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Bisfosfonatos na adjuvância são agora um padrão na pós-menopausa? Marcelo Rocha S. Cruz Oncologia Clínica.

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1 Bisfosfonatos na adjuvância são agora um padrão na pós-menopausa? Marcelo Rocha S. Cruz Oncologia Clínica

2 Declaração de Conflito de Interesses De acordo com a resolução do Conselho Federal de Medicina n o 1595/2000 e Resolução da Diretoria Colegiada da ANVISA n o 96/2008, eu, Marcelo Rocha Cruz, declaro que: Pesquisa Clínica: Como investigador, eu participo de estudo(s) clínico(s) patrocinado(s) pela(s) seguinte(s) empresa(s): Roche, Lilly, Bayer Apresentações científicas: Como palestrante convidado, eu participo de evento(s) patrocinado(s) pela(s) seguinte(s) empresa(s): Merck, Pfizer, Astrazeneca, Roche Atividades de Consultoria: Como membro de Advisory Boards, eu participo de evento(s) patrocinado(s) pela(s) seguinte(s) empresa(s): Merck, Pfizer, Bayer Possuo ações da(s) empresa(s): ----

3 Quimioterapia Princípios Gerais Tópicos Perda óssea induzida pelo tratamento Bisfosfonatos e ação tumoral O tipo de bisfosfonato faz diferença? Os bisfosfonatos alteram a evolução do câncer de mama inicial? – Estudos recentes de fase III – Meta-análise dados individuais de pacientes

4 Roodman GD. Mechanisms of bone metastases. N Engl J Med 2004; 350: Mecanismo de Ação dos Bisfosfonatos X

5 Quimioterapia Princípios Gerais Tópicos Perda óssea induzida pelo tratamento Bisfosfonatos e ação tumoral O tipo de bisfosfonato faz diferença? Os bisfosfonatos alteram a evolução do câncer de mama inicial? – Estudos recentes de fase III – Meta-análise dados individuais de pacientes

6 Perda óssea induzida pelo tratamento oncológico: Fatores Relacionados Aumento da sobrevida das pacientes QT pode induzir a menopausa precoce e amenorréia – Menopausa ocorre em média 10 anos antes em mulheres submetidas a QT – Risco maior em mulheres com > 40 anos Hormonioterapia (IAs, supressão ovariana) aumentam a perda óssea Mulheres na menopausa que iniciam o tratamento com DMO baixa têm maior chance de evoluir para osteoporose

7 Perda óssea induzida pelo tratamento oncológico Em 2010 Mais de 13 RCTs N> 7000 Estudos com seguimento > 5 anos

8 ZO-FAST Coleman R et al Ann Oncol 2013 ABCSG-12 Gnant M et al Lancet Oncol 2008 Perda óssea induzida pelo tratamento oncológico

9 Recomendações para prevenção de perda óssea induzida por inibidores de aromatase Hadji, P. et al. Ann. Oncol. 22, 2546–2555 (2011) Coleman R et al Ann Oncol 2014

10 Quimioterapia Princípios Gerais Tópicos Perda óssea induzida pelo tratamento Bisfosfonatos e ação tumoral O tipo de bisfosfonato faz diferença? Os bisfosfonatos alteram a evolução do câncer de mama inicial? – Estudos recentes de fase III – Meta-análise dados individuais de pacientes

11 Bisfosfonatos e ação tumoral Mundy G Nat Cancer Rev 2002 Bosch-Barrera J et al Clin Transl Oncol 2011;13:148e55. Ottewell PD et al Int J Cancer 2010;126:522e32. Holen I, Coleman RE. Breast Cancer Res 2010;12:214e26. Stresing V et al Bone 2011;48:259e66. Rogers TL et al.J Transl Med 2011;9:177. Atividade Antitumoral in vitro dos bisfosfonatos Inibe angiogêneseInibe adesão celular Inibe migração e invasão Induz apoptose

12 A teoria do “santuário ósseo” Gnant, M SABCS 2013 plenary lecture

13 Proporção de pcts com BMO + para DTC Sobrevida global BMO = Biópsia de Medula Óssea ; DTC: Disseminated Tumor Cells

14 Quimioterapia Princípios Gerais Tópicos Perda óssea induzida pelo tratamento Bisfosfonatos e ação tumoral O tipo de bisfosfonato faz diferença? Os bisfosfonatos alteram a evolução do câncer de mama inicial? – Estudos recentes de fase III – Meta-análise dados individuais de pacientes

15 Coleman RE Cancer Treat Rev 2001 Bisfosfonatos e ação tumoral

16 SWOG-S0307: Estudo em andamento – RCT fase III – pacientes com ca de mama estadio I- III comparando 3 braços: 1) Ác. Zoledronico semestral por 3 anos 2) Clodronato 1600 mg VO/dia por 3 anos 3) Ibandronato 150 mg VO/mês por 3 anos O tipo de bisfosfonato faz diferença?

17 Incidência de eventos relacionados ao esqueleto foi maior no grupo que recebeu Ibandronato Conclusion: Our results suggest that zoledronic acid is preferable to ibandronic acid in preventing skeletal-related events caused by bone metastases. Lancet Oncol 2014

18 Quimioterapia Princípios Gerais Tópicos Perda óssea induzida pelo tratamento Bisfosfonatos e ação tumoral O tipo de bisfosfonato faz diferença? Os bisfosfonatos alteram a evolução do câncer de mama inicial? – Estudos recentes de fase III – Meta-análise dados individuais de pacientes

19 Primeira Publicação 2009 Segunda publicação 2011

20 ABCSG-12: Zoledronato aumentou a SLD

21 ABCSG-12 Benefício do ácido zoledrônico: – Redução ca de mama contra-lateral – Recorrência locorregional – Recorrência à distância não óssea – Sem aumento dos casos de osteonecrose de mandíbula (0 casos)

22 Sem ganho em DFS ou OS Não foi realizada análise de subgrupo baseado no status de menopausa

23 Apresentado em San Antonio 2010

24 “Our results are strikingly different from those observed in ABCSG-12, and we need to understand why. I don’t believe one is right and one is wrong. I think we need to understand the biology as to why we’re seeing these different outcomes,” said Dr. Coleman. “Our hypothesis would be that adjuvant bisphosphonate efficacy is dependent on a low estrogen or inhibited concentration within the bone microenvironment,” he continued.

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31 SABCS 2013

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34 SEM DIFERENÇA NA POPULAÇÃO GERAL

35 SABCS 2013

36 SEM DIFERENÇA NA POPULAÇÃO GERAL

37 REDUÇÃO DE 17% NO RISCO DE MORTE EM MULHERES NA PÓS-MENOPAUSA

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39 Qual o tamanho do benefício do ZA na terapia adjuvante? Terapia adjuvante Comparado com %Diferença absoluta SLD em 5 anos HR (955 IC)p AntraciclinaCMF60.69<.001 TACFAC AnastrozolTamoxifeno Trastuzumab e Sem Trastuz <.001 ZASem ZA Gnant M SABCS 2013 ZA = Ácido Zoledrônico

40 O uso de Bisfosfonatos adjuvantes não deve ser indicado para todas as pacientes: – Sem benefício na pré-menopausa Porém o benefício para mulheres na pós-menopausa deve ser considerado: – 34% Redução no risco de recorrência óssea – 17% redução no risco de morte – Sem aumento da incidência de osteonecrose de mandíbula ou outros efeitos colaterais Take-home message

41 Qual o mecanismo por traz do ambiente “hipoestrogênico”? Por quanto tempo? – ABCSG-12 e NSABP-B34: 3 anos Qual bisfosfonato? – A. Zoledronico e Clodronato: benefício similar – Mais estudos com ácido zoledrônico Questões Importantes

42 Denosumabe

43 OBRIGADO!


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