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Atualização no Tratamento Infecções Fúngicas Pulmonares Miguel Aidé-UFF 2012.

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1 Atualização no Tratamento Infecções Fúngicas Pulmonares Miguel Aidé-UFF 2012

2 Anti-fúngicos  Números de anti-fúngicos disponíveis aumentou 30% desde 2000  Atualmente, existem 15 agentes aprovados para uso clínico Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:

3 Drogas para Tratamento de Infecções Fúngicas Sistêmicas AmBisome Fluconazol Amphocil Abelcet Itraconazol Cetoconazol 5-fluorocitosina Anfotericina B Caspofungina Voriconazol Posaconazol

4 Anti-fúngicos I-Polienos: Anfotericina B (AMB) e Nistatina Polienos  ligação ao ergosterol da parede do fungo  rutura da permeabilidade por formação de poros  efluxo de K + e moléculas intra-celulares  morte do fungo AMB : Ação pró-inflamatória  estímulo a imunidade inata AMB interação com TLR-2; CD14; liberação de citocinas, quimiocinas e outros Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:

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7 Anti-fúngicos AMB: resistência  Redução da biosíntese do ergosterol  Síntese de esteróis alternativos redução da afinidade para AMB Resistência a AMB  Aspergillus terreus Scedosporium apiospermum Scedosporium prolificum Trichosporon spp Candida lusitaniae

8 Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30: Anti-fúngicos AMB – Via endovenosa(EV) e via inalatória Formulações:  Anfotericina B deoxicolato (AMB-D) - Fungizon  Anfotericina B liposomal (L-AMB) - Ambisone  Anfotericina B complexos lipídeos (ABLC) - Abelcet  Anfotericina B dispersão coloidal (ABCD) – Amfotec;Amfocil  Baixa concentração no LCR < 5% da concentração do soro e no vítreo

9 Anti-fúngicos Indicação:FDA  Aspergillus  Cryptococcus  Blastomyces  Candida  Histoplasma  Zygomycoces Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28

10 Resposta clínica em Leveduras Chandrasekar P, International Journal of Antimicrobial Agents Volume 27, Supplement 1, June 2006, Pages 31-35International Journal of Antimicrobial Agents Volume 27, Supplement 1

11 Resposta clínica em fungos filamentosos Chandrasekar P, International Journal of Antimicrobial Agents Volume 27, Supplement 1, June 2006, Pages 31-35International Journal of Antimicrobial Agents Volume 27, Supplement 1

12 Pontos principais de deposição da ABLC Pontos principais de deposição da ABLC Zigomiceto Criptococos Aspergillus Histoplasma PBMicose

13 Anti-fúngicos Walsh et al. N Engl J Med 2002;346(4): Neutropenia + febre  L- AMB X voriconazole Aspergilose invasiva  segunda linha de tratamento Walsh et al. Clin Infect Dis 2008;46(3); Zicomicose  demora na prescrição da AMB = 2 vezes mais risco de morte Chamilos et al. CID,2008 Indicação:

14 Anti-fúngicos AMB + 5-Flucitosina  meningite por cryptococcus spp. Saag et al.Clin Infec Dis 2000;3094): AMB formação lipídica(L-AMB)  Micoses endêmicas Histoplasmose; Coccidiodomicose; Blastomicose;Esporotricose Johson et al.Ann Inter Med 2002;137(2):

15 Anti-fúngicos AMB + 5-Flucitosina  meningite por cryptococcus spp. Saag et al.Clin Infec Dis 2000;3094): AMB formação lipídica(L-AMB)  Micoses endêmicas Histoplasmose; Coccidiodomicose; Blastomicose;Esporotricose Johson et al.Ann Inter Med 2002;137(2):  Histoplasmose disseminada  Blastomicose moderada, grave e disseminada

16 Novos Anti-fúngicos AMB por via inalatória  AMB-D – não deve ser usada  L-AMB - preparação lipídicas são os preferidos Indicações: prevenção de infecções fúngicas pulmonares em transplantados de pulmão e em recipientes de TMO Prevenção da Aspergilose invasiva(98,3%) em pacientes com Neutropenia prolongada – L-AMB / ABCL 2x/semana Borro et al. Transplant Proc 2008;40(9): Rijnders et al. Clin Infect Dis 2008;46(9):

17 Novos Anti-fúngicos AMB por via inalatória  AMB-D – não deve ser usado  L-AMB - preparação lipídicas são os preferidos Godet C et al. Efficacy of nebulised liposomal amphotericin B in the attack and maintenance treatment of ABPA Eur Respir J : Nebulised corticosteroid and amphotericin B: an alternative treatment for ABPA? Eur Respir J 2008;31(4):

18 Novos Anti-fúngicos AMB por via inalatória  AMB-D – não deve ser usado  L-AMB - preparação lipídicas são os preferidos Godet C et al. Efficacy of nebulised liposomal amphotericin B in the attack and maintenance treatment of ABPA Eur Respir J : Nebulised corticosteroid and amphotericin B: an alternative treatment for ABPA? Eur Respir J 2008;31(4):

19 Novos Anti-fúngicos AMB-D: dose – 0,7-1mg/kg/peso/dia.  30% nefrotoxicidade AMB-L: dose – 3mg/Kg/peso/dia vs. 10mg/Kg/peso/dia AMBiLoad Trial. Clin Infec Dis,2007 AMB-D infusão venosa: Febre, calafrios, mialgias, broncoespasmo, náuseas, vômitos, taquicardia, taquipnéia, flebite Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:

20 Novos Anti-fúngicos II-Triazólicos Ação na membrana do fungo por inibição do citocromo P450(CYP)-14--desmetilase dependente, impedindo a conversão do lanosterol  ergosterol Acúmulo de metilsterol  inibição do crescimento e replicação Razão da AUC/MIC + atividade fungicida ou fungistática in vitro  preditores de eficiência da droga Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:

21 Novos Anti-fúngicos II-Triazólicos Ação na membrana do fungo por inibição do citocromo P450(CYP)-14--desmetilase dependente, impedindo a conversão do lanosterol  ergosterol  lise e morte celular Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30: A falta do esgosterol aumenta a vunerabilidade do fungo ao estresse oxidativo fagocítico. O Voriconazol  induz a expressão dos TLR2, fator nuclear- kB e TNF-

22 Novos Anti-fúngicos Inibição cruzada dos P450(CYP): 3A4, 2C9, 2C19 são responsáveis por muitos dos efeitos colaterais e perfil de interação de drogas descritos nessas classes Itraconazol e Posaconazole  3A4, 2C9, 2C19 Voriconazole  3A4, 2C9, 2C19 Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:

23 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS COM AZÓLICOS Aumento da concentração do fármaco: Aminofilina/teofilina – Flu e Itra Bloqueadores de canais de cálcio – todos Ciclosporina – todos Midazolam – Itra e Ceto Cumarínicos – todos Hipoglicemiantes – Flu, Itra, Vori Rifampicina e Rifabutina – Voriconazol é contra-indicado Inibidores de proteases - Itra e Ceto Corticosteróides - todos  Inibidores de bomba de prótons e INH -  concentração Shikanai-Yasuda Rer Bras Med Tropical (3):

24 Martinez R. J Bras pneumol. 2006;32(5): Várias classes de drogas interagem com os azólicos,quer reduzindo os níveis séricos do antifúngico:  rifampicina, isoniazida, fenitoína, fenobarbital, cabamazepina Quer elevando os níveis de outros fármacos  ciclosporina, digoxina, terfenadina, warfarina,benzodiazepínicos e inibidores de protease do HIV INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS COM AZÓLICOS Shikanai-Yasuda Rer Bras Med Tropical (3):

25 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS COM AZÓLICOS Prolongamento do intervalo QTc Associação: cisaprida, quinidina, antibióticos  Teratogênico, embriotóxico, leite materno Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:

26 Anti-fúngicos Fluconazol – triazólico mais receitado  Excelente biodisponibilidade  Sangue: 80% da dose ingerida  SNC: 70% da concentração do sangue  60%-70% eliminado pela urina – dose ajustada  Perfil de efeitos colaterais Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30: Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28

27 Anti-fúngicos Fluconazol – triazólico mais receitado  Ativo contra Candida spp, exceto: Candida kruzei, Candida glabrata  Ativo para Cryptococcus e Coccidiodomyces  Não é ativo contra: Aspergillus, Fusarium, Pseudoallescheria, Zigomycetes  Aumento da concentração dessas drogas: Fenitoina, warfarim, Rifabutina,Ciclosporina Nivel reduzido associado a Rifampicina Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:

28 Anti-fúngicos Fluconazol - indicações I- Candidíase de oro-faringe (OPC)  100mg/dia por 7-14 dias  750mg/ dose única II- Profilaxia em pacientes de alto risco para doença fúngica invasiva.  400mg/dia nos primeiros 75 dias pós-TMO Slavin MA et al. J Infect Dis,1995 Papas PG et al. Clin Infec Dis,2004

29 Anti-fúngicos Fluconazol - indicações III- Criptococose - meningite Fluconazol 400mg  após indução com AMB + 5-Flucitosina Assintomáticos com cultura (+) de espécimes pulmonares devem ser observados atentamente ou tratamento com Fluconazol mg por 3-6 meses 2- Sintomáticos leve/moderado ► Fluconazol mg/dia 6-12 semanas CID 2000;30: Consenso em Criptococose. Rev Soc Bras Med Trop 2008; 41(5):

30 Anti-fúngicos Fluconazol - indicações III- Criptococose - meningite Fluconazol 400mg  após indução com AMB + 5-Flucitosina Doentes com lesão pulmonar e extrapulmonar sem lesão em SNC deve ser tratado como Meningite Tratamento para: doentes com criptococcemia – título de 1:8 para Ag criptocócico, sem evidências clínicas de doença ou urinocultura negativa e sem doença na próstata CID 2000;30: Consenso em Criptococose. Rev Soc Bras Med Trop 2008; 41(5):

31 Anti-fúngicos Fluconazol - indicações IV - Coccidiodomicose: Meningite : mg/dia  2g

32 Anti-fúngicos Itraconazol  Cápsulas e suspensão com hidroxpropil-  ciclodextrin (HPCD)  Depende da acidez do estômago para absorção  Suspensão oral >30% de biodisponibilidade – dose dividida  Dose única  estabilidade em 7-14 dias  Determinar concentração sérica: 2 -10g/ml  Metabolizado no fígado CYP450 3A4 hidroxitraconazol Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30: Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128

33 Anti-fúngicos Itraconazol - indicações  2ª linha na Aspergilose invasiva – “salvage therapy”(EUA)  Histoplasmose e Blastomicose leve/moderada  Aspergilose bronco-pulmonar alérgica  Paracoccidiodomicose Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30: Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128

34 Itraconazol - indicações  2ª linha na Aspergilose invasiva – “salvage therapy”(EUA)  Histoplasmose e Blastomicose leve/moderada  Aspergilose bronco-pulmonar alérgica  Paracocidiodomicose Anti- fúngicos Itraconazol Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:  A via oral não é recomendado para doentes graves devido a controversias na absorção Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128

35 Itraconazol – efeitos colaterais  náuseas, vômitos <10%  hipertriglicidemia e hipocalemia  Aumento das enzimas hepáticas <5%  Rash e prurido < 3%  Solução oral – intolerância gastro-intestinal = 46% na dose de 400mg  ICC tem sido descrito   K +, edema e hipertensão : aldosterona like Anti-fúngicos Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30: Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183: Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28

36 Voriconazol – 2ª geração de triazólicos Anti-fúngicos  Solúvel em água  Estrutura semelhante ao Fluconazol  Amplo espectro de ação, exceção do ZYGOMICETES  Apresentação oral com 90% de biodisponibilidade venosa  3-6mg/Kg/dia nível estável em 5 a 6 dias  EV no 1º dia  Evitar refeições com gordura Johnson LB. CID 2003;36(5): Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128

37 Voriconazol Anti-fúngicos 6mg/Kg/ EV 2x dia no 1ª dia 4mg/Kg/ EV dia duração do tratamento  40 Kg VO – 400mg 2x /dia 1º dia 200mg 2x/dia duração do tratamento  40Kg VO – metade da dose acima Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:

38 Voriconazol Anti-fúngicos Crianças – hipermetabolismo 7mg/kg 2x dia EV... com 200mg 2x dia  Disfunção hepática –  50% dose  Disfunção renal – sem reajuste Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:

39 Voriconazol – efeitos colaterais Anti-fúngicos Visão anormal > 30% 30’ após infusão Rash cutâneo Aumento das transaminases (avaliar FH)  5,5 mg/L – alucinações/encefalopatia  Descendentes asiáticos -  CYP2C9 Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30: Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183: Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28

40 Voriconazol – efeitos colaterais Anti-fúngicos Visão anormal > 30% 30’ após infusão Rash cutâneo Aumento das transaminases (avaliar FH)  5,5 mg/L – alucinações/encefalopatia  Descendentes asiáticos -  CYP2C9 Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30: Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:  Concentração sérica ≥ 2g/ml é considerada terapêutica Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28

41 Voriconazol – Indicações  Voriconazole vs. Anfotericina B – Herbrecht R NEJM,2002; CID,2008 ► taxa de resposta - 58,2% e 31,6% ► 12 semanas de sobrevivência – 70,8% e 57,9% I- Aspergilose Invasiva Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30: Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183: Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28

42 Voriconazol – Indicações  Voriconazole vs. Anfotericina B lipossomal Walsh TJ NEJM,2002; CID,2008 II- Neutropenia e febre persistente III- Fusarium e Scedosporium spp  63% de resposta Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:

43 Posaconazol – 2ª geração de triazólicos Anti-fúngicos  Lipofílico, ingerir com alimentos gordurosos  Supensão oral sabor cereja  x/dia com comida ou solução nutritiva,  a biodisponibilidade em 98% e 220%  Necessita de monitorização terapêutica da droga (TDM)  Aspergillus ; Zigomycetes Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30: Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183: Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28

44 Posaconazol – 2ª geração de triazólicos Anti-fúngicos  Lipofílico, ingerir com alimentos gordurosos  Supensão oral sabor cereja  x/dia com comida ou solução nutritiva,  a biodisponibilidade em 98% e 220%  Necessita de monitorização terapêutica da droga(TDM)  Aspergillus ; Zigomycetes ; C. cruzei; A. terreus Nível de estabilidade após 7-10 dias de tratamento  Indicação primária para micose invasiva é prejudicada Nível de estabilidade após 7-10 dias de tratamento  Indicação primária para micose invasiva é prejudicada Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30: Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183: Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28

45 Posaconazol – Indicações Anti-fúngicos I- Prevenção da Aspergilose invasiva em LMA; TMO(Graft vs. Host disease)- 200mg 3x/dia VO Ulman AJ. NEJM 2007 ;356(4): Cornely AO. NEJM 2007;356(4): CID,2008 II- Salvage therapy, na Aspergilose invasiva- 800mg 3-4x/d Walsh TJ. Clic Infect Dis 2007;44(1): 2-12

46 Posaconazol – efeitos colaterais Anti-fúngicos  Distúrbios gastrointestinais em 14%  Fígado- Aumento da bilirrubinas e transaminases (3%)  Cardiovasculares -  FE de VE, alongamento do intervalo QT e torsades de pointes Cornely AO. NEJM 2007;356(4): Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30: Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128

47 Anti-fúngicos Equinocandins  Caspofungin  Micafungin  Anidulafungin Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30: Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28

48 Novos Anti-fúngicos Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30: Equinocandins  Infecções por Candida spp e Aspergillus spp  Não é ativo para Zigomycetes e Criptococcus spp  Inibidor das enzimas 1,2--D glucan e 1,6--D glucan sintetase  alteração da forma e rigidez da célula fúngica  Resistência é incomum  Formulação para uso EV  Não é encontrada em membrana de células dos animais Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28

49 Novos Anti-fúngicos Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30: Equinocandins  Primeira linha no tratamento das Infecções invasivas por Candida  Aumento da resistência dos trizólicos a Candida  Atividade fungicida  Efeito adversos são raros: taquicardia, hipotensão, tromboflebite  favorável interação com outras drogas Eficácia igual a AMB com melhor tolerância ao tratamento Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28

50 Novos Anti-fúngicos Equinocandins – Infecções invasivas por Candida  Caspofungin- 70mg/dia  50mg/dia foi comparado com AMB-D – igual sobrevivência e sig.menos EC Moxa-Duarte J et al.NEJM 2002;347(25)  Micafungin- 100mg/dia vs. L-AMB – fase III Menos EC graves ou saída do trabalho. Kuse ER et al. Lancet 2007;369(9572): Caspofungin vs. Micafungin Papas PG et al. CID 2007;45(7): Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7: Papas PG et al. CID 2009;48:503-35

51 Novos Anti-fúngicos Anidulafungin  Anidulafungin vs. Fluconazol na candidíase invasiva  Sucesso terapêutico: 75,6% X 60,2% e baixa taxa de mortalidade, sem superioridade estatística Reboli AC et al. NEJM 2007:356(24): FDA approved Papas PG et al. CID 2009;48:503-35

52 Novos Anti-fúngicos Anidulafungin Tratamento:  Devemos levar em consideração a presença de resistência e gravidade da doença  Tratamento primário das candidemias  Peritonite; Abscesso intestinal; Osteomielite, Endoardite  Não penetra bem em LCR e vítreo (não monoterapia)  Especial atenção para Asperlilose invasiva Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30: Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28

53 Novos Anti-fúngicos Equinocandins Todos são altamente efetivos :  Candidíase do orofaringe e do esôfago  Candidíase invasiva  Candidemia Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28

54 IDSA-2009 Manejo da candidíase- Pappas et al. CID,2009 Equinocandins – inicial tratamento da candidemia em pacientes com doença moderada/grave que recentemente tenha sido expostos a azólicos ou naqueles com alto risco para infecção por Candida glabata, isto é, idosos, doentes com câncer e pacientes diabéticos Novos Anti-fúngicos Equinocandins

55 Novos Anti-fúngicos Flucitosina(5FC)  Interfere na síntese do DNA da célula – fungicida/fungistático  Ativo contra: Cryptococcus, Cladosporium, Phialophora, Saccharomyces spp  Resistência quando usado isoladamente  Ótima biodisponibilidade oral  Via oral: 100/150mg/Kg/dia em quatro tomadas Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:

56 Novos Anti-fúngicos Anti-fungos no horizonte: novos triazólicos  Isavuconazole – Candida spp, Aspergillus e Zygomycetes  Ravuconazole – Criptococose e Histoplasmose  Albaconazole – Candida spp e C. neoformans Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28

57 Novos Anti-fúngicos Flucitosina(5FC) Indicação primária – Criptococose e Cromoblastomicose  Criptococose associado a Anfotericina B Efeitos colaterais Rash cutâneo;  enzimas hepáticas, Diarréia,  MO Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:

58 Novos Anti-fúngicos Terapêutica combinada – Aspergilose  Caspofungin + Voriconazole, ou  Caspofungin + Anfotericina B Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28

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