GENÉTICA BIOQUÍMICA E MOLECULAR – ERROS INATOS DO METABOLISMO

Apresentação em tema: "GENÉTICA BIOQUÍMICA E MOLECULAR – ERROS INATOS DO METABOLISMO"— Transcrição da apresentação:

1 GENÉTICA BIOQUÍMICA E MOLECULAR – ERROS INATOS DO METABOLISMO
Profa. Dra. Ana Elizabete Silva Genética II

2 EFEITO DA MUTAÇÃO SOBRE A FUNÇÃO DA PROTEÍNA
Perda de função: -proteína estruturalmente anormal  instável -concentração celular reduzida -função 2ária. diminuída Ganho de função: -intensificação da função da proteína   da quantidade ou capacidade de executar uma função Propriedade nova: -alteração da sequência de aminoácidos Expressão heterocrônica/ ectópica: -alteração da região reguladora do gene em época ou local anormal

3 ERROS INATOS DO METABOLISMO
Garrod (1902): 1a. Doença metabólica - AR ALCAPTONÚRIA Conceito de EIM: distúrbios determinados geneticamente que afetam as vias metabólicas da biotransformação no organismo: deficiência de atividades de enzimas essenciais deficiência de cofatores ou ativadores enzimáticos defeito no transporte de determinado composto maioria herdadas de forma AR

4 Cerca de 500 EIM conhecidos → agrupados pelos seus metabólitos; vias metabólicas; função enzimática ou envolvimento de organela

5 SEQUÊNCIA HIPOTÉTICA DE REAÇÕES BIOQUÍMICAS
CONSEQUÊNCIAS: Ausência do produto final: Albinismo Acúmulo de substrato: Galactosemia Excesso de metabólitos: Fenilcetonúria

6 enzima substrato produto enzima produto substrato produto alternativo
NORMAL produto substrato enzima rota alternativa produto alternativo DEFEITO ENZIMÁTICO

7 DISTÚRBIOS DO METABOLISMO DE CARBOIDRATOS: GALACTOSEMIA CLÁSSICA

8 CARBOIDRATOS: GALACTOSEMIA CLÁSSICA
Incidência: 1: neonatos Ausência da enzima galactose -1- fosfato uridil-transferase metaboliza galactose glicose Deficiência da enzima provoca: ACÚMULO DE SUBSTRATO

9 Metabolização alternativa:
galactitol GALACTOSE galactonato

10 CARBOIDRATOS: GALACTOSEMIA CLÁSSICA
Manifestação clínica:problemas gastrointestinais (ingestão de leite) -hepatoesplenomegalia -cirrose hepática -catarata -lesões do SNC e RM -Triagem neonatal: dosagem de GAL-1-P uridil transferase no sangue Tratamento: até os 3 anos -suspensão do leite e seus derivados (leite desprovido de galactose, leite de soja, hidrolisados de proteínas) -evitar lactose durante toda a vida

11 DISTÚRBIOS DO METABOLISMO DE AMINOÁCIDOS:
FENILCETONÚRIA ALCAPTONÚRIA ALBINISMO tirosina fenilalanina

12 AMINOÁCIDOS - FENILCETONÚRIA
Incidência: 1:2.900 nativivos Heterogeneidade alélica: +400 alelos diferentes Excesso de metabólitos Hiperfenilalaninemia → Fenilcetonúria (PKU) Defeito enzimático: Fenialanina Hidroxilase Fenilalanina Tirosina vias alternativas metabólitos tóxicos (excretados na urina)

13 Mutação de perda de função do gene que codifica a PHA
Ácido fenilactato Mutação de perda de função do gene que codifica a PHA

14 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Crianças normais ao nascer Ingestão de fenilalanina: -  fenilalanina → retarda a mielinização → alterações neuromusculares e RM -comportamento esquizóide, hiperatividade e irritabilidade -movimentos repetitivos (autismo) -EEG anormal (convulsões) -vômitos constantes -urina c/ cheiro de rato -pele e cabelos claros

15 Teste da fralda: adicionar na urina cloreto férrico  verde escuro (ácico fenilpirúvico)
Triagem neonatal: Teste do pézinho (3-4 dias após nascimento) – dosagem da fenilalanina no sangue Diagnóstico precoce até 6 meses e dieta pobre em fenilalanina ( mg de fenilalanina/dia) até 7 anos de idade ou tempo indeterminado

16 AMINOÁCIDOS-ALCAPTONÚRIA
Ausência de homogentisato oxidase Defeito no catabolismo da TIROSINA Acúmulo de Substrato ácido homogentísico ácido maleilacetoacético (alcaptona) acúmulo depósito nas excreção na urina no sangue cartilagens (oxida  escura) (ocronose:orelhas, nariz, bochechas, escleróticas azuis) Artrite fralda preta

17 Manifestação tardia: ~ 30 anos
Tratamento: ingestão reduzida de fenilalanina e tirosina

18 AMINOÁCIDOS - ALBINISMO ÓCULO-CUTÂNEO (AR)
Ausência do produto final Defeito no metabolismo da MELANINA Deficiência de Tirosinase acúmulo ausência Tirosina Melanina (pele, mucosas, cabelos e olhos)

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20 Acuidade visual reduzida
fotofobia

21 DOENÇA DE ARMAZENAMENTO LISOSSÔMICO
LIPÍDEOS MUCOPOLISSACARÍDEOS

22 DOENÇA DE ARMAZENAMENTO LISOSSÔMICO
Armazenamento lisossômico de lipídeos: -alteração no metabolismo de lipídeos → acúmulo nos lisossomos → vísceras, cérebro e vasos sanguíneos -Gangliosidoses: D. Tay-Sachs D. de Gaucher Armazenamento lisossômico de mucopolissacarídeos: -Mucopolissacaridoses: S. Hurler S. Hunter S. Morquio

23 LIPIDOSE OU GANGLIOSIDOSE
Doença de Tay-Sachs: armazenamento de gangliosídeo (GM2) → deficiência de Hexosaminidase A (segregada nos lisossomos) resíduo N-acetil--galactosamina terminal (gangliosídeo) Gangliosídeos ou Glicoesfingolipídeos: forma de esfingolípideos em que a estrutura básica é uma ceramida ligada a uma cadeia polissacarídica clivar

24 Em condições normais o GM2 (componente da membrana de neurônios) quando desnecessário, é quebrado no lisossomo pela -hexosaminidase. Para isto são necessários 3 componentes: uma sub-unidade , uma sub-unidade  e uma sub-unidade ativadora. Na doença de Tay Sachs a sub-unidade  está inativa ou funciona mal, o que leva a um acúmulo tóxico de GM2.

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26 Quadro Clínico: frequente nos judeus Ashkenazi (1:3.600 nascimentos) 1:27 portador do alelo mutante grave degeneração física e mental progressiva (1os. Anos de vida) → acúmulo de gangliosídeos (GM2) em tecido cerebral paralisia (perda das at. Motoras) cegueira mancha mácular vermelho-cereja no olho morte na primeira infância

27 ~ 10 meses 18 meses Paciente com cerca de 4 anos

28 MUCOPOLISSACARIDOSE Armazenamento lisossômico de mucopolissacarídeos → depositados e armazenados em diversos tecidos → hepatoesplênico, nervoso, ósseo, cartilaginoso, glandular, cardiovascular, oftalmológico Mucopolissacarídeos ou Glicosaminoglicanas: cadeias de polissacarídeos sintetizadas por células do tecido conjuntivo unidades repetidas de dissacarídeos degradação por enzimas específicas (lisossomos) remoção em etapas de monossacarídeos na extremidade da cadeia Defeito enzimático: deficiência de enzimas específicas → degradação parcial e acúmulo nos lisossomos → detectados no urina (dermatan,heparan e ceratan sulfatos)

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30 MUCOPOLISSACARIDOSES
Característica fisiopatológica: presença de vacuolização citoplasmática → lisossomos → incapacitação de digestão → espessamento de todos os tecidos comprometidos -espessamento da córnea → opacificação -espessamento cartilaginoso → limitação articular -espessamento cel. Miocárdio → hipertrofia -comprometimento intelectual e auditivo -hepatoesplenomegalia

31 (AR) (XR) (AR)

32 S. HURLER Fácies grosseira baixa estatura c/deformidades esqueléticas cifose-escoliose hipoacusia progressiva hipertricose cabelos e sombrancelhas grossas e espessas macroglossia hipertrofia dos lábios comprometimento intelectual progressivo Tratamento: transplante de medula óssea

33 S. HUNTER Infecções respiratórias hérnia inguinal e umbilical facies grotesca baixa estatura limitação articular hepatoesplenomegalia surdez moderada comprometimento intelectual moderado

34 DISTÚRBIO DO COLESTEROL HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

35 DISTÚBIO DO COLESTEROL HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAL-AD
Níveis elevados do Colesterol plasmático → transportado pela LDL Incidência: 1:500 (heterozigoto) Homozigoto: 1: 1milhão Mutação no gene estrutural que codifica o receptor da LDL (redução de receptor) proteína da superfície celular → ligação da LDL e transferência para o interior da célula

36 DISTÚBIO DO COLESTEROL HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAL-AD
Heterozigotos:  colesterol sangue → risco de doença coronária - depósitos nas paredes das artérias (ateromas) - depósitos na pele e tendões (xantomas) Homozigotos: níveis mais elevados de colesterol no sangue → doenças coronárias na primeira infância - a maioria tem infartos antes dos 20 anos, - poucos sobrevivem além dos 30 anos de idade xantomas ateroma

37 VIA METABÓLICA DO COLESTEROL
+400 mutações diferentes no gene do receptor de LDL Colesterol transportado como complexo LDL/colesterol → entra na célula por meio de receptores → endocitose → vesículas tranportadas p/ lisossomos → colesterol separado da proteína → liberado na célula

38 METABOLISMO DAS PURINAS Síndrome de Lesch-Nyhan

39 METABOLISMO DAS PURINAS
Síndrome de Lesch-Nyhan (XR): defeito no metabolismo das purinas  superprodução de purina  excesso de ácido úrico Defeito enzimático: deficiência da enzima Hipoxantina Fosforibosil-Transferase (HPRT) regulação na síntese de purinas  converte Guanina e Hipoxantina respectivos nucleotídeos

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41 QUADRO CLÍNICO  ácido úrico no sangue Gota e cálculo renal
cristais de urato nas articulações, cartilagem e ouvido externo paralisia cerebral - RM auto-agressão e auto-mutilação Tratamento: Alopurinol

42 TRATAMENTO DIETÉTICO

43 TRATAMENTO DIETÉTICO DOS EIM
Os EIM são doenças crônicas em geral tratadas por modificação da dieta: -alteração do estilo de vida -custo financeiro elevado -distúrbios emocionais Manipulação da dieta ou dieta especial (alimento mendicamentoso) -restrição de substratos tóxicos (carboidratos, gorduras e aminoácidos) -substituir cofatores deficientes (vitaminas) -uso de vias alternativas p/ eliminar substâncias tóxicas

44 FARMACOGENÉTICA Investigação do efeito do genótipo do indivíduo sobre os mecanismos de ação de um composto farmacologicamente ativo ação de enzimas que metabolizam drogas Clinicamente, a questão é: Como a constituição genética de um paciente determina se uma droga terá ou não um certo efeito farmacológico? Exemplo: Deficiência de pseudocolinesterase  variantes genéticas incapazes de hidrolisar ou com hidrólise lenta da succinilcolina (anestésico)  paralisia muscular e apnéia

45 FARMACOGENÔMICA Monitoramento dos efeitos in vivo de compostos farmacologicamente ativos na expressão genética em diversos tecidos ou órgãos É útil na elucidação de mecanismos de ação dos compostos em termos de sua eficácia e toxicidade Exemplo: animais experimentais tratados com o composto investigado  extração do RNA de diversos tecidos  estudo da expressão gênica antes e após o tratamento, pelos chips de DNA Objetivo: construir bancos de dados com informações da ação dos compostos farmacologicamente ativos sobre a expressão gênica