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Novos anticoagulantes

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Apresentação em tema: "Novos anticoagulantes"— Transcrição da apresentação:

1 Novos anticoagulantes
REUNIÃO CLÍNICA - BSSP Novos anticoagulantes DR. JOÃO CARLOS DE CAMPOS GUERRA Departamento de Patologia Clínica-HIAE Centro de Hematologia de São Paulo Programa de Hematologia e TMO - HIAE

2 Características de um anticoagulante ideal
Altos índices de eficacia e segurança Somente efeitos relacionados com sua capacidade anticoagulante Relacão linear entre a dose e a resposta terapêutica Não necessite de controle laboratorial Rápido inicio da ação anticoagulante, eficaz por via oral Disponibilidade de um antídoto especifico e seguro Livre de efeitos secundários Mínimas interações alimentares ou com outras drogas Relacão custo/beneficio adequado

3 Evolução da terapia anticoagulante
1993 Primeira HBPM comercialmente disponível 1998 Primeiro IDT comercialmente disponível 2001 Primeiro inibidor sintético de Xa comercialmente disponível 1940s HNF comercialmente disponível 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 O primeiro anticoagulante, heparina não fracionada (HNF) está disponível comercialmente desde 1940; o primeiro anticoagulante oral, varfarina, está disponível desde A despeito das limitações desses agentes, levou quase 50 anos para que se tornassem comercialmente disponíveis novos anticoagulantes. Desde a comercialização da primeira heparina de baixo peso molecular (HBPM) em 1993, o ritmo de desenvolvimento destes agentes se tornou substancialmente mais rápido. Em 1998 e em 2001, tornaram-se disponíveis para uso clínico o primeiro inibidor direto de trombina (IDT) e o primeiro inibidor sintético de Xa. Em 2003, o primeiro anticoagulante oral desde a varfarina – ximelagatran – foi rejeitado pelo FDA. O desenvolvimento mais recente é a aprovação do etexilato de dabigatrana na Europa, o primeiro novo anticoagulante oral desde a varfarina. ~50 anos 1954 Varfarina comercialmente disponível Dabigatrana Xarelto Aprovados para uso clínico EMEA e ANVISA AC=anticoagulante; IDT=inibidor direto de trombina; FDA=Food and Drug Administration; HBPM=heparina de baixo peso molecular; HNF=heparina não fracionada

4 SISTEMAS ENVOLVIDOS NA HEMOSTASIA
Hemodinâmico Vascular Plaquetário Coagulação Fibrinolítico Inibidores

5 SISTEMAS ENVOLVIDOS NA HEMOSTASIA
Hemorragia Hemodinâmico Fibrinólise Fator Vascular Equilíbrio (Hemostasia) Plaquetário Coagulação Inibidores Anticoagulantes Trombose

6 Plaqueta Célula discóide anuclear (3-5 microns)
Fragmentos do citoplasma de megacariócitos da medula óssea. Maturação 4-5 dias, meia vida 9-10 dias Membrana bilaminar que contem várias invaginações com um sistema canalicular aberto: Ligado intracelularmente a um sistema tubular denso, formando uma rede de interconexão através da célula (complexo membrânico) Facilita a secreção dos grânulos

7 membrana microtubulos Sistema tubular denso Sistema canalicular conectado a superfície Mitocondria Grânulos de glicogênio Grânulos Densos Grânulos α

8

9

10

11 ↓ Ca++ ↑ Via das Prostaglandinas (Clopidogrel) - ADP Prostaglandinas
Ciclooxigenase (AAS) Prostaglandinas Tromboxane Sintetase (Clopidogrel) - ADP Prostaciclina Sintetase ↓ Ca++ ↑ Drogas Antiagregantes interferem nesses mecanismos Prostaciclina (PGI2): poderoso antiagregante plaquetário e vasodilatador Tromboxane A2: poderoso agregante plaquetário e vasoconstrictor

12 End'othelium TF F XI F XII F XIIa F Vlla F Vll PK HMWK F IX F Xla Ca++ PL Extrinsic X-ase Complex Intrinsic X-ase Complex F lXa Ca++ PL F Vlll F VlIla Figure 1 Clotting cascade. Three macromolecular complexes (demarcated by dashed lines) are identified in the clotting cascade. They consist of a proteolytic enzyme, [white circle]; a cofactor, [white square]; calcium ions; phospholipids (PL); and a substrate SYMBOL. TF, tissue factor; PK, prekallikrein; HMWK, high-molecular-weight kininogens. From:   Amitrano: Semin Liver Dis, Volume 22(1).February F Xa F X F V F Va Prothrombin Prothrombinase Complex Ca++ PL Thrombin F Xlll Fibrinogen F Xllla Crosslinked Fibrin polymer Fibrin

13 F Vllla F Va Prothrombin Protein S Protein C Thrombin Antithrombin III Thrombomodulin Heparan Sulfate Fibrin FPA monomer FPB Fibrinogen Fibrin polymer Crosslinked Fibrin Figure 2 Clotting pathway inhibitors and fibrinolytic system. SYMBOL, inhibitors; [white hexagon], activators. FPA, fibrinopeptide A; FPB, fibrinopeptide B; tPA, tissue plasminogen activator; PAI-1, plasminogen activator inhibitor 1; PAI-2, plasminogen activator inhibitor 2; TAFI, thrombin activatable fibrinolysis inhibitor. From:   Amitrano: Semin Liver Dis, Volume 22(1).February Fragment Fragment X.Y.D.E X.Y.E Plasmin D-Dimer Urokinase Alpha-2-antiplasmin PAI-1 t-PA PAI-2 TAFI Plasminogen

14 Sistema de coagulação Fase de iniciação Fase de propagação Fase de formação da fibrina

15 TF TF V Va Fase de Iniciação VIII/ FvW X II VIIIa Va Xa IIa Vlla
Célula que expressa FT Vlla plaqueta TF II IX X Xa VIIIa IIa XI Va Plaqueta ativada Xla IXa Fase de propagação

16 Estratégias anticoagulantes
Bloqueio da fase de iniciação Bloqueio da geração de trombina, através da redução da fase de propagação Redução da formação de fibrina, através da inibição da trombina

17 Drogas anticoagulantes e seus locais de atuação nas etapas da coagulação
Cascata da coagulação Drogas Tifacogin NAPc2F FVIIai Penthalaris Ixolaris Iniciação FT/VIIa X IX TTP 889 IXa VIIIa Proteína C Drotecogin sTM Propagação Va Xa Fondaparinus Idraparinux DX9065a Rivaroxaban LY-51, BMS DU-176b II Formação de fibrina IIa Dabigatran Hirudina Argatroban Danaparoide Bivalirudina Fibrinogênio Fibrina Modif. de Weitz JI et al; JTH, 3:1843; 2005

18 ANTICOAGULANTES HEPARINA NÃO FRACIONADA HBPM
Liquemine (retirado do mercado) Heparina Hep-Lock HBPM Enoxaparina Sódica → Clexane Nadroparina Cálcica → Fraxiparina Dalteparina → Fragmin ANTICOAGULANTE ORAL (AVK) Warfarina → Marevan, Coumadin Fenprocumon → Marcoumar Fenindiona → Dindevan

19 Limitações dos anticoagulantes atuais
consequências Inconveniente para uso a longo prazo Requer monitorização do TTPA Requer monitorização das plaquetas Modo de administração parenteral Efeito anticoagulante irregular Risco de HIT HNF Modo de administração parenteral Risco de HIT Inconveniente e caro para uso a longo prazo Requer monitorização das plaquetas HBPM Efeito anticoagulante irregular, difícil acerto da dose Interação de alimentos e drogas Requer monitorização regular e ajuste da dose para manter INR entre 2-3 Risco de efeitos adversos graves (sangramento) AVK Fondaparinux Modo de administração parenteral Inconveniente e caro para uso a longo prazo

20 Controle Laboratorial dos Anticoagulantes
Testes globais HNF Tempo de Coagulação - T C Tempo de Tromboplastina Parcial Ativado - T T P A Tempo de Coagulação Ativado - T C A Tempo de Trombina - T T Teste específico HBPM Obesidade mórbida Gestação Insuficiência renal Atividade anti-fator Xa - anti Xa Teste específico AVK Tempo de Protrombina – TP / INR

21 Drogas anticoagulantes e seus locais de atuação nas etapas da coagulação
Cascata da coagulação Drogas Tifacogin NAPc2F FVIIai Penthalaris Ixolaris Iniciação FT/VIIa X IX TTP 889 IXa VIIIa Proteína C Drotecogin sTM Propagação Va Xa Fondaparinus Idraparinux DX9065a Rivaroxaban LY-51, BMS DU-176b II Formação de fibrina IIa Dabigatran Hirudina Argatroban Danaparoide Bivalirudina Fibrinogênio Fibrina Modif. de Weitz JI et al; JTH, 3:1843; 2005

22 Etexilato de dabigatrana - Pradaxa®
Inibidor da trombina por via oral Pró-droga convertida em dabigatran Meia-vida de hs Excreção renal Aprovado EMEA e ANVISA : prevenção primária de TEV (cirurgia de joelho e quadril) Há um considerável interesse no desenvolvimento de novos anticoagulantes disponíveis para uso oral para prevenção e tratamento de distúrbios trombóticos. A varfarina – que é amplamente prescrita para prevenção de tromboembolismo venoso (TEV) tem uma série de limitações bem documentadas, como incluir uma estreita janela terapêutica e a necessidade de monitoramento freqüente e ajuste da dose. As HBPM necessitam de administração parenteral, o que pode representar um obstáculo para o melhor cuidado dos pacientes. O etexilato de dabigatrana é um novo IDT para uso oral que tem efeito anticoagulante previsível, é administrado em dose fixa, e não necessita de monitoramento.1-3 O etexilato de dabigatrana é o pró-fármaco do composto ativo dabigatrana, que se liga diretamente à trombina com alta afinidade e especificidade.4-5 Referências 1. Eriksson BI, Dahl OE, Ahnfelt L et al. Dose escalating safety study of a new oral direct thrombin inhibitor, dabigatran etexilate in patients undergoing total hip replacement: BISTRO I. J Thromb Haemost 2004;2:1573–1580. 2. Eriksson BI, Dahl OE, Büller R et al; for BISTRO II Study Group. A new oral direct thrombin inhibitor, dabigatran etexilate, compared with enoxaparin for prevention of thromboembolic events following total hip or knee replacement: the BISTRO II randomized trial. J Thromb Haemost. 2005;3: 3. Wallentin L et al; PETRO Investigators. Safety and efficacy of a new oral direct thrombin inhibitor dabigatran in atrial fibrillation: a dose finding trial with comparison to warfarin. Eur Heart J. 2005;26(Suppl):482. 4. Stassen JM, Hauel NH, Nar H et al. Identification and in vitro characterisation of BIBR 953 ZW, a novel synthetic low molecular weight direct thrombin inhibitor. 28th Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis; July 6-12, 2001; Paris, France. 5. Hauel NH, Nar H, Priepke H, Ries U, Stassen JM, Wienen W. Structure-based design of novel potent nonpeptide thrombin inhibitors. J Med Chem 2002;45: 1. Eriksson BI et al. J Thromb Haemost. 2004;2:1573–1580. 2. Eriksson BI et al; for BISTRO II Study Group. J Thromb Haemost. 2005;3:103–111. 3. Wallentin L et al; PETRO Investigators. Eur Heart J. 2005;26(Suppl):482. 4. Stassen JM et al. 28th Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis; July 6-12, 2001; Paris, France. 5. Hauel NH et al. J Med Chem. 2002;45:

23 Prevenção primária de TEV
Visão geral do programa de Estudos clínicos do etexilato de dabigatrana (n total previsto = pacientes) Concluído Prevenção primária de TEV Realizando Prevenção de AVC em pacientes com FA N=18,000 Prevenção secundária de eventos cardíacos em pacientes com SCA N=1800 Prevenção secundária de TEV N=2000 N=1800 Tratamento de TEV O etexilato de dabigatrana está sendo amplamente estudado em uma gama de indicações. Mais de pacientes estão envolvidos no programa de estudos clínicos Fase III RE-VOLUTION. Prevenção primária de TEV O estudo RE-NOVATE foi publicado no Lancet. Envolveu 3494 pacientes submetidos a cirurgia eletiva de artroplastia total do quadril. O RE-MODEL foi pulibcado online no The Journal of Thrombosis and Haemostasis. Envolveu 2076 pacientes submetidos a cirurgia eletiva de artroplastia total do joelho. O RE-MOBILIZE foi concluído e apresentado no ISTH Envolveu 2610 pacientes submetidos a cirurgia eletiva de artroplastia total do joelho. Tratamento de TEV Os estudos RE-COVER e RECOVER II estão em andamento e planejam randomizar 5000 pacientes com TEV agudo Prevenção secundária de TEV O estudo RE-MEDY está em andamento e planeja randomizar 2000 pacientes com TEV sintomático agudo tratados por 3 a 6 meses por ocasião da entrada. O RE-SONATE está em andamento e planeja randomizar 1800 pacientes com TEV sintomático tratados com antagonista da vitamina K (VKA) por 6 a 18 meses por ocasião da entrada RE-LY Está em andamento e planeja randomizar pacientes com fibrilação atrial N=2600 N=2600 SCA=síndrome coronária aguda; FA=fibrilação atrial;TEV=tromboembolismo venoso

24 Estudo RE-LY : avaliação randomizada da terapia anticoagulante em longo prazo
Dabigatrana em comparação a varfarina em pacientes com fibrilação atrial e em risco de AVC Realizado entre Dezembro/2005 e Março/2009 Seguimento mediano: 2,0 anos 24

25 R Desenho do RE-LY Fibrilação atrial ≥1 fator de risco
Ausência de contra-indicações 951 centros - 44 países PROBE=Prospectivo Randomizado Aberto, com Confirmação Cega dos Eventos. R Aberto Varfarina (INR 2,0-3,0) N=6000 Etexilato de dabigatrana 110 mg 2x/d N=6000 Etexilato de dabigatrana 150 mg 2x/d N=6000 10 parâmetro de eficácia = AVC ou embolia sistêmica 10 parâmetro de segurança = sangramento maior Margem de não-inferioridade: 1,46

26 Características Resumidas do Estudo
Dabigatrana 110 mg Dabigatrana 150 mg Varfarina Randomizados 6015 6076 6022 Média idade (anos) 71,4 71,5 71,6 Masculinos (%) 64,3 63,2 63,3 Pontuação CHADS2 (média) 0-1 (%) (%) 3+ (%) 2,1 32,6 34,7 32,7 2,2 32,2 35,2 30,9 37,0 32,1 AVC/TIA prévio (%) 19,9 20,3 19,8 IM prévio (%) 16,8 16,9 16,1 ICC (%) 31,8 31,9 Uso de AAS (%) “baseline” - periodo de tratamento 40,0 – 21,1 38,7 – 19,6 40,6 – 20,8 Sem tratamento prévio - varfarina(%) 49,9 49,8 51,4

27 Descontinuação permanente do estudo
Anos de seguimento Taxas de cessação 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Dabigatrana110 – (21%) Dabigatrana150 – (21%) Varfarina – (17%) D110 D150 W Nº em risco Ano 0.5 6015 5336 5026 3950 2491 1176 6076 5329 5015 3955 2528 1172 6022 5563 5269 4158 2561 1187 Decisão do Paciente + “Outcome event” Evento adverso grave Sintomas TGI Sangramento TGI

28 Parâmetro Primário (para não inferioridade)
D 110mg D 150mg Varfarina D 110mg vs. varfarina D 150mg vs. varfarina Número Taxa/ano RR 95% CI p AVC ou embolia sistêmica 182 1.5 %/a. 134 1.1 %/a. 199 1.7 %/a. 0.91 0.34 0.66 <0.001 AVC 171 1.4 %/a. 122 1.0 %/a. 185 1.6 %/a. 0.92 0.41 0.64 Embolia sistêmica 14 0.1 %/a. 13 19 0.2 %/a. 0.73 0.38 0.67 0.27

29 AVC ou embolia sistêmica
Taxas cumulativas de risco 0.0 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Dabigatrana110 Dabigatrana 150 Varfarina 6022 5862 5718 4593 2890 1322 6015 5710 2945 1385 6076 5939 5779 4682 3044 1429 No. em risco Varf D110 D150 Anos

30 Parâmetro Primário Dabigatrana 110 vs. varfarina
0.50 0.75 1.00 1.25 1.50 Dabigatrana 110 vs. varfarina Dabigatrana 150 vs. varfarina Não-inferiorid. Valor de p <0.001 Superioridade 0.34 Margem = 1.46 HR (95% CI)

31 Classificação do AVC D 110mg D 150mg varfarina D 110 mg vs. varfarina
Número Taxa/ano RR 95% CI p Isquêmico 152 1.29 %/a. 103 0.9 %/a. 133 1.1 %/a. 1.14 0.28 0.76 0.03 Hemorrágico 14 0.1 %/a. 12 45 0.4 %/a. 0.31 <0.001 0.26 Isquêmico/ Não especificado 159 1.3 %/a. 111 142 1.2 %/a. 1.11 0.32

32 Taxas cumulativas de risco
AVC hemorrágico Anos Taxas cumulativas de risco 0.0 0.01 0.02 0.03 0.04 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Dabigatrana110 Dabigatrana150 Varfarina Nº em risco Ano 0.5 D110 D150 W 6015 5901 5775 4669 3010 1423 6076 5963 5827 4743 3088 1457 6022 5899 5772 4652 2952 1351

33 Taxas cumulativas de risco
Sangramento maior Anos Taxas cumulativas de risco 0.0 0.02 0.04 0.06 0.08 0.10 0.12 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Dabigatrana110 Dabigatrana150 Varfarina Nº em risco Ano 0.5 D110 D150 W 6015 5835 5640 4510 2872 1349 6076 5839 5638 4557 2928 1366 6022 5801 5600 4474 2797 1269 33

34 Sangramento e benefício clínico
D 110mg D 150mg varfarina D 110mg vs. varfarina D 150mg vs. varfarina Taxa anual Taxa anual RR 95% CI p Sangramento maior 2.7 % 3.1 % 3.4 % 0.80 0.003 0.93 0.31 Maior c/ risco de morte 1.2 % 1.5 % 1.8 % 0.68 <0.001 0.81 0.04 Sangramento menor 13.2 % 14.8 % 18.2 % 0.78 0.91 0.004 Benefício clínico real* 7.1 % 6.9 % 7.6 % 0.92 0.10 * AVC, embolia sistêmica, infarto do miocárdio, embolia pulmonar, óbito, sangramento maior

35 Todos sangramentos intracranianos
Taxas cumulativas de risco 0.0 0.01 0.02 0.03 0.04 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Dabigatrana110 Dabigatrana150 varfarina Nº em risco Ano 0.5 D110 D150 W 6015 5900 5771 4666 3006 1420 6076 5958 5817 4735 3080 1451 6022 5887 5759 4632 2933 1343 35

36 Locais importantes sangramento maior
Dabigatrana 110mg Dabigatrana 150mg varfarina D 110mg vs. varfarina D 150mg vs. varfarina Taxa Anual anual RR 95% CI p Gastrointesti-nal (TGI) 1.1 % 1.5 % 1.0 % 1.10 0.43 1.50 <0.001 Intracrania-no (ICH) 0.2 % 0.3 % 0.7 % 0.31 0.40 Sgt. Maior (não-GI, não-HIC) 1.8 % 0.85 0.11 0.87 0.16

37 IM, Hospitalização e Morte
D 110mg D 150mg varfarina D 110mg vs. varfarina D 150mg vs. varfarina Taxa anual RR 95% CI p Infarto miocárdio 0.7% 0.7 % 0.5 % 1.35 0.07 1.38 0.048 Hospitalização 19.4 % 20.2% 20.8 % 0.92 0.003 0.97 0.34 Morte 3.8 % 3.6 % 4.1 % 0.91 0.13 0.88 0.051

38 Dabigatrana 150 mg vs. 110 mg Dabigatrana 110mg Dabigatrana 150mg
D 150mg vs. D 110 mg Número Taxa/ano Risco relativo 95% CI p AVC e embolia sistêmica 1.53 % 1.11 % 0.73 0.005 AVC isquêmico/não especificado 1.34 % 0.92 % 0.69 0.002 AVC hemorrágico 0.12 % 0.10 % 0.85 0.67 Hemorragia maior 2.67 % 3.11 % 1.17 0.05 Hemorragia maior TGI 1.12 % 1.51 % 1.36 0.007 Benefício clínico Real 7.09 % 6.91 % 0.98 0.66

39 ALT ou AST >3x LSN Anos varfarina Dabigatrana150 Risco acumulado
0.0 0.01 0.02 0.03 0.04 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Dabigatrana110 Dabigatrana150 varfarina Nº em risco Ano 0.5 D110 D150 W 6015 5860 5692 4601 2950 1394 6076 5925 5759 4675 3034 1427 6022 5858 5708 4592 2906 1331 39

40 Eventos adversos mais comuns
Dabigatrana 110 mg % Dabigatrana 150 mg varfarina Dispepsia * 11.8 11.3 5.8 Dispnéia 9.3 9.5 9.7 Tonturas 8.1 8.3 9.4 Edema periférico 7.9 7.8 Fadiga 6.6 6.2 Tosse 5.7 6.0 Dor torácica 5.2 5.9 Artralgia 4.5 5.5 Dor lombar 5.3 5.6 Nasofaringite 5.4 Diarréia 6.3 6.5 Fibrilação atrial Infecção do trato urinário 4.8 Infecção respiratória alta 4.7 *Ocorreu mais comumente com dabigatrana p<0.001

41 Conclusões Dabigatrana 110 mg teve taxas de AVC similares às da varfarina, com importante redução de sangramento maior Dabigatrana 150 mg reduziu significantemente a ocorrência de AVC em comparação a varfarina, com risco similar de sangramento maior Ambas as doses reduziram significantemente as hemorragias intracranianas Ambas as doses são isentas de toxicidade hepática e outras toxicidades importantes, embora aumentem a dispepsia e o sangramento GI

42

43 New England Journal of Medicine. 361(24):2342-2352, December 10, 2009.
Table 1 . Characteristics of the Patients and Treatments.

44 Figure 1 . Cumulative Risk of Recurrent Venous Thromboembolism or Related Death during 6 Months of Treatment among Patients Randomly Assigned to Dabigatran or Warfarin. New England Journal of Medicine. 361(24): , December 10, 2009. 3

45 Figure 2 . Cumulative Risks of a First Event of Major Bleeding and of Any Bleeding among Patients Randomly Assigned to Dabigatran or Warfarin.The hazard ratio with dabigatran for major bleeding at 6 months was 0.82 (95% CI, 0.45 to 1.48; P=0.38), and the hazard ratio with dabigatran for any bleeding at 6 months was 0.71 (95% CI, 0.59 to 0.85; P<0.001). New England Journal of Medicine. 361(24): , December 10, 2009. 5

46 Table 3 . Adverse Events during the Double-Dummy Phase and during the Total Period of Treatment.
New England Journal of Medicine. 361(24): , December 10, 2009.

47 Retirado devido a reações adversas hepáticas
XIMELAGATRAN Retirado devido a reações adversas hepáticas Reino Unido. AstraZeneca decidiu retirar o anticoagulante melagatran/ ximelagatran (Exanta) do mercado. Isto é baseado em novos dados de segurança ao paciente de danos hepáticos graves em um estudo (estudo estendido) que examinava o uso do produto em profilaxia de tromboembolismo venoso estendido (VTE) em cirurgia ortopédica (OS) com pós-operatório superior a 35 dias. Os estudos clínicos em andamento serão interrompidos e os pacientes irão trocar a terapia. O Laboratório AstraZeneca estima que, atualmente, se prescreve o medicamento para aproximadamente 400 pacientes para prevenção em curto prazo de VTE seguida de OS. A companhia adverte que é importante que os pacientes não interrompam o tratamento com melagatran/ ximelagatran (Exanta) sem consultar o seu médico. Arquivos regulatórios sobre OS e outras indicações aprovadas nos Estados Unidos, Europa e outros lugares serão agora retirados. A nova notificação de paciente indica um risco potencial de dano hepático grave, com uma observação de inicio rápido dos sinais e sintomas nas semanas seguintes do final dos 35 dias de tratamento. A AstraZeneca alerta que nenhum paciente deve ser iniciado no tratamento com melagatran/ximelagatran (Exanta), e que os médicos devem considerar a troca da terapia anticoagulante dos pacientes em uso corrente do medicamento, enquanto levam em conta as condições dos pacientes e garantem a anticoagulação ininterrupta. Referência: AstraZeneca Press Release, 14 February 2006 (www.astrazeneca.com).

48 Drogas anticoagulantes e seus locais de atuação nas etapas da coagulação
Cascata da coagulação Drogas Tifacogin NAPc2F FVIIai Penthalaris Ixolaris Iniciação FT/VIIa X IX TTP 889 IXa VIIIa Proteína C Drotecogin sTM Propagação Va Xa Fondaparinus Idraparinux DX9065a Rivaroxaban LY-51, BMS DU-176b II Formação de fibrina IIa Dabigatran Hirudina Argatroban Danaparoide Bivalirudina Fibrinogênio Fibrina Modif. de Weitz JI et al; JTH, 3:1843; 2005

49 RIVAROXABANA (BAY 59-7039) – XARELTO
Inibidor direto do FXa – uso oral Inibe FXa livre, atividade da protrobinase e FXa associado ao cóagulo Meia vida: hs (11 – 13 hs em idosos) Pico de concentração plasmática: 2,5 – 4 hs Biodisponibilidade: 60 – 80 % Modo de excreção: biliar / fecal (28%), renal (66%) RECORD1, 2 and 3 have been published as of June 2008 RECORD1 Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ, Haas S, Huisman MV, Kakkar 3AK, Bandel TJ, Beckmann H, Muehlhofer E, Misselwitz F, Geerts W. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl J Med 2008;358: RECORD2 2. Kakkar AK, Brenner B, Dahl OE, Eriksson BI, Mouret P, Muntz J, Soglian AG, Pap ÁF, Misselwitz F, Haas S. Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty: a double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2008; 372: 31–39. RECORD3 3. Lassen MR, Ageno W, Borris LC, Lieberman JR, Rosencher N, Bandel TJ, Misselwitz F, Turpie AGG. Rivaroxaban for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty. N Engl J Med 2008;358: Eriksson et al., N Engl J Med 2008; 358:2765–2775; Kakkar et al., Lancet 2008;372:31–39; Lassen et al., N Engl J Med 2008;358:2776–2785

50 Programa de Desenvolvimento Clínico da Rivaroxabana

51 Publicações do programa RECORD > 12.000 pacientes
Eriksson BI et al. N Engl J Med 2008; 358:2765–75. Kakkar AK et al. Lancet 2008; 372:31–9. Lassen MR et al. N Engl J Med 2008; 358:2776–86. Turpie AGG et al. Lancet 2009; 373:1673–80.

52 ROCKET AF: desenho do estudo
FA não-valvular FA maishistória de AVC, AIT, embolia; ou pelo menos 2* dos seguintes fatores de risco: Insuf. cardíaca Hipertensão Idade ≥ 75 anos Diabetes mellitus Mês 0 Mês 12–32 Mês 13–33 Rivaroxabana 20 mg 1x/dia N = R ClCr 30–49 mL/min: Rivaroxabana 15 mg 1x/dia Fim do estudo Acompanhamento Varfarina INR 2.5 (INR entre 2–3) Desfecho primário de eficácia Composto por AVC e embolismo sistêmico não-SNC Desfecho primário de segurança Sangramento importante e sangramento não-importante clinicamente relevante *Após 10% de inclusão com 2 fatores de risco, aumenta para 3 fatores

53

54

55 Inibidores diretos do Fxa de uso oral em desenvolvimento
Droga Fabricante Indicações e Estágio Rivaroxabana Bayer HealthCare AG s Sócios, Inc Fase III para prevenção de TEV após cirurgia ortopédica prevenção do AVC em pacientes com FA e tratamento da TVP aguda. Fase II para SCA. LY517717 Lilly Fase II para prevenção do TEV após cirurgia ortopédica YM150 Astellas DU-176b Daiichi Sankyo Fase II para prevenção do TEV após cirurgia ortopédica Estudos fase llb planejados para prevenção de TEV e do AVC em pacientes com FA Apixabana Bristol-Myers Squibb Fase II para prevenção do TEV após cirurgia ortopédica, tratamento da TVP aguda, prevenção do TEV em pacientes com angina instável ou infarto e prevenção de eventos tromboembólicos em pacientes com câncer metastático avançado 813893 GlaxoSmithKline Fase I PRTO54021 Portola

56 MAS ..... alguém terá que pagar a conta.
Clexane 40 mg – 1 amp R$ 34,78 Pradaxa 75 / 110 mg – 1cp R$ 13,42 Xarelto 10 mg – 1 cp R$ 23,00 Aristra (Fondaparinux) – 1 amp. R$ 18,88 Marevan 5 mg – 1 cp R$ 0,43 Coumadin 5 mg – 1 cp R$ 0,81 Fonte (20/05/2005):

57 OBRIGADO DR. JOÃO CARLOS DE CAMPOS GUERRA
Departamento de Patologia Clínica-HIAE Centro de Hematologia de São Paulo-CHSP Programa de Hematologia e TMO - HIAE


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