Bisfosfonatos na adjuvância são agora um padrão na pós-menopausa?

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1 Bisfosfonatos na adjuvância são agora um padrão na pós-menopausa?
Marcelo Rocha S. Cruz Oncologia Clínica

2 Declaração de Conflito de Interesses
De acordo com a resolução do Conselho Federal de Medicina no 1595/2000 e Resolução da Diretoria Colegiada da ANVISA no 96/2008, eu, Marcelo Rocha Cruz, declaro que:   Pesquisa Clínica: Como investigador, eu participo de estudo(s) clínico(s) patrocinado(s) pela(s) seguinte(s) empresa(s): Roche, Lilly, Bayer Apresentações científicas: Como palestrante convidado, eu participo de evento(s) patrocinado(s) pela(s) seguinte(s) empresa(s): Merck, Pfizer, Astrazeneca, Roche  Atividades de Consultoria: Como membro de Advisory Boards, eu participo de evento(s) patrocinado(s) pela(s) seguinte(s) empresa(s): Merck, Pfizer, Bayer Possuo ações da(s) empresa(s): ----

3 Tópicos Perda óssea induzida pelo tratamento
Bisfosfonatos e ação tumoral O tipo de bisfosfonato faz diferença? Os bisfosfonatos alteram a evolução do câncer de mama inicial? Estudos recentes de fase III Meta-análise dados individuais de pacientes Quimioterapia Princípios Gerais

4 Mecanismo de Ação dos Bisfosfonatos
X Roodman GD. Mechanisms of bone metastases. N Engl J Med 2004; 350:

5 Tópicos Perda óssea induzida pelo tratamento
Bisfosfonatos e ação tumoral O tipo de bisfosfonato faz diferença? Os bisfosfonatos alteram a evolução do câncer de mama inicial? Estudos recentes de fase III Meta-análise dados individuais de pacientes Quimioterapia Princípios Gerais

6 Perda óssea induzida pelo tratamento oncológico: Fatores Relacionados
Aumento da sobrevida das pacientes QT pode induzir a menopausa precoce e amenorréia Menopausa ocorre em média 10 anos antes em mulheres submetidas a QT Risco maior em mulheres com > 40 anos Hormonioterapia (IAs, supressão ovariana) aumentam a perda óssea Mulheres na menopausa que iniciam o tratamento com DMO baixa têm maior chance de evoluir para osteoporose

7 Perda óssea induzida pelo tratamento oncológico
Em 2010 Mais de 13 RCTs N> 7000 Estudos com seguimento > 5 anos

8 Perda óssea induzida pelo tratamento oncológico
ABCSG-12 Gnant M et al Lancet Oncol 2008 ZO-FAST Coleman R et al Ann Oncol 2013

9 Recomendações para prevenção de perda óssea induzida por inibidores de aromatase
Hadji, P. et al. Ann. Oncol. 22, 2546–2555 (2011) Coleman R et al Ann Oncol 2014

10 Tópicos Perda óssea induzida pelo tratamento
Bisfosfonatos e ação tumoral O tipo de bisfosfonato faz diferença? Os bisfosfonatos alteram a evolução do câncer de mama inicial? Estudos recentes de fase III Meta-análise dados individuais de pacientes Quimioterapia Princípios Gerais

11 Bisfosfonatos e ação tumoral
Atividade Antitumoral in vitro dos bisfosfonatos Inibe angiogênese Inibe adesão celular Inibe migração e invasão Induz apoptose Mundy G Nat Cancer Rev 2002 Bosch-Barrera J et al Clin Transl Oncol 2011;13:148e55. Ottewell PD et al Int J Cancer 2010;126:522e32. Holen I, Coleman RE. Breast Cancer Res 2010;12:214e26. Stresing V et al Bone 2011;48:259e66. Rogers TL et al.J Transl Med 2011;9:177.

12 A teoria do “santuário ósseo”
Gnant, M SABCS 2013 plenary lecture

13 Sobrevida global Proporção de pcts com BMO + para DTC BMO = Biópsia de Medula Óssea ; DTC: Disseminated Tumor Cells

14 Tópicos Perda óssea induzida pelo tratamento
Bisfosfonatos e ação tumoral O tipo de bisfosfonato faz diferença? Os bisfosfonatos alteram a evolução do câncer de mama inicial? Estudos recentes de fase III Meta-análise dados individuais de pacientes Quimioterapia Princípios Gerais

15 Bisfosfonatos e ação tumoral
Coleman RE Cancer Treat Rev 2001

16 O tipo de bisfosfonato faz diferença?
SWOG-S0307: Estudo em andamento RCT fase III – pacientes com ca de mama estadio I-III comparando 3 braços: 1) Ác. Zoledronico semestral por 3 anos 2) Clodronato 1600 mg VO/dia por 3 anos 3) Ibandronato 150 mg VO/mês por 3 anos

17 Incidência de eventos relacionados ao esqueleto foi
maior no grupo que recebeu Ibandronato Conclusion: Our results suggest that zoledronic acid is preferable to ibandronic acid in preventing skeletal-related events caused by bone metastases. Lancet Oncol 2014

18 Tópicos Perda óssea induzida pelo tratamento
Bisfosfonatos e ação tumoral O tipo de bisfosfonato faz diferença? Os bisfosfonatos alteram a evolução do câncer de mama inicial? Estudos recentes de fase III Meta-análise dados individuais de pacientes Quimioterapia Princípios Gerais

19 Primeira Publicação 2009 Segunda publicação 2011

20 ABCSG-12: Zoledronato aumentou a SLD

21 ABCSG-12 Benefício do ácido zoledrônico:
Redução ca de mama contra-lateral Recorrência locorregional Recorrência à distância não óssea Sem aumento dos casos de osteonecrose de mandíbula (0 casos)

22 Sem ganho em DFS ou OS Não foi realizada análise de subgrupo baseado no status de menopausa

23 Apresentado em San Antonio 2010

24 “Our results are strikingly different from those observed in ABCSG-12, and we need to understand why. I don’t believe one is right and one is wrong. I think we need to understand the biology as to why we’re seeing these different outcomes,” said Dr. Coleman. “Our hypothesis would be that adjuvant bisphosphonate efficacy is dependent on a low estrogen or inhibited concentration within the bone microenvironment,” he continued.

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29 [TITLE]

30 [TITLE]

31 SABCS 2013

32 SABCS 2013

33 SABCS 2013

34 SEM DIFERENÇA NA POPULAÇÃO GERAL
SABCS 2013

35 SABCS 2013

36 SEM DIFERENÇA NA POPULAÇÃO GERAL

37 REDUÇÃO DE 17% NO RISCO DE MORTE
EM MULHERES NA PÓS-MENOPAUSA

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39 Qual o tamanho do benefício do ZA na terapia adjuvante?
Comparado com %Diferença absoluta SLD em 5 anos HR (955 IC) p Antraciclina CMF 6 0.69 <.001 TAC FAC 7 0.72 .001 Anastrozol Tamoxifeno 2.4 0.87 .01 Trastuzumabe Sem Trastuz 6.4 0.76 ZA Sem ZA 4.5 0.71 .011 ZA = Ácido Zoledrônico Gnant M SABCS 2013

40 Take-home message O uso de Bisfosfonatos adjuvantes não deve ser indicado para todas as pacientes: Sem benefício na pré-menopausa Porém o benefício para mulheres na pós-menopausa deve ser considerado: 34% Redução no risco de recorrência óssea 17% redução no risco de morte Sem aumento da incidência de osteonecrose de mandíbula ou outros efeitos colaterais

41 Questões Importantes Qual o mecanismo por traz do ambiente “hipoestrogênico”? Por quanto tempo? ABCSG-12 e NSABP-B34: 3 anos Qual bisfosfonato? A. Zoledronico e Clodronato: benefício similar Mais estudos com ácido zoledrônico

42 Denosumabe

43 OBRIGADO!