Nature Reviews/Immunology

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1 Nature Reviews/Immunology
Calor Rubor Tumor Dor Perda de função Nature Reviews/Immunology

2 Mediadores da Inflamação
Aminas vasoativas (histamina e serotonina). Fatores do sistema complemento (C3a, C5a). Cininas (Bradicinina) Fator ativador de plaquetas (PAF) Citocinas / Quimiocinas Radicais livres de oxigênio Metabólitos do ácido araquidônico (Eicosanóides) prostaglandinas, prostaciclina, leucotrienos, e tromboxano

3 COX LO Fosfolipídeos de membranas Ácido Araquidônico Prostaglandinas
FOSFOLIPASE A2 OU PLC Ácido Araquidônico COX LO Prostaglandinas Tromboxano (TXA2) Prostaciclina (PGI2) Leucotrienos (LTB4, LTC4, LTD4, LTE4)

4 FOSFOLIPÍDEOS PLA2 ACIDO ARAQUIDÔNICO PGG2 - PGH2 Célula Endotelial
COX-1 / COX-2 PGG2 - PGH2 TXA2 sintetase PGI2 sintetase Célula Endotelial Plaquetas TXA2 PGI2 PGF2α Útero Mastócitos PGD2 PGE2 Pulmão, macrófagos

5 Sítio de ação da fosfolipase A2
PLA2

6

7 PGE2 PGF2a PGD2

8 Prostaciclina (PGI2) Tromboxano A2 (TXA2)

9 Fosfolipídeos AA PGG2 PGH2
Ações Fisiológicas PGI2 Vasodilatação / Hipotensão Integridade da mucosa gástrica Inibição da agreg. Plaquetária PGE2 Vasodilatação / Hipotensão Integridade da mucosa gástrica Contração / Relaxamento uterina Fosfolipídeos AA PGG2 PGH2 PLA2 PGD2 ??? COX PGF2a Vasoconstrição / Hipertensão Contração uterina TXA2 Vasoconstrição / Hipertensão Indução da agreg. plaquetária

10 Fosfolipídeos AA PGG2 PGH2
Ações Patológicas PGI2 Vasodilatação (Hiperemia) Hiperalgesia (dor inflamatória) Vasodilatação (Hiperemia) Hiperalgesia (dor inflamatória) Edema inflamatório Febre PGE2 Fosfolipídeos AA PGG2 PGH2 PLA2 PGD2 Vasodilatação COX PGF2a Broncoconstrição TXA2 Broncoconstrição

11 Proteção da Mucosa Gástrica

12 PGE2 e Prostaciclina

13 TXA2 e PGF2a

14 Uso dos Eicosanóides Tratamento da úlcera péptica
Análogos de PGE1 (misoprostol / Citotec) Análogos de PGE2 (Emprostil) Prevenção da agregação plaquetária na circulação extracorpórea Uso da prostaciclina (PGI2) Hipertensão pulmonar Impotência masculina Injeção intracavernosa de PGE2 (combinada com fentolamina)

15 Antiinflamatórios não-esteroidais
Comprendem um grupo de fármacos com propriedades antiinflamatória, analgésica e antipirética; Não relacionados quimicamente; Ações terapêuticas e efeitos colaterais semelhantes; Protótipo: Aspirina (ácido acetilsalicílico)

16 Aspirin-like drugs: Salicilatos
3500 anos, a dor e febre têm sido tratadas com preparações de plantas contendo salicilatos (Salgueiro)  1829: Salicina Ácido salicílico (Leroux)  1899: Introdução do AAS (Aspirina), Bayer, Berlin (Alemanha) Produção mundial de aspirina: 36 T/ano 70 tabletes/pessoa/ano)  1971: Descoberta do mecanismo de ação (experimentos em pulmões de cobaias, plaquetas humanas e baço de cães)  1982: Prêmio Nobel de Medicina a John R. Vane

17 Salgueiro

18 Fosfolipídeos AINEs COX LO Ácido Araquidônico PGE2, PGD2, PGF2a
Radicais Livres Expr. Molec. Adesão iNOS TNF-a / IL-1 Apoptose PLA2 Ácido Araquidônico AINEs COX LO PGE2, PGD2, PGF2a Tromboxano (TXA2) Prostaciclina (PGI2) LTB4, LTC4 LTD4, LTE4)

19 ANTIINFLMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDAIS
Alívio da dor/febre Estratégia Terapêutica Retardar ou interromper o processo responsável pela lesão tecidual

20 Doenças associadas com hiperagregabilidade plaquetária
A. ARAQUIDÔNICO COX -1 COX -1 _ _ Plaquetas TXA2 Endotélio PGI2 ASPIRIN Vasoconstrição Indução Agreg. Plaquetária Vasodilatação Inibição da agreg. plaquetária

21 Analgesia (cefaléias, mialgias, artralgias, neuralgias),
USOS TERAPÊUTICOS Analgesia (cefaléias, mialgias, artralgias, neuralgias), não acompanhada por tolerância e dependência física Antipirese Antiinflamatórios

22 EFEITOS COLATERAIS: Risco Prolongamento do trabalho de parto
Efeitos gastrintestinais Fígado Sangue Risco Gravidez Úlcera Hipersensibilidade Disfunção plaquetária Tratamento com anticoagulantes orais

23 Endoscopia (Gastropatia)

24 Endoscopia de Úlcera Gástrica

25 Efeito da Aspirina na Produção de Prostaglandinas
1 m g A S A 8 1 m g A S A 1 2 3 2 5 m g A S A Basal 1 8 % Basal * 6 * * * * * 4 2 Estômago Duodeno Reto Homem, 3 meses tratamento Cryer & Feldman, 1999, Gastroenterology;117:17-25

26 AINEs disponíveis NÃO-SALICILATOS SALICILATOS COX-2
Diclofenac (Voltaren) Aspirin a,c (Zorprin, Easprin) Celecoxib (Celebrex) Diclofenac/Misoprostol (Arthrotec) Diflunisal (Dolobid) Rofecoxib (Vioxx) Etodolac (Lodine) Salsalate (Disalcid, Salflex) Valdecoxib (Bextra) Fenoprofen (Nalfon) Choline salicylate (Trilisate) Flurbiprofen (Ansaid) Magnesium salicylate (Magan) Ibuprofen a,b,c (Motrin, Advil) Indomethacin (Indocin) Ketoprofen a,b,c(Orudis) Ketorolac (Toradol)c Meclofenamate Mefenamic acid (Ponstel) Meloxicam (Mobic) Nabumetone (Relafen) Naproxen a,b,c(Naprosyn, Anaprox) Oxaprozin (Daypro) Piroxicam (Feldene) Sulindac (Clinoril) Tolmetin (Tolectin)

27 Derivados da pirazolona
 Disponível há > 40 anos  Elevado grau de toxicidade  Não é droga de escolha Fenilbutazona (Butazolidina) Derivados do P-aminofenol  Analgésicos e anti-térmicos  Pequena ação antiinflamatória  incidência de ef. colaterais  Menor irritação/erosão gástrica  Não afeta tempo sangramento  Hepatotoxicidade Acetaminophen (Tilenol)

28 Dipirona - Analgésico e antitérmico
- Neosaldina, Novalgina, Dipidor, Nolotil, Lisador - Risco (elevado?) de agranulocitose (1970) - Agranulocitose (aplasia medular): 0,2 e 2,0 caso/milhão (WHO, 2002) 7% dos casos agranulocitose fatais - Proibido: Suécia (1974), EUA (1977), Japão, Austrália (> 30 países, U.E) Permitido: Portugal, Espanha, México, Brasil, etc

29 Derivados do ácido acético
 Década de 60 p/ tratamento da AR  Atividades antiinflamatória  Atividade analgésica  Atividade antipirética  Elevado potencial em induzir úlcera Indometacina Sulindaco Tolmetin

30 Derivados do ácido propiônico
Ibuprofeno  Em 1969 prática médica  Atividades antiinflamatória  Atividade analgésica  Atividade antipirética  Toxicidade gastrintestinal Flurbiprofeno Naproxeno

31 Fenil-acético Oxicam  Atividades antiinflamatória
 Atividade analgésica  Atividade antipirética  >> outros AINE  Acúmulo em fluidos sinoviais Diclofenaco (Voltarem) Oxicam  Atividades antiinflamatória  Atividade analgésica  Atividade antipirética  T1/2 = 48 h Piroxicam (Feldene)

32 Desenvolvimento da idéia da existência da COX-2 (monócitos humano)
As células teriam dois pools de COX: COX constitutiva, responsável pelos efeitos fisiológicos; COX diferente, induzível pelo LPS, cuja expressão seria inibida pelos glicocorticóides Fu JY et al., JBC, 1990

33 Fosfolípides COX Hipótese 1970’ Ácido Araquidônico AINE
Estômago Rim Endotélio Plaquetas PGI2/PGE2 PGI2/PGE PGI TXA2 Citoproteção Fluxo hemostasia sang. renal Tecidos Inflamados PGE2 Efeitos Fisiológicos Febre, dor, inflamação

34 Fosfolípides COX-2 COX-1 Hipótese 1990’ Indução Ácido Araquidônico
Inibidores seletivos COX-2 COX-1 Induzível Constitutiva AINE clássicos Macrófagos Monócitos Cel. Endot. Fibroblastos Estômago Rim Endotélio Plaquetas PGI2/PGE2 PGI2/PGE PGI TXA2 Citoproteção Fluxo hemostasia sang. renal Tecidos Inflamados + SNC (dor/febre) PGE2 Efeitos Fisiológicos Febre, dor, inflamação

35 COX-1 e COX-2 62% homologia COX-1 COX-2 Constitutiva Proteína: 602 AA
mRNA (sem influência dos fatores) Corticosteróides não afetam Inibição competitiva (Arg-120) COX-2 Induzível Proteína: 604 AA mRNA induzida por IL-1, LPS, GF Corticosteróides Inibem Inibição irreversível, tempo-dependente (Val 523)

36 Metabolismo do ácido araquidônico

37

38 AINEs se ligam a COX-1 e COX-2 bloqueando
a entrada do ácido araquidônico

39 AINEs seletivos para a COX-2

40 POSSIBILIDADES TERAPÊUTICAS
Inibidor seletivo de COX-2 deveria inibir a inflamação de modo semelhante aos AINEs convencionais Inibidor seletivo de COX-2 deveria ser mais seguro, com menor incidência de efeitos colaterais

41 Inibidores de COX-2 (Movatec) (Vioxx) (Celebra)

42 Meloxicam In vivo 1 semana Voluntários sadios In vitro, monócitos e
Plaquetas humana Panara et al., 1999, JPEP

43 Rofecoxib: Dose única (ensaio ex-vivo) no homem
COX-1 (TXA2) COX-2 (PGE2)

44 relativamente seletivos relativamente seletivos
Inibidores COX-1 altamente seletivos Flurbiprofeno Inibidores COX-1 relativamente seletivos Piroxicam, Sulindaco Aspirina, Ibuprofeno, Tolmetin, Indometacina Inibidores COX-1 igualmente seletivos Inibidores COX-2 relativamente seletivos Diclofenaco, Meloxicam, Etodolac, Nimesulide Inibidores COX-2 altamente seletivos Celecoxib

45 Primeira geração COX-2/COX-1 Estrutura
Celecoxib Sulfonamida Disponível* Rofecoxib Sulfona Retirado (Set/04) Segunda geração COX-2/COX-1 Estrutura Valdecoxib Sulfonamida Retirado (Abr/05) Etoricoxib Sulfona Disponível (FDA) Lumiracoxib Der. Ác. Acético Retirado (Out/08) *Disponível no Brasil somente com retenção de receita médica

46 Inibidores COX-2 proibidos pela ANVISA
- Risco aumentado para infarto miocárdico e AVC [tabagistas, diabéticos, hiperlipidêmicos] - Toxicidade hepática Prexige – Lumiracoxibe Vioxx - Rofecoxibe Arcoxia - Etoricoxib

47 Confirmed Serious CV Thrombotic Events Observed in VIGOR
50 mg

48 VIGOR Primary Endpoint (2000) Time to Confirmed Clinical Upper GI Event
Cumulative Incidence (%) with 95% CI Month RR (95% CI): 0.46 (0.33, 0.64) p<0.001 56 121 Rofecoxib 50 mg Naproxen 1000 mg Pts. With Events Patients at Risk Rofecoxib 50 mg Naproxen 1000 mg

49 APPROVe Confirmed Thrombotic CV Events (Sep-2004)
Kaplan-Meier Estimates (95% CI) RR (95% CI): 1.96 (1.20, 3.19) p=0.007 Placebo Rofecoxib 25 mg Cumulative Incidence (%) with 95% CI Month Patients at Risk Rofecoxib 25 mg Placebo Pts. with Events 45 25

50 COX-2 Inhibition Aspirin COX-1 COX-2 Prostacyclin Thromboxane
Arnaud Chiolero et al., 2002 Decreased CV events Increased CV events

51 Níveis do RNAm para COX-2
Papel Fisiológico para a COX-2 ? Níveis do RNAm para COX-2 Elevado: próstata, Pulmão Moderado: Estômago, Intestino delgado, Útero, Gls mamárias Baixo: Rim , Fígado, Pâncreas, Testículo, Cérebro, Timo Células tumorais: COX-2 Papel Inflamatório para a COX-1 ? COX-1 em macrófagos contribui para a síntese de eicosanóides em condições basais e estimuladas; COX-1 pode ser induzida no intestino

52 Paradigma de COX-1 ser puramente constitutiva
e COX-2 puramente induzível para ser bastante simplista