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Caroline Del Castanhel Lucas H. Vieira Lucas V. Pazinato Marília P. Bonow.

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1 Caroline Del Castanhel Lucas H. Vieira Lucas V. Pazinato Marília P. Bonow

2  2ª neoplasia mais comum nos homens  Previsão deste ano é de novos casos  Adenocarcinoma é o tipo histológico responsável por mais de 95 por cento dos tumores malignos.  O sistema TNM (tumor, linfonodos e metástase) é geralmente usado para estadiar homens com câncer de próstata e é importante para guiar na terapia inicial. O estadiamento T clínico é baseado nos resultados do toque retal, estudos de imagem, e biopsia guiada por ultrasom transretal.

3 Localmente avançado Extensão localizada Metástase a distância Tumor não mais restrito ao órgão T3A - extensão unilateral ou bilateral através da cápsula prostática T3B - inclui aqueles com invasão da vesícula seminal. T4- Extensão para os tecidos adjacentes -Esfíncter externo -Reto -Bexiga -Músculo elevador do ânus -Parede pélvica Osso é o local mais comumente envolvido. Há também a possiblidade de disseminação para órgãos parenquimatosos com pulmão e fígado, lifonodos não regionais, e há casos registrados de metástase para pele.

4 Localmente avançadoExtensão localizadaMetástase a distância  Cirurgias conservadora - Radical  Terapia de restrição hormonal (ADT)  Radioterapia  Braquiterapia  Crioterapia  Observação  Cirurgia  Terapia hormonal  Terapia hormonal secundária  Quimioterapia  Radioterapia  Imunoterapia Terapia hormonal Terapias de restrição hormonal (ADT) ↓ Terapia hormonal secundária ↓ Quimioterapia

5 Ressecção transuretral da próstata (RTUP) Prostatectomia simples Alívio a curto prazo dos sintomas do trato urinário inferior Idosos, pessoas com comorbidades substanciais ou uma expectativa de vida limitada. Controle local da doença prolongada é improvável. Estas abordagens não devem ser empregadas se o tratamento definitivo é o objetivo terapêutico.

6 Prostatectomia: via retropúbica, perineal, laparoscópica ou com auxílio de robôs Não existem evidências científicas que demonstrem superioridade de uma técnica Preocupações antigas: retirada incompleta do tumor, micrometástases ocultas presentes e cirurgia associada a morbidade significativa Hoje: controle do câncer por longa duração em cerca de metade dos casos e uma causa específica de sobrevivência de 15 anos em cerca de 80% dos pacientes.

7 Vantagens: maior familiaridade com a via de acesso possibilidade de efetuar a linfadenectomia concomitante este acesso dispensa a utilização de instrumentos especiais e o longo treinamento que é necessário para efetuar a intervenção por via laparoscópica palpação e uma melhor decisão sobre a quantidade necessária a ser dissecada

8  Orquiectomia bilateral é um procedimento relativamente simples, eficiente e de baixo custo  Quando é necessário uma queda brusca da testosterona  Após a cirurgia os níveis de testosterona caem rapidamente, isso é usualmente associado com a melhora das dores ósseas e outros sintomas.  Impacto psicológico

9 Indicado em pacientes com tumor da próstata localmente avançado Complicações mais comuns: sintomas miccionais irritativos (disúria, urgência, polaciúria, noctúria) e proctite em 70% a 80%. Melhoram em média após dois meses Retenção urinária está associada a próstata de maior volume, sendo, às vezes, necessária ressecção endoscópica Disfunção erétil 24% dos pacientes submetidos à braquiterapia 40% em braquiterapia associada com radioterapia 45% em radioterapia isolada.

10 Braquiterapia Estágios iniciais e doença de baixo volume. Abordagem menos invasiva (comparada com cirurgia) Menor tempo de tratamento convalescença quando comparado à radioterapia externa. Contra-Indicações relativas RTU próstata prévia Expectativa de vida < 5 anos Próstata > 60 g Estreitamento anoretal Discrasia sanguínea Uropatia obstrutiva significativa Arco púbico Deformidades ósseas. Não existe trabalho que indique a superioridade da braquiterapia sobre outro tratamento para câncer de próstata localizado. As complicações são: retenção urinária aguda, incontinência urinária, cistite, estreitamento de uretra e proctite.

11 Novas técnicas Radioterapia conformada tridimensional (3D-CRT) Doses mais elevadas com um volume reduzido de irradiação em relação a bexiga e ao reto com relação a radioterapia externa convencional. Com altas doses de radiação é possível melhorar o resultado oncológico em homens, sendo então preferível a radioterapia convencional. Radioterapia de intensidade modulada é um aperfeiçoamento da conformada e pode criar uma distribuição de dose em torno de um objeto de volume irregular e complexo. Possui menos efeitos colaterais em doses mais elevadas do que a 3D-CRT Crioterapia Ainda não temos trabalhos com metodologia adequada e com seguimento de longo prazo que permitam que a crioterapia seja utilizada como terapia de primeira escolha

12 Maioria dos pacientes com câncer de próstata localmente avançado é tratada com radioterapia. Resultados similares à cirurgia, porém com uma morbidade menor. A dose de radioterapia aplicada tem correlação direta com o controle da doença. Doses mais altas  Melhores resultados Incidência de metástases linfonodais nos pacientes com câncer da próstata localmente avançado pode chegar a 40%.

13 Quimioterapia citotóxica era considerada pouco efetiva em homens com câncer de próstata castração- resistente Estudos iniciais apresentavam resposta de 10 a 20%, com sobrevida média menor que 12 meses Novos regimes -> bons resultados Benefícios clínicos a pacientes que não mais respondem às terapias hormonais, e cujo tumor está progredindo rapidamente.

14 - Mitoxantrone: Primeiro citotóxico aprovado 161 homens com câncer prostático metastático e resistente a castração Mitoxantrone (12mg/m 2 a cada 3 semanas) + prednisona (10mg/dia) X Prednisona isolada Significativo alívio da dor. Não houve diferença significativa nos níveis de PSA e na sobrevivência geral Atualmente: utilidade como terapia de segunda linha para pacientes após o uso de docetaxel. Chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone or prednisone alone for symptomatic hormone-resistant prostate cancer: a Canadian randomized trial with palliative end pointsJCO Jun 1, 1996:

15 Docetaxel: TAX-327: 1006 homens nunca antes submetidos a quimioterapia. 1) Docetaxel (75mg/m2 a cada 3 semanas) 2) Docetaxel (30mg/m2 semanalmente) 3) Mitoxantrone (12mg/m2 a cada 3 semanas). Todos receberam também prednisona 5mg VO 2X/dia Permaneceram utilizando terapia de supressão gonadal (exceto anti-andrógenos)

16 Após 21 meses: docetaxel + prednisona apresentaram ↓ dor, melhor resposta do PSA e ↓ casos de neutropenia grave Docetaxel a cada 3 semanas apresentou a ↑ sobreviviência global, o que persistiu após 3,5 anos de seguimento Estabeleceu-se Docetaxel (75mg/m2 a cada 3 semanas) + prednisona (5mg 2X/dia) como tratamento padrão para homens com câncer de próstata castração-dependente Outras associações (estramustina; cacitriol; vinorelbine; capecitabina; epirubicin; carboplatin; paclitaxel) => resultados inferiores

17 - Cabazitaxel: Desenvolvido para pacientes com resistência ao docetaxel Estudo TROPIC: 755 homens que tiveram progressão da doença em uso de docetaxel Prednisona (10mg/dia) + Cabazitaxel (25mg/m 2 a cada 3 semanas) Mitoxantrone (12mg/m 2 a cada 3 semanas) ↑ da sobrevivência global no grupo tratado com Cabazitaxel (15,1 meses X 12,7 meses) Aprovado pelo FDA em Junho de > tratamento de pacientes com câncer de próstata metastático hormônio-refratário, já previamente submetidos a tratamento com docetaxel. Journal of Clinical Oncology, 2010 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). Vol 28, No 15_suppl (May 20 Supplement), 2010: 4508 © 2010 American Society of Clinical Oncology

18 - Estramustine: Certa atuação isoladamente Avaliado em combinação com diversas drogas Apresentou aumento do risco de eventos tromboembólicos. Estudo de fase III com 777 homens com câncer de próstata castração-resistente: Estramustine (280mg VO 3X/dia por 5 dias) + Docetaxel (60mg/m 2 a cada 3 semanas) + Varfarina e aspirina (profilaxia) Mitoxantrone (12mg/m 2 a cada 3 semanas) + Prednisona (5mg 2X/dia continuamente)

19 Após 32 meses: Docetaxel + Estramustina ↑ sobrevida média e melhores níveis de PSA. ENTRETANTO... anti-coagulação profilática não protegeu contra eventos tromboembólicos Sobrevivência similar a do docetaxel + prednisona, o qual é melhor tolerado.

20 CaP apresenta diversos antígenos que podem servir de alvo para imunoterapias fosfatase prostática ácida PSA antígeno prostático específico de membrana (PSMA). Consiste de vacina preparada a partir de células mononucleares do próprio paciente -> recombinadas com proteínas -> estimula e direciona contra o câncer. Pacientes pouco sintomáticos ou assintomáticos, não submetidos à quimioterapia, com resistência a castração e em tumores de progressão lenta. Significativo aumento da sobrevida total quando comparado ao placebo, apresentando boa tolerabilidade e segurança.

21 O Sipuleucel-T (Provenge®) foi aprovado pelo FDA em Abril de 2010.

22  Orquiectomia  Agonista do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH)  Antagonistas do GnRH  Antiandrogênios  Estrogênios  Inibidores da enzima citocromo P450

23  Agonista do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) Atuam suprimindo a produção do hormônio luteinizante (LH), e consequentemente a síntese de andrógenos testiculares.  Fenômeno “flare” Leuprolide, Goserelin,Triptorelin, Buserelin*  Antagonistas do GnRH Se ligam aos receptores GnRH das células produtoras de gonadotrofinas da hipófise.  Evitam o fenômeno “flare” Degarelix

24  Antiandrogênios Se ligam a receptores androgênicos e inibem competitivamente sua interação com testosterona e diidrotestosterona. Flutamida, Bicalutamide, Nilutamide, Acetato de ciproterona  Estrogênios Inibem a liberação de GnRH pelo hipotálamo, e, consequentemente reduzem a liberação hipofisária de LH e produção testicular de testosterona. Dietilbestrol  Toxicidade cardiovascular

25  Inibidores da enzima citocromo P450 Podem ser utilizados para impedir a síntese de androgênios pela glândula supra-renal, (responsáve po 5-10% da testosterona circulante Cetoconazol, Aminoglutetimida NOVAS ABORDAGENS HORMONAIS  Abiraterone  Antagonista do receptor de andrógeno MDV3100


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