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RADIOMODIFICADORES. Os radiomodificadores podem ser: radioprotetores radiossensibilizadores.

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1 RADIOMODIFICADORES

2 Os radiomodificadores podem ser: radioprotetores radiossensibilizadores

3 RADIOPROTETORES 1. Nas aplicações militares seria importante o desenvolvimento de drogas radioprotetoras. 2. Atualmente depende somente blindagens. 3. A prática tem demonstrado que eles são eficientes antes da exposição. 4. Surgem ocasiões em que a exposição é inevitável (descontaminações de fallout, limpeza de áreas com acidentes radioativos

4 Características dos radioprotetores 1. Dar proteção reduzindo o efeito da radiação por um fator de 2 pelo menos. Ser facilmente auto administrado, de preferência via oral. 2. Tempo de ação longa. Em camundongos o WR dura cerca de 4 horas com uma única injeção. 3. Deve ser bem tolerado e não interferir com o comportamento. 4. A droga deve produzir um mínimo de efeitos secundários, não acumular e produzir efeitos tóxicos irreversíveis. 5. Deve durar com armazenamento anos e ser estáveis em condições adversas.

5 Perspectiva Histórica 1. Primeira experiência aconteceu na década de 50. Grandes doses de Cisteína, I.V. em ratos; 15 min antes da dose letal de RX. Sobrevivência foi. 2. Era época de grande investimento militar na área nuclear. 3. Após o 1 o. experimento organização de grupos para estudos. 4. Testou-s eo MEA (B mercaptoetilamina) que foi efetivo em baixas doses. 5. A partir daí obtenção de novas drogas parecidas com os conhecimentos efetivos AIEA programa de estudo que levou ao AET (2 - aminoetilisotiouronium). 7. De compostos foram desenvolvidos, a maioria aminotióis e derivados. 8. Neste programa WR 2721 efetivo. 9. Outros estudos continuam sendo feitos

6 Mecanismo de ação da radiação - direta - indireta (radicais) alvos: DNA, proteínas, membranas Time scale pico segundos até horas Os radioprotetores podem agir em qualquer evento, mas o tempo mais curto de ação seria s após irradiação. Eles agem por competição

7 Mecanismo de Radioproteção - Radioprotetores não podem prevenir os efeitos extremamente rápidos da radiação. - Mas devem agir na ação indireta da radiação separando os defeitos agindo em três níveis: - nível molecular - nível fisiológico - bioquímico - nível de órgão

8 MECANISMOS Nível Molecular - Scavenger radicais livres - Doação de hidrogênio - Ligação a alvos biológicos críticos - Formação de pontes S mistas Nível Bioquímico - Fisiológico - Hipóxia : pode agir Interfere na entrada de oxigênio por alterações cardiovasculares Bloqueio da Hb uso do O 2 pelo tecido Induz hipóxia local por reações bioquímicas Deprime os centros respiratórios -Sulfidril não protéico Já existe na célula (endógeno) glutationa

9 - Choque Bioquímico Usado para descrever mudanças bioquímicas que ocorrem quando a célula se adapta ao aumento da concentração de tióis radioprotetores. Pontes S-S entre radioprotetores e membranas alteração estrutural grande na mitocôndria e outras organelas, seguida por alterações bioquímicas, que inclui: glicogenólise no fígado glicose, síntese protéica síntese do DNA divisão celular A síntese do DNA e da divisão celular aparece com os radioprotetores tempo para a célula reparar-se. - Hipotermia T radioresistência Nível de Órgão Estímulo à recuperação da população celular. Renovação dos steam cell.

10 SCREENING DE RADIOPROTETORES Letalidade de mamíferos em geral camundongos Fatores que afetam: - escolha do animal - toxicidade e via de administração - dose, taxa de dose - qualidade da radiação - tempo entre a droga e a radiação

11 Critérios de Avaliação 1. Redução de dose DrF LD 50/30 animais protegidos LD 50/30 animais não protegidos DrF = 3,0 animais sobrevivem a doses 3 vezes maiores 2. Análise de Nódulos no Baço Recuperação do irradiado é acompanhado por nódulos no baço. O número é inversamente proporcional à dose 3. Cultura de Tecidos Atividade das células de se reproduzirem DrF =

12 Toxicidade Dose de DL 50 Proteção Composto (mg/kg) (mg/kg) DRF Cisteína ,7 MEA ,7 Cistamina ,7 AET ,1 WR ,0 WR ,7 WR ,2 WR ,0 WR a ,9 Mercaptopropionilglicina b ,4 Glutationa ,3 Dados obtidos pela exposição de camundongos expostos a radiação gama ou X. Composto injetado i.p.,com exceção da cisteína – i.v. a Promove substancial proteção para irradiação por neutrons. b Promove significativa proteção quando tomado após exposição. Radioprotetores aminotióis

13 COMPOSTOFÓMULA ESTRUTURAL NH 2 CHCH 2 SH COOH NH 2 CH 2 CH 2 SH NH 2 CH 2 CH 2 SSCH 2 CH 2 NH 2 NH 2 CH 2 CH 2 SC NH 2 NH NH 2 CH 2 CH 2 CH 2 NHCH 2 CH 2 SPO 3 H 2 CH 3 NHCH 2 CH 2 CH 2 NHCH 2 CH 2 SPO 3 H 2 CH 3 NHCH 2 CH 2 CH 2 NHCH 2 CH 2 CH 2 SPO 3 H 2 Cisteína MEA Cistamina AET WR 2721 WR 3689 WR

14 1. Cisteína DrF = 1,7 – i.v mg/kg camundongo efeito i.p. sem efeito oral 2. MEA - Mercaptoetilamino (-CO 2 da Cys) DrF = 1,7 – i.v. 150 mg/kg camundongo melhor que Cys quando i.p. tem proteção oral 3. AET DrF = 2,1 – i.v. 400 mg/kg camundongo 1 dose proteção de 6 horas baixa proteção oral

15 4. WR 2721 – Ácido S-2-(3-aminopropilamino/etilfosforotioco) DrF = 2,7 – i.p. camundongo Dura aprox. 3 horas Farmacocinética Metabolismo - NH 2 CH 2 -CH 2 -CH 2 NHCH 2 -CH 2 S-PO 3 H 2 WR 2721 Ação de fosfatasesNH 2 CH 2 CH 2 CH 2 NHCH 2 CH 2 S WR 1065 NH 2 CH 2 CH 2 CH 2 NHCH 2 CH 2 S WR T1/2 = 10 min - parteCLEARANCE T1/2 = 1 hora - outra parteWR 2721 marcado 2

16 Biodistribuição -Fígado, rim, glândulas salivares -Intestino delgado, baço -Cérebro, coluna, tumores sólidos Máxima concentração : 15 min Permanece constante de 60 – 90 min Proteção não está correlacionada com a concentração

17 TECIDOS PROTEGIDOS OU NÃO PELO WR 2721 PROTEGIDOSNÃO PROTEGIDOS Sistema imunecérebro Medula ósseaespinha Fígado Pele Testículos Glândulas salivares Intestino delgado Cólon Pulmão Rim Esôfago Mucosa oral indica que o WR 2721 não atravessa a barreira cerebral

18 O WR 2721 não protege células tumorais em ratos ou camundongos. Por quê? fígado soro tumor WR 2721 conc. M A eficiência dos radioprotetores rapidamente com o do LET LET = ação direta ação indireta Cys = Drf = 1,1 para nêutrons 1,7 para WR 2721 = Drf = 1,41 para nêutrons LD 50/30 1,32 para nêutrons LD 50/7

19 Outros Radioprotetores Composto Efeito Provável mecanismo de ação protetor Composto contendo enxôfreMecanismo de radicais livres Dimetiltiocarbamato (DDC)3Complexo Dimetilsulfóxido (DMSO)2 Tiouréia1 Derivados de cianetosHipóxia Cianeto2 Hidroxiacetonitrila3 Manolonitrila2 Agentes quelantesDesconhecido EDTA1 MetabolitosCaptura de radicais livres Glicose1 Frutose2 -cetoglutarato1 Indutores de hipóxiaHipóxia Paraminopropiofenona3Mudanças na hemoglobina Monóxido de carbono2 Etanol2Depressor do centro respiratório Morfina2 Reserpina2 Serotonina3Alterações hemodinâmicas Histamina2 ImunomoduladoresRecobrimento do sistema hemopoiético Glucan1 Endotoxina1 Azimexon1 Levamisol1Complexo AntioxidantesMecanismos de radiacis livres e Vitamina E1metabolismo do oxigênio Vitamina A ( -caroteno)1 Superóxido dismutase3 Selênio1

20 Imuno - moduladores 1. Naturais - Interferon, BCG, C. Pavrom, Glucan, Endotoxina bacteriana, Interleucina DrF 1,4 2. Sintéticos Azimexon % sobrevida 56 % camundongos Levamisole antioxidante, tem S

21 Proteção Endógena Radicais livres aparecem in vivo processos metabólicos normais, respiração aeróbica. Inflamação, metabolismo de drogas, detoxificação. radioatividade natural mecanismos de defesa contra radicais livres Compostos de P.M. VitaminasVit. E protege membranas Vit. A scavenger de O2 Vit. C solúvel em H 2 O e sacavenger em comp/ com H 2 O Glutationa (GSH) – glutamato – Cys – Gly é radioprotetor material - sol. em água

22 RADICAL LIVRE LIPÍDEOS, PROTEÍNAS REAÇÕES NO DNA REAÇÕES DE ABSORÇÃO TOCOFEROL ASCORBATO BETACAROTENO GLUTATIONA DEFESA ENZIMÁTICA

23 Enzimas GSH co-fator de Glutationa peroxidase [H 2 O 2 ] Catalase idem SOD – Superóxido desmutase 20% 1 H 2 O 2 + O 2 SOD em ratos DrF = 1,56 Vit. E na dieta sobrevivência Selênium ratos 30 dias sobrevivência

24 O - 2 CELULAR SUPERÓXIDO DISMUTADE Cu Zn O 2 + H 2 O 2 H 2 O + O 2 CATALASE GLUTATIONA PEROXIDASE SELÊNIUM GLUTATIONA REDUTASE GSH GSSG

25 TRATAMENTOS SIMULTÂNEOS 1. Efeitos cinergéticos tem sido observado 5-metoxitriptamina (MOT-DrF = 1,6) + AET (DrF = 1,65) LD50/30 camundongos = ,25 Gy DrF = Cys (Drf = 1,35) + AET (DrF= 1,65) DrF = 2,15 3. AET + glutationa + serotonina + MEA + Cys DrF= 2,8 4. MPG – 2-mercaptopropriorilglicina MPG + camundongo após 4h 9Gy (DL 500%) 58% sobrevida MPG + camundongo após 24h idem 17% sobrevida

26 FATORES QUE DEVEM SER CONSIDERADOS 1. Modelo animal A resposta à irradiação depende do animal. O camundongo é o mais usado. Outros fatores: cepa, sexo, idade, saúde geral. 2. Toxicidade da droga É necessário conhecer a toxicidade da droga usada. Após obter DL10 ou DL50, usa-se 1 / 2 ou 2 / 3 da dose A via + usada i.p. A via i.v. é usada toxicidade A via oral não deve ser usada 3. Radiação A dose e taxa de dose devem ser conhecidas Calcula-se DL50/30 ou DL100/30 Taxa de dose 04 – 2 Gy/min Radiação de LET são mais usadas

27 4. Tempo de Pré – Exposição O intervalo entre a administração e a irradiação é variável. Para a maioria – tempo de melhor resposta 15 a 60 min antes da irradiação 5. Tempo Pós – Irradiação Em geral 30 dias Para a síndrome gastrointestinal usa-se 10 Gy 6 dias 30 Gy 2 dias

28 RADIOSSENSIBILIZADORES Células hipóxias são importantes para a radioterapia Desde 1920: tecidos irradiados na ausência de O 2 são 2,5 a 3,0 vezes mais resistentes 1953 / 55: Gray e col. Mostraram o modelo de hipóxia em tumores 100 – 150 m células hipóxicas viáveis do vaso sanguíneo) São células cronicamente hipóxicas diferentes das células agudas hipóxicas decréscimo de sangue temporário

29 Exp. Com células hipóxicas a)Interrupção dos vasos que irrigam o tumor b)Morte de animais antes da irradiação 10,5 1,0 Fração de sorevida 3000 dose rad aeróbica animal respirando hipóxia

30 Em células humanas tem-se a experiência em HBO (hiperbaric oxigen therapy) – câncer de útero. SOBREVIDA DE FRAÇÕESHBO (%)AR (%) 06 frações frações50 30 frações39 HBO é cara e difícil de usar. Daí a necessidade de radiossensibilizadores

31 1974 – ADAMS e col. - Nitroimidasois MIS – Misonidazol é o melhor -Funciona bem em animais e parece ativo em humanos -Tem efeito secundário – neurológico -Conc. no tumor é aprox. 20 g/g muito pouco -DEF aprox. 1,1 a 1,3. O ideal seria -DEF aprox. 2,5 -Toxicidade 10x menor -Ou 10 vezes mais eficiente com a mesma toxicidade

32 MELHORA DO MISONIDAZOL -O que vale é a eletroafinidade -Substituição na posição 5 do MIS – tem sido promissor -SR 2537 e SR 2553 são 10X menos tóxico com mesma radiossensibilidade NO 2 N N CH 2 CHOHCH 2 OCH 3 MIS – eletroafinidade radiossensibilidade Lipofilicidade Farmacocinética toxicidade DL 50/8 17 mg/g

33 Lipofilicidade Penetração noturna Eliminação da droga Neurotoxicidade (DL 50/2 = 4,9) SR 2508 = CH 2 CONHCH 2 OH (DL 50/2 = 8,9) SR 2555 = CH 2 CON(CH 2 CH 2 OH) 2 T após adm. Tumor em T6 Conc. mM 120 min SR 2508 SR 2555

34 OUTROS QUIMIOSSENSIBILIZADORES -Cyclophosphamide -Melphalan (L-PAM) -Benzonidazole MECANISMOS DE QUIMIOSSENSIBILIZAÇÃO 1.da GSH (glutationa intracelular) 2.intracelular de uptake de L-PAM 3.ligação cruzada (cross – link) do DNA MORTE

35 IRRADIAÇÃO: 20 Gy vários tempos após a droga com RX CÉLULAS: CHO DROGAS: 2 mmol / kg de DEM (dietilmaleato) e GSH (glutationa) GSH GSH 2 N 2 + 2x10 -4 DEM N 2 + 2x10 -7 DEM Dose (Gy) Fração sobrevida


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