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DR. JOÃO CARLOS DE CAMPOS GUERRA Departamento de Patologia Clínica-HIAE Centro de Hematologia de São Paulo REUNIÃO CLÍNICA - BSSP Novos anticoagulantes.

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1 DR. JOÃO CARLOS DE CAMPOS GUERRA Departamento de Patologia Clínica-HIAE Centro de Hematologia de São Paulo REUNIÃO CLÍNICA - BSSP Novos anticoagulantes Programa de Hematologia e TMO - HIAE

2 - Altos índices de eficacia e segurança - Somente efeitos relacionados com sua capacidade anticoagulante - Relacão linear entre a dose e a resposta terapêutica - Não necessite de controle laboratorial - Rápido inicio da ação anticoagulante, eficaz por via oral - Disponibilidade de um antídoto especifico e seguro - Livre de efeitos secundários - Mínimas interações alimentares ou com outras drogas - Relacão custo/beneficio adequado Características de um anticoagulante ideal

3 Evolução da terapia anticoagulante s HNF comercialmente disponível 1954 Varfarina comercialmente disponível 1993 Primeira HBPM comercialmente disponível 1998 Primeiro IDT comercialmente disponível 2001 Primeiro inibidor sintético de Xa comercialmente disponível ~50 anos Dabigatrana Xarelto Aprovados para uso clínico EMEA e ANVISA AC=anticoagulante; IDT=inibidor direto de trombina; FDA=Food and Drug Administration; HBPM=heparina de baixo peso molecular; HNF=heparina não fracionada

4 SISTEMAS ENVOLVIDOS NA HEMOSTASIA Hemodinâmico Vascular Plaquetário Coagulação Fibrinolítico Inibidores

5 Hemodinâmico Fator Vascular Plaquetário Coagulação Fibrinólise Inibidores Anticoagulantes Hemorragia Equilíbrio (Hemostasia ) Trombose SISTEMAS ENVOLVIDOS NA HEMOSTASIA

6 Plaqueta Célula discóide anuclear (3-5 microns) Fragmentos do citoplasma de megacariócitos da medula óssea. Maturação 4-5 dias, meia vida 9-10 dias Membrana bilaminar que contem várias invaginações com um sistema canalicular aberto: –Ligado intracelularmente a um sistema tubular denso, formando uma rede de interconexão através da célula (complexo membrânico) –Facilita a secreção dos grânulos

7 membrana microtubulos Sistema tubular denso Sistema canalicular conectado a superfície Mitocondria Grânulos de glicogênio Grânulos Densos Grânulos α

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11 Drogas Antiagregantes interferem nesses mecanismos Via das Prostaglandinas Ciclooxigenase (AAS) Prostaglandinas Prostaciclina Sintetase Ca ++ Prostaglandinas Tromboxane Sintetase (Clopidogrel) - ADP Prostaciclina (PGI 2 ): poderoso antiagregante plaquetário e vasodilatador Tromboxane A2: poderoso agregante plaquetário e vasoconstrictor

12 Figure 1 Clotting cascade. Three macromolecular complexes (demarcated by dashed lines) are identified in the clotting cascade. They consist of a proteolytic enzyme, [white circle]; a cofactor, [white square]; calcium ions; phospholipids (PL); and a substrate SYMBOL. TF, tissue factor; PK, prekallikrein; HMWK, high-molecular-weight kininogens. From: Amitrano: Semin Liver Dis, Volume 22(1).February SYMBOL End'othelium F XI F IX F XIIF XIIa F Xla PK HMWK TF F Vlla F Vll Ca++ PL Ca++ PL Extrinsic X-ase Complex Intrinsic X-ase Complex F lXa F VlIlaF Vlll F Xa F X F V F Va Ca++ PL Prothrombin Thrombin F Xlll Prothrombinase Complex Fibrinogen Fibrin polymer Crosslinked Fibrin F Xllla

13 Figure 2 Clotting pathway inhibitors and fibrinolytic system. SYMBOL, inhibitors; [white hexagon], activators. FPA, fibrinopeptide A; FPB, fibrinopeptide B; tPA, tissue plasminogen activator; PAI-1, plasminogen activator inhibitor 1; PAI-2, plasminogen activator inhibitor 2; TAFI, thrombin activatable fibrinolysis inhibitor. From: Amitrano: Semin Liver Dis, Volume 22(1).February SYMBOL F Vllla F Va Prothrombin Thrombin Thrombomodulin Antithrombin III Heparan Sulfate Fibrinogen Fibrin monomer FPA FPB Fibrin polymer Fragment X.Y.D.E Fragment X.Y.E Crosslinked Fibrin D-Dimer Plasmin Alpha-2-antiplasmin TAFI Plasminogen Urokinase t-PA PAI-2 PAI-1 Protein S Protein C

14 Sistema de coagulação Fase de iniciação Fase de propagação Fase de formação da fibrina

15 Célula que expressa FT Fase de propagação Va VIIIa Xa XII IIa VVa VIII/ FvW VIIIa plaqueta II IIaXI Xla X Xa IX Plaqueta ativada IXa TF Vlla Fase de Iniciação

16 Estratégias anticoagulantes Bloqueio da fase de iniciação Bloqueio da geração de trombina, através da redução da fase de propagação Redução da formação de fibrina, através da inibição da trombina

17 Etapas da coagulaçãoCascata da coagulaçãoDrogas Iniciação Propagação Formação de fibrina FT/VIIa XIX IXa VIIIa Va Xa II IIa FibrinogênioFibrina Drogas anticoagulantes e seus locais de atuação nas etapas da coagulação Dabigatran Hirudina Argatroban Danaparoide Bivalirudina Tifacogin NAPc2F FVIIai Penthalaris Ixolaris TTP 889 Proteína C Drotecogin sTM Fondaparinus Idraparinux DX9065a Rivaroxaban LY-51,7717 BMS DU-176b Modif. de Weitz JI et al; JTH, 3:1843; 2005

18 ANTICOAGULANTES HEPARINA NÃO FRACIONADA Liquemine (retirado do mercado) Heparina Hep-Lock HBPM Enoxaparina Sódica Clexane Nadroparina Cálcica Fraxiparina Dalteparina Fragmin ANTICOAGULANTE ORAL (AVK) Warfarina Marevan, Coumadin Fenprocumon Marcoumar Fenindiona Dindevan

19 AnticoagulanteLimitaçõesconsequências HNF HBPM AVK Limitações dos anticoagulantes atuais Modo de administração parenteral Efeito anticoagulante irregular Risco de HIT Inconveniente para uso a longo prazo Requer monitorização do TTPA Requer monitorização das plaquetas Modo de administração parenteral Risco de HIT Inconveniente e caro para uso a longo prazo Requer monitorização das plaquetas Efeito anticoagulante irregular, difícil acerto da dose Interação de alimentos e drogas Requer monitorização regular e ajuste da dose para manter INR entre 2-3 Risco de efeitos adversos graves (sangramento) Modo de administração parenteral Inconveniente e caro para uso a longo prazo Fondaparinux

20 Controle Laboratorial dos Anticoagulantes Testes globais Tempo de Coagulação - T C Tempo de Tromboplastina Parcial Ativado - T T P A Tempo de Coagulação Ativado - T C A Tempo de Trombina - T T Teste específico Obesidade mórbida Gestação Insuficiência renal Atividade anti-fator Xa - anti Xa HNF HBPM Teste específico Tempo de Protrombina – TP / INR AVK

21 Etapas da coagulaçãoCascata da coagulaçãoDrogas Iniciação Propagação Formação de fibrina FT/VIIa XIX IXa VIIIa Va Xa II IIa FibrinogênioFibrina Drogas anticoagulantes e seus locais de atuação nas etapas da coagulação Dabigatran Hirudina Argatroban Danaparoide Bivalirudina Tifacogin NAPc2F FVIIai Penthalaris Ixolaris TTP 889 Proteína C Drotecogin sTM Fondaparinus Idraparinux DX9065a Rivaroxaban LY-51,7717 BMS DU-176b Modif. de Weitz JI et al; JTH, 3:1843; 2005

22 Etexilato de dabigatrana - Pradaxa® Inibidor da trombina por via oral Pró-droga convertida em dabigatran Meia-vida de hs Excreção renal Aprovado EMEA e ANVISA : prevenção primária de TEV (cirurgia de joelho e quadril) 1. Eriksson BI et al. J Thromb Haemost. 2004;2:1573– Eriksson BI et al; for BISTRO II Study Group. J Thromb Haemost. 2005;3:103– Wallentin L et al; PETRO Investigators. Eur Heart J. 2005;26(Suppl): Stassen JM et al. 28th Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis; July 6-12, 2001; Paris, France. 5. Hauel NH et al. J Med Chem. 2002;45:

23 Concluído Realizando Visão geral do programa de Estudos clínicos do etexilato de dabigatrana (n total previsto = pacientes) Prevenção primária de TEV Prevenção secundária de TEV N=2000N=1800 Prevenção de AVC em pacientes com FA N=18,000 Prevenção secundária de eventos cardíacos em pacientes com SCA N=1800 SCA=síndrome coronária aguda; FA=fibrilação atrial;TEV=tromboembolismo venoso Tratamento de TEV N=2600

24 Estudo RE-LY : avaliação randomizada da terapia anticoagulante em longo prazo Dabigatrana em comparação a varfarina em pacientes com fibrilação atrial e em risco de AVC Realizado entre Dezembro/2005 e Março/2009 Seguimento mediano: 2,0 anos

25 Desenho do RE-LY Fibrilação atrial 1 fator de risco Ausência de contra-indicações 951 centros - 44 países R Aberto Varfarina (INR 2,0-3,0) N=6000 Etexilato de dabigatrana 110 mg 2x/d N=6000 Etexilato de dabigatrana 150 mg 2x/d N=6000 PROBE=Prospectivo Randomizado Aberto, com Confirmação Cega dos Eventos. 1 0 parâmetro de eficácia = AVC ou embolia sistêmica 1 0 parâmetro de segurança = sangramento maior Margem de não-inferioridade: 1,46

26 Características Resumidas do Estudo Característica Dabigatrana 110 mg Dabigatrana 150 mg Varfarina Randomizados Média idade (anos) 71,471,571,6 Masculinos (%) 64,363,263,3 Pontuação CHADS2 (média) 0-1 (%) 2 (%) 3+ (%) 2,1 32,6 34,7 32,7 2,2 32,2 35,2 32,6 2,1 30,9 37,0 32,1 AVC/TIA prévio (%) 19,920,319,8 IM prévio (%) 16,816,916,1 ICC (%) 32,231,831,9 Uso de AAS (%) baseline - periodo de tratamento 40,0 – 21,138,7 – 19,640,6 – 20,8 Sem tratamento prévio - varfarina(%) 49,949,851,4

27 Descontinuação permanente do estudo Anos de seguimento Taxas de cessação Dabigatrana110 – (21%) Dabigatrana150 – (21%) Varfarina – (17%) D110 D150 W Nº em riscoAno Decisão do Paciente + Outcome event Evento adverso grave Sintomas TGI Sangramento TGI

28 Parâmetro Primário (para não inferioridade) D 110mgD 150mgVarfarina D 110mg vs. varfarina D 150mg vs. varfarina NúmeroTaxa/anoNúmeroTaxa/anoNúmeroTaxa/anoRR 95% CI pRR p AVC ou embolia sistêmica %/a %/a %/a <0.001 AVC %/a %/a %/a <0.001 Embolia sistêmica %/a %/a %/a

29 AVC ou embolia sistêmica Taxas cumulativas de risco Dabigatrana110 Dabigatrana 150 Varfarina No. em risco Varf D110 D150 Anos

30 Parâmetro Primário Dabigatrana 110 vs. varfarina Dabigatrana 150 vs. varfarina Não-inferiorid. Valor de p <0.001 Superioridade Valor de p 0.34 <0.001 Margem = 1.46 HR (95% CI)

31 Classificação do AVC D 110mgD 150mgvarfarina D 110 mg vs. varfarina D 150 mg vs. varfarina NúmeroTaxa/anoNúmeroTaxa/anoNúmeroTaxa/anoRR 95% CI pRR p Isquêmico %/a %/a %/a Hemorrágico %/a %/a %/a < <0.001 Isquêmico/ Não especificado %/a %/a %/a

32 AVC hemorrágico Anos Taxas cumulativas de risco Dabigatrana110 Dabigatrana150 Varfarina Nº em riscoAno D110 D150 W

33 Sangramento maior Anos Taxas cumulativas de risco Dabigatrana110 Dabigatrana150 Varfarina Nº em riscoAno D110 D150 W

34 Sangramento e benefício clínico D 110mg D 150mg varfarina D 110mg vs. varfarina D 150mg vs. varfarina Taxa anual Taxaanual RR 95% CI pRR p Sangramento maior 2.7 %3.1 %3.4 % Maior c/ risco de morte 1.2 %1.5 %1.8 % < Sangramento menor 13.2 %14.8 %18.2 % < Benefício clínico real* 7.1 %6.9 %7.6 % * AVC, embolia sistêmica, infarto do miocárdio, embolia pulmonar, óbito, sangramento maior

35 Todos sangramentos intracranianos Anos Taxas cumulativas de risco Dabigatrana110 Dabigatrana150 varfarina Nº em riscoAno D110 D150 W

36 Locais importantes sangramento maior Dabigatran a 110mg Dabigatrana 150mg varfarina D 110mg vs. varfarina D 150mg vs. varfarina TaxaAnualTaxaanualTaxaanualRR 95% CI pRR p Gastrointesti- nal (TGI) 1.1 %1.5 %1.0 % <0.001 Intracrania- no (ICH) 0.2 %0.3 %0.7 % < <0.001 Sgt. Maior (não-GI, não-HIC) 1.5 % 1.8 %

37 IM, Hospitalização e Morte D 110mgD 150mgvarfarina D 110mg vs. varfarina D 150mg vs. varfarina Taxa anual Taxa anual Taxa anualRR 95% CI pRR p Infarto miocárdio 0.7% 0.5 % Hospitalização19.4 %20.2%20.8 % Morte3.8 %3.6 %4.1 %

38 Dabigatrana 150 mg vs. 110 mg Dabigatrana 110mg Dabigatrana 150mg D 150mg vs. D 110 mg NúmeroTaxa/anoNúmeroTaxa/ano Risco relativo 95% CI p AVC e embolia sistêmica 1.53 %1.11 % AVC isquêmico/não especificado 1.34 %0.92 % AVC hemorrágico0.12 %0.10 % Hemorragia maior2.67 %3.11 % Hemorragia maior TGI1.12 %1.51 % Benefício clínico Real7.09 %6.91 %

39 ALT ou AST >3x LSN Anos Risco acumulado Dabigatrana110 Dabigatrana150 varfarina Nº em risco Ano D110 D150 W

40 Dabigatrana 110 mg% Dabigatrana 150 mg% varfarina% Dispepsia * Dispnéia Tonturas Edema periférico Fadiga Tosse Dor torácica Artralgia Dor lombar Nasofaringite Diarréia Fibrilação atrial Infecção do trato urinário Infecção respiratória alta Eventos adversos mais comuns *Ocorreu mais comumente com dabigatrana p<0.001

41 Conclusões Dabigatrana 110 mg teve taxas de AVC similares às da varfarina, com importante redução de sangramento maior Dabigatrana 150 mg reduziu significantemente a ocorrência de AVC em comparação a varfarina, com risco similar de sangramento maior Ambas as doses reduziram significantemente as hemorragias intracranianas Ambas as doses são isentas de toxicidade hepática e outras toxicidades importantes, embora aumentem a dispepsia e o sangramento GI

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43 2 Table 1. Characteristics of the Patients and Treatments. New England Journal of Medicine. 361(24): , December 10, 2009.

44 3 Figure 1. Cumulative Risk of Recurrent Venous Thromboembolism or Related Death during 6 Months of Treatment among Patients Randomly Assigned to Dabigatran or Warfarin. New England Journal of Medicine. 361(24): , December 10, 2009.

45 5 Figure 2. Cumulative Risks of a First Event of Major Bleeding and of Any Bleeding among Patients Randomly Assigned to Dabigatran or Warfarin.The hazard ratio with dabigatran for major bleeding at 6 months was 0.82 (95% CI, 0.45 to 1.48; P=0.38), and the hazard ratio with dabigatran for any bleeding at 6 months was 0.71 (95% CI, 0.59 to 0.85; P<0.001). New England Journal of Medicine. 361(24): , December 10, 2009.

46 Table 3. Adverse Events during the Double-Dummy Phase and during the Total Period of Treatment. New England Journal of Medicine. 361(24): , December 10, 2009.

47 XIMELAGATRAN Retirado devido a reações adversas hepáticas Reino Unido. AstraZeneca decidiu retirar o anticoagulante melagatran/ ximelagatran (Exanta) do mercado. Isto é baseado em novos dados de segurança ao paciente de danos hepáticos graves em um estudo (estudo estendido) que examinava o uso do produto em profilaxia de tromboembolismo venoso estendido (VTE) em cirurgia ortopédica (OS) com pós-operatório superior a 35 dias. Os estudos clínicos em andamento serão interrompidos e os pacientes irão trocar a terapia. O Laboratório AstraZeneca estima que, atualmente, se prescreve o medicamento para aproximadamente 400 pacientes para prevenção em curto prazo de VTE seguida de OS. A companhia adverte que é importante que os pacientes não interrompam o tratamento com melagatran/ ximelagatran (Exanta) sem consultar o seu médico. Arquivos regulatórios sobre OS e outras indicações aprovadas nos Estados Unidos, Europa e outros lugares serão agora retirados. A nova notificação de paciente indica um risco potencial de dano hepático grave, com uma observação de inicio rápido dos sinais e sintomas nas semanas seguintes do final dos 35 dias de tratamento. A AstraZeneca alerta que nenhum paciente deve ser iniciado no tratamento com melagatran/ximelagatran (Exanta), e que os médicos devem considerar a troca da terapia anticoagulante dos pacientes em uso corrente do medicamento, enquanto levam em conta as condições dos pacientes e garantem a anticoagulação ininterrupta. Referência: AstraZeneca Press Release, 14 February 2006 (www.astrazeneca.com).

48 Etapas da coagulaçãoCascata da coagulaçãoDrogas Iniciação Propagação Formação de fibrina FT/VIIa XIX IXa VIIIa Va Xa II IIa FibrinogênioFibrina Drogas anticoagulantes e seus locais de atuação nas etapas da coagulação Dabigatran Hirudina Argatroban Danaparoide Bivalirudina Tifacogin NAPc2F FVIIai Penthalaris Ixolaris TTP 889 Proteína C Drotecogin sTM Fondaparinus Idraparinux DX9065a Rivaroxaban LY-51,7717 BMS DU-176b Modif. de Weitz JI et al; JTH, 3:1843; 2005

49 RIVAROXABANA (BAY ) – XARELTO Eriksson et al., N Engl J Med 2008; 358:2765–2775; Kakkar et al., Lancet 2008;372:31–39; Lassen et al., N Engl J Med 2008;358:2776–2785 Inibidor direto do FXa – uso oral Inibe FXa livre, atividade da protrobinase e FXa associado ao cóagulo Meia vida: hs (11 – 13 hs em idosos) Pico de concentração plasmática: 2,5 – 4 hs Biodisponibilidade: 60 – 80 % Modo de excreção: biliar / fecal (28%), renal (66%)

50 Programa de Desenvolvimento Clínico da Rivaroxabana

51 Publicações do programa RECORD > pacientes Eriksson BI et al. N Engl J Med 2008; 358:2765–75. Kakkar AK et al. Lancet 2008; 372:31–9. Lassen MR et al. N Engl J Med 2008; 358:2776–86. Turpie AGG et al. Lancet 2009; 373:1673–80.

52 ROCKET AF: desenho do estudo Varfarina INR 2.5 (INR entre 2–3) Fim do estudo Rivaroxabana 20 mg 1x/dia ClCr 30–49 mL/min: Rivaroxabana 15 mg 1x/dia Acompanhamento FA não-valvular FA maishistória de AVC, AIT, embolia; ou pelo menos 2* dos seguintes fatores de risco: Insuf. cardíaca Hipertensão Idade 75 anos Diabetes mellitus Mês 12–32 Mês 13–33 R N = *Após 10% de inclusão com 2 fatores de risco, aumenta para 3 fatores Desfecho primário de eficácia Composto por AVC e embolismo sistêmico não-SNC Desfecho primário de segurança Sangramento importante e sangramento não-importante clinicamente relevante Mês 0

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55 Inibidores diretos do Fxa de uso oral em desenvolvimento DrogaFabricanteIndicações e Estágio RivaroxabanaBayer HealthCare AG s Sócios, Inc Fase III para prevenção de TEV após cirurgia ortopédica prevenção do AVC em pacientes com FA e tratamento da TVP aguda. Fase II para SCA. LY517717LillyFase II para prevenção do TEV após cirurgia ortopédica YM150AstellasFase II para prevenção do TEV após cirurgia ortopédica DU-176bDaiichi Sankyo Fase II para prevenção do TEV após cirurgia ortopédica Estudos fase llb planejados para prevenção de TEV e do AVC em pacientes com FA ApixabanaBristol-Myers Squibb Fase II para prevenção do TEV após cirurgia ortopédica, tratamento da TVP aguda, prevenção do TEV em pacientes com angina instável ou infarto e prevenção de eventos tromboembólicos em pacientes com câncer metastático avançado GlaxoSmithKlineFase I PRTO54021PortolaFase II para prevenção do TEV após cirurgia ortopédica

56 MAS..... alguém terá que pagar a conta. Clexane 40 mg – 1 amp. R$ 34,78 Pradaxa 75 / 110 mg – 1cp R$ 13,42 Xarelto 10 mg – 1 cp R$ 23,00 Aristra (Fondaparinux) – 1 amp. R$ 18,88 Marevan 5 mg – 1 cp R$ 0,43 Coumadin 5 mg – 1 cp R$ 0,81 Fonte (20/05/2005):

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