibilizador (2) + inibidor de alfa-glicosidase 3. Prescrição: dose inicial: dose baixa Reajuste Secretagogos: metformina inibidores alfa-glicosidase  1 - 2 semana

33 Tratamento Farmacológico do Diabetes Mellitus Tipo 2 TRATAMENTO – ADO 1.Sulfonilureias + metformina 2.Sulfonilureias e acarbose 3.Metoformina e acarbose 4.Sulfonilureias, metformina + acarbose 5.Sulfonilureias e glitazona - Metformina + glitazona 6.Glinidas e metformina 7.Glinidas e glitazona 8.Outros: falência secundaria TRATAMENTO – ADO 1.Sulfonilureias + metformina 2.Sulfonilureias e acarbose 3.Metoformina e acarbose 4.Sulfonilureias, metformina + acarbose 5.Sulfonilureias e glitazona - Metformina + glitazona 6.Glinidas e metformina 7.Glinidas e glitazona 8.Outros: falência secundaria

34 Tratamento Farmacológico do Diabetes Mellitus Tipo 2 TRATAMENTO – ADO RESULTADOS APÓS USO DROGAS ORAIS SubstânciaRedução na AIC %Redução glicemia Sulfonilureia0,8 – 260-70mg Metiglinidas0,5 – 265-75mg Metformina1,5 – 250-70mg Glitazonas0,5 – 1,525-50mg Acarbose0,7 a 1.035-40mg TRATAMENTO – ADO RESULTADOS APÓS USO DROGAS ORAIS SubstânciaRedução na AIC %Redução glicemia Sulfonilureia0,8 – 260-70mg Metiglinidas0,5 – 265-75mg Metformina1,5 – 250-70mg Glitazonas0,5 – 1,525-50mg Acarbose0,7 a 1.035-40mg

35 Tratamento Farmacológico do Diabetes Mellitus Tipo 2 Obrigado !