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TRATAMENTO DE INFECÇÕES VIRAIS Profa. Cláudia Maria Oliveira Simões CIF/CCS.

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1 TRATAMENTO DE INFECÇÕES VIRAIS Profa. Cláudia Maria Oliveira Simões CIF/CCS

2 INFECÇÕES VIRAIS Prevenção: –Nutrição adequada –Higiene pessoal –Vacinação –Saúde pública Rede pública de água Tratamento de esgotos Controle de insetos Práticas clínicas apropriadas Formação / informação Tratamento : –Sintomático –Potencialização do sistema imune –Fármacos antivirais

3 Bactérias Muitos antibióticos Altamente seletivos X Vírus Poucos antivirais disponíveis Seletividade dificultada Utilizam o metabolismo do hospedeiro Certo grau de citotoxicidade TRATAMENTO

4 O segredo é a seletividade!!! Índice de Seletividade (IS=CC 50 / CI 50 ) Absorção Distribuição Metabolização Excreção Toxicidade Rápido metabolismo Terapia antiviral BUSCANDO-SE AS MELHORES CONDIÇÕES: Fármaco efetivo IDEAL: IS =

5 Fármaco IDEAL Amplo espectro Inibição completa da replicação Toxicidade mínima Deve atingir o alvo sem interferir com o sistema imune do hospedeiro Atividade frente a mutantes resistentes Solubildade & Dissolução Estabilidade química e metabólica Facilidade de absorção Terapia antiviral Não deve ser: Citotóxico Carcinogênico Alergênico Mutagênico Teratogênico

6 Descoberta de novos fármacos Primeiros antivirais (era pré-biologia molecular): serendipity Análogos de nucleosídeos foram desenvolvidos para inibir replicação do DNA – uso na terapia contra o câncer Com o aumento do conhecimento sobre a replicação viral: –Desenvolvimento de fármacos que interferem em fases específicas da replicação Década 70: aciclovir 1983 / HIV: anti-HIV e para tratar infecções oportunistas virais

7 Esponja: Cryptotethya crypta Simple nucleic acid analogues, called spongothymidine and spongouridine, from the Caribbean sponge Cryptotethya crypta over 50 years ago (Bergmann and Feeney, 1950, 1951; Bergmann and Burke, 1955).

8 Esponja: Cryptotethya crypta

9 Fármacos antivirais com diferentes mecanismos de ação Ação direta: virucidas ou com ação em etapa(s) da replicação viral Ação indireta: estimulam o mecanismo de defesa do hospedeiro (imunomoduladores) Busca de alternativas, com mecanismos de ação complementares aos dos fármacos já existentes Especificidade pela célula infectada Eficácia Mínimo de toxicidade

10 Anti-herpéticos: aciclovir, cidofovir, docosanol, famciclovir, foscarnet, fomivirsen, ganciclovir, idoxuridina, penciclovir, trifluridina, brivudina, valaciclovir, valganciclovir, vidarabina Antiinfluenza: amantadina, oseltamivir, rimantadina, zanamivir, peramivir Análogos de nucleosídeos: zidovudina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, entricitabina, abacavir Não análogos de nucleosídeos: nevirapina, efavirenz, delavirdina Análogos de nucleotídeos: tenofovir, adefovir Inibidores de protease: saquinavir, indinavir, atazanavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, tipranavir, darunavir, fosanprenavir Inibidor de fusão: enfuvirtide Inibidores da transcriptase reversa Anti- retrovirais Antivirais Outros: imiquimod, interferons, ribavirina Anti-hepatites: interferons+ ribavirina, lamivudina, entecavir, adefovir, tenofovir, boceprevir, telaprevir Inibidores de integrase: raltegravir, elvitegravir

11 Fármacos Anti-influenza

12 Antiinfluenza Adamantanos: Amantadina (1966) e Rimantadina (1993)

13 Inibidores da neuroaminidase: Zanamivir e Oseltamivir Antiinfluenza GLICOPROTEÍNAS DO ENVELOPE

14 Zanamivir: Inibe a replicação dos vírus Influenza A e B Trata complicações pouco graves Via administração: inalação Baixa biodisponibilidade oral Inibidores da neuroaminidase Antiinfluenza

15 Oseltamivir (pró-fármaco): Convertido em carboxilato de oseltamivir por esterases hepáticas Biodisponibilidade oral - Fácil administração Eficácia contra Influenza A (H5N1) (H1N1) Inibidores da neuroaminidase Antiinfluenza

16 Fonte: ROTTINGHAUS; WHITLEY, 2007

17 Fármacos Anti-herpéticos

18 Uridinas Anti-herpéticos

19 Primeiro AV uso sistêmico a ser licenciado – 1960 (anticâncer ) Obtido por fermentação de culturas de Streptomyces antibioticus Mecanismo de ação: Ara-A, sob ação das quinases celulares, é convertido em sua forma trifosfato ativa, que é incorporada ao DNA viral, inibindo a DNA polimerase e atuando como finalizadora da cadeia viral. O Ara-A não necessita da timidina quinase viral para ser fosforilado, o que o torna eficaz em casos de resistência aos demais antivirais, como o aciclovir e IDU. Atua contra HSV e VZV. Efeitos adversos: náuseas, vômitos e diarréias. Neurotoxicidade tardia com altas doses (reversível); mutagenicidade e carcinogenicidade. Não está disponível para uso no Brasil. Vidarabina (9-b-D-arabinofuranosiladenina) ou Ara-A:

20 Idoxiuridina (5-iodo-2-desoxiuridina) ou IDU Anti-herpéticos

21 Idoxiuridina ou IDU: Kaufmann et al.(1962) Tratamento da queratite por HSV, cura de até 75%. Mecanismo de ação: incorporação de sua fração trifosfato ao DNA viral, diminuindo a produção do vírion. Por ser pouco seletiva, compromete também o DNA das células do hospedeiro, produzindo vários efeitos colaterais Nome comercial: Herpesine® (Nikko)

22 Bromovinildesoxiuridina ou BVDU Uma vez convertida em forma trifosfato, BVDU inibe a DNA-polimerase viral, com maior afinidade pela célula infectada que pelo DNA do hospedeiro. Não está disponível comercialmente no Brasil.

23 Aciclovir Anti-herpéticos

24 Gertrude Elion 23/01/1918 – 21/02/1999 Prêmio Nobel de Medicina 1988 Unable to obtain a graduate research position due to her sex, she worked as a lab assistant and a high school teacher, before becoming an assistant to George H. Hitchings at the Burroughs- Wellcome pharmaceutical company (now GlaxoSmithKline). She never obtained a formal Ph.D., but she was later awarded an honorary Ph.D from George Washington University.sexGeorge H. HitchingsBurroughs- WellcomeGlaxoSmithKlinePh.D. 6-mercaptopurine: the first treatment for leukemia (+ tioguanine)6-mercaptopurineleukemia Azathioprine: the first immuno-suppressive agent, for organ transplants.Azathioprineimmuno-suppressive agent organ transplants Allopurinol: for gout.Allopurinolgout Pyrimethamine: for malaria.Pyrimethaminemalaria Trimethoprim: for meningitis, septicemia, and bacterial infections of the urinary and respiratory tracts.Trimethoprimmeningitissepticemiabacterial infectionsurinaryrespiratory tracts Acyclovir : for viral herpes.Acyclovirherpes

25 Mecanismo de ação - Aciclovir Anti-herpéticos Pró-fármaco inativo Fármaco ativo A ausência do grupo 3'- hidroxila impede a incorporação dos novos nucleotídeos necessários para a síntese da cadeia de DNA viral, efetuando assim sua terminação obrigatória

26 Valaciclovir –Análogo do aciclovir: L-valil éster de aciclovir –Convertido em aciclovir quando ingerido –Pró-fármaco do aciclovir: Mecanismo de ação igual ao do aciclovir –Efeitos adversos: náusea, diarréia e dor de cabeça –Atua contra HSV, VZV, CMV Anti-herpéticos

27 Ganciclovir Análogo de guanosina acíclico Alvo: DNA polimerase viral Atua na terminação da cadeia através de fosforilação a GCV trifosfato e incorporação do GCV monofosfato na posição 3´da cadeia Monofosforilação é catalisada por uma fosfotransferase em CMV e por timidina quinase em HSV Efeitos adversos: mielossupressão Atua contra HSV, CMV Anti-herpéticos

28 Valganciclovir Pró-fármaco: monovalil éster do ganciclovir Metabolizado por esterases intestinais e hepáticas quando administrado por via oral Mecanismo de ação: o mesmo do ganciclovir Efeitos adversos: mielossupressão Tratamento de rinite por CMV Valcyte (BRASIL) – 60 comp. ~ R$9.000,00 2,5 X mais caro do que o ganciclovir Fármaco me too Anti-herpéticos

29 Penciclovir Anti-herpéticos Mecanismo de ação similar ao do aciclovir Cerca de 100X menos potente na inibição da replicação viral do que o aciclovir, mas atinge maior concentração plasmática – USO TÓPICO Tem maior tempo de meia-vida Atua contra HSV-1, -2 e VZV Brasil: Penvir LABIA

30 Fanciclovir –Pró-fármaco do penciclovir: éster diacetilado do penciclovir –Mecanismo de ação: igual ao do penciclovir –Não atua na cadeia terminal –Efeitos adversos: náusea, diarréia e dor de cabeça –Atua contra HSV-1, HSV-2 e VZV –Brasil: Famvir, Fanclomax, Penvir Anti-herpéticos

31 Foscarnet Anti-herpéticos

32 Foscarnet Pirofosfato inorgânico Inibe DNA polimerase Não precisa ser fosforilado Efeitos adversos: hipo- ou hipercalcemia e fosfatemia Venda restrita hospitalar !!! Anti-herpéticos

33 Fomivirsem Oligonucleotídeo anti-sense Mecanismo de ação: por ser complementar à sequência de bases, hibridiza-se e bloqueia a expressão (translação) do RNAm do CMV, inibindo a síntese de proteínas e a replicação viral Efeitos adversos: irritação e aumento da pressão intraocular Atua contra CMV (retinite – pcts AIDS) Anti-herpéticos

34 Docosanol Tratamento tópico Atua contra HSV-1 Inibe a fusão entre a célula e o vírus, evitando a entrada do vírus na célula Anti-herpéticos

35 Fonte: ROTTINGHAUS; WHITLEY, 2007

36 (cont.)

37 Fonte: ROTTINGHAUS; WHITLEY, 2007

38 Gertrude Elion 23/01/1918 – 21/02/1999 Prêmio Nobel de Medicina 1988 Unable to obtain a graduate research position due to her sex, she worked as a lab assistant and a high school teacher, before becoming an assistant to George H. Hitchings at the Burroughs- Wellcome pharmaceutical company. She never obtained a formal Ph.D., but she was later awarded an honorary Ph.D from George Washington University.sexGeorge H. HitchingsBurroughs- WellcomePh.D. 6-mercaptopurine: the first treatment for leukemia (+ tioguanine)6-mercaptopurineleukemia Azathioprine: the first immuno-suppressive agent, for organ transplants.Azathioprineimmuno-suppressive agent organ transplants Allopurinol: for gout.Allopurinolgout Pyrimethamine: for malaria.Pyrimethaminemalaria Trimethoprim: for meningitis, septicemia, and bacterial infections of the urinary and respiratory tracts.Trimethoprimmeningitissepticemiabacterial infectionsurinaryrespiratory tracts Acyclovir : for viral herpes.Acyclovirherpes

39 FÁRMACOS ANTI-HEPATITES Hepatites A e B: vacinação Hepatites B/D e C: fármacos antivirais Hepatite E: (-)

40 Interferons

41 Inibidores do vírus da hepatite B –Análogos de nucleosídeos : Lamivudina (análogo de citosina) Entecavir (análogo de guanosina) Adefovir dipivoxil (pró-fármaco) (análogo de adenosina monofosfato) + Tenofovir (análogo de adenosina monofosfato) –Interferonas (1970): Interferona-alfa 2A Interferona-alfa 2B Interferona-alfa PEGUILADA 2A e 2B = 165 Aa, IA=lisina posição 23 e IB= arginina

42 ATUALIZAÇÃO Oficialmente, na ANVISA, há registro de alfa- interferona, alfa-peg-interferona, lamivudina, adefovir e entecavir para tratamento da hepatite B. Com a Resolução RDC 53 de 22/10/2009, a ANVISA autorizou o uso off label do tenofovir para uso na hepatite B, que já foi colocado no Protocolo Clínico Oficial. Todos os medicamentos são disponibilizados pelo SUS. A alfa-peg-interferona é autorizada somente para o tratamento da hepatite B com agente Delta.

43 Inibidores do vírus da hepatite C –Interferona -alfa 2A + ribavirina –interferona- alfa 2A peguilada + ribavirina –interferona- alfa 2B + ribavirina –interferona- alfa 2B peguilada + ribavirina –Combinação Interferona Peguilada + RBV = genótipos 2 e 3 (24 sem, 80%) & genótipo 1 (48 sem, 40-50%). –Ribavirina (monoterapia): NÃO INDICADA (meta-análise 11 ECR)

44 FDA: 2 novos inibidores da protease do HCV (maio 2011) (ambos via oral) Telaprevir (INCIVEK® ), in combination with peg-alfa-interferon and ribavirin, is indicated for the treatment of genotype 1 chronic hepatitis C in adult patients with compensated liver disease, including cirrhosis, who are treatment-naïve (patients who have not received interferon-based drug therapy for their infection) or who have previously been treated with interferon-based treatment and not responded adequately. Genótipo 1. The most commonly reported adverse reactions in adult subjects were rash, fatigue, pruritus, nausea, anemia, diarrhea, vomiting, hemorrhoids, anorectal discomfort, dysgeusia (taste distortion) and anal pruritis. Incivek® is a product of Vertex Pharmaceuticals & J and J. ANVISA: aprovado em 28/10/2011, SUS: 2012/2 1

45 Mecanismo de ação de ambos os fármacos: Inibição da replicação viral, através da ligação do fármaco ao sítio ativo serina da NS3 protease do HCV (Ser139), por intermédio de um grupo funcional (alfa)-cetoamida. Boceprevir (VICTRELIS®), for patients who still have some liver function, and who either have not been previously treated with drug therapy for their hepatitis C or who have failed such treatment. Victrelis is approved for use in combination with peg-alfa-interferon and ribavirin. Genótipo 1 ( ~ 40 para 80% de sucesso!) Side effects: fatigue, anemia, nausea, headache and dysgeusia. Victrelis® is marketed by MSD (Merck, Sharpe and Dohme) ANVISA: aprovado em 25/7/2011, SUS: início

46 Interferona Alfa Induz enzimas da célula hospedeira a inibir a tradução do RNA viral, causando degradação do mRNA e tRNA viral Liga-se a receptores de membrana na superfície das células PORTANTO: inibe penetração viral, desnudamento, síntese de mRNA, tradução e liberação Interferona Alfa peguilada Polietilenoglicol (PEG) ligado covalentemente à interferona Torna a absorção mais lenta Reduz clearance (depuração) renal Diminui imunogenicidade da glicoproteína Aumenta tempo de ½ vida Doses menos frequentes (1X/semana no lugar de 3x/semana da interferona não peguilada) Aumento significativo dos custos do tratamento SC/custo/mês: Interferona αPeg + RBV: ~ R$ 4 mil Interferon convencional: ~ R$120,00 RIBAVIRINA

47 Albinterferon (Albuferon, alb-IFN) is a recombinant fusion protein drug consisting of interferon alpha (IFN-α) linked to human albumin.recombinant fusion proteindruginterferon alphaalbumin Conjugation to human albumin prolongs the half-life of the IFN-α to about 6 days, allowing to dose it every two to four weeks. The drug was under investigation as an alternative to pegylated IFN-α-2a for the treatment of hepatitis C. pegylatedIFN-α-2ahepatitis C NovartisNovartis and Human Genome Sciences announced on October 5, 2010 that they will cease development of the drug. [3]Human Genome Sciences [3]

48 Administração oral, IV e por aerosol; Pode causar neutropenia e anemia Teratogênica e mutagênica Fonte: ROTTINGHAUS; WHITLEY, 2007 Ribavirina

49 Fonte: ROTTINGHAUS; WHITLEY, 2007

50 Fármacos antirretrovirais

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52 Zidovudina Análogo da deoxitimidina, azidotimidina (AZT) Entra na célula por difusão passiva Convertido na forma trifosfato pela TK Alvo: transcriptase reversa Fosforilação a AZT 5-trifosfato e incorporação na terminação 3 Via IV e oral Efeitos adversos: mielossupressão, intolerância GI, dor de cabeça e insônia Resistência: Devido a mutações no gene da transcriptase reversa Mais frequente após terapia prolongada Inibidor da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo

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54 Inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeo

55 Estavudina (d4T) Inibidores da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo Atua na terminação da cadeia Gera d4T 5-trifosfato dentro da célula Após perda dos fosfatos, incorpora d4T 5-monofosfato na terminação 3 da cadeia de DNA do vírus Zerit

56 Zalcitabina (ddC) Inibidores da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo Atua na terminação da cadeia Gera ddC 5-trifosfato dentro da célula Após perda dos fosfatos, incorpora ddC 5-monofosfato na terminação 3 da cadeia de DNA do vírus Hivid

57 Lamivudina (3TC) Inibidores da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo Também Anti-hepatite crônica B Alvo: TR de HIV e HBV Atua na terminação da cadeia pela fosforilação a 3TC 5-trifosfato e incorporação de 3TC 5- monofosfato na posição 3 Presente em associações: c/ zidovudina: Combivir c/ zidovudina e abacavir: Trizivir Aumenta o número de células CD4+ Epivir, Zeffix

58 Didanosina (DDI) Inibidores da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo Videx, Videx EC

59 Abacavir Inibidores da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo Atua na terminação da cadeia Alvo: TR do HIV Atua na terminação da cadeia pela fosforilação e conversão (desaminação) à 5- trifosfato da guanosina correspondente (carbovir) e incorporação de carbovir 5- monofosfato na posição 3 da cadeia de DNA Ziagen

60 Inibidores da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo Entricitabina Emtriva

61 Adefovir Análogo de adenosina monofosfato Fosforilado por quinases celulares Mecanismo de ação: inibe a DNA polimerase competitivamente e atua na terminação da cadeia do DNA viral Efeitos adversos: nefrotoxicidade Ativo contra HIV e HBV Inibidor da transcriptase reversa análogo de nucleotídeo Também Anti-hepatite B Hepsera

62 Tenofovir Inibidor da transcriptase reversa análogo de nucleotídeo Também Anti-hepatite B (2009)

63 Nevirapina Inibidores da transcriptase reversa não análogos de nucleosídeos Viramune Previne transmissão do HIV de mãe para filho

64 Delavirdina Inibidores da transcriptase reversa não análogos de nucleosídeos Rescriptor Teratogênico

65 Efavirenz Inibidores da transcriptase reversa não análogos de nucleosídeos Sustiva, Stocrin Foi declarado objeto de interesse público pelo governo federal em maio de Produzido pela Farmanguinhos/Consórcio privado – lote 1 em 17/2/2009.

66 INIBIDORES DE PROTEASE (10) Inibem a ação da protease do HIV (processo pós-traducional), que é o processamento proteolítico das proteínas precursoras virais em proteínas virais maduras. Impedem a integração do DNA viral já transcrito ao núcleo do linfócito CD4+. Trata-se de um outro mecanismo de ação, que inibe a replicação do vírus e sua capacidade de infectar novas células.

67 Com exceção do tipranavir (que tem uma estrutura química baseada no esqueleto de uma cumarina), a síntese de todos os outros nove baseou-se no princípio peptidomimético, ou seja, eles têm um arcabouço hidroxietileno, que mimetiza a ligação peptídica (poliproteínas gag e gag-pol), que é clivada pela protease do HIV.

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70 Saquinavir Análogo sintético de substrato peptídico Inibidor peptidomimético da protease do HIV Pode causar distribuição alterada da gordura de corpo, resistência à insulina e hiperlipidemia Inibidores de proteases

71 Indinavir e Ritonavir Mecanismo de ação igual ao do saquinavir Mec. resistência: mediado pela expressão de diversos substituintes aminoácidos nas proteases Efeitos adversos: hiperbilirrubinemia Inibidores de proteases Norvir, Crixivan

72 Nelfinavir e Amprenavir Mecanismo de ação: igual ao do saquinavir Mec. resistência: mediado pela expressão de diversos substituintes aminoácidos nas proteases Efeitos adversos: diarréia e flatulência Estes agentes também podem causar distribuição alterada da gordura de corpo, resistência à insulina e hiperlipidemia Inibidores de proteases Agenerase Prozei Viracept

73 Fosamprenavir Lexiva Inibidores de proteases

74 Darunavir e Lopinavir Inibidores de proteases Inibem seletivamente a clivagem das poliproteínas Gag-Pol do HIV em células infectadas, impedindo a formação de partículas virais maduras Mecanismo de ação: igual ao do saquinavir Utilizados em associação com o ritonavir Lopinavir: Kaletra Darunavir: Prezista

75 Atazanavir Inibidores de proteases Mec ação: igual ao do saquinavir

76 Tipranavir Inibidores de proteases Aptivus

77 INIBIDORES DE FUSÃO

78 Enfuvirtida Ativo contra HIV-1 Mec ação: liga-se a gp41 do envelope viral, impedindo as mudanças conformacionais necessárias para a fusão entre as membranas celular e viral Inibidores de fusão Fuzeon

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80 INIBIDORES DE INTEGRASE

81 Raltegravir / MK 0518 Inibidores de integrase

82 Elvitegravir (GILEAD SCIENCES) Inibidores de integrases Sem aprovação do FDA (FASE 3); Deverá ser usado com ritonavir para aumentar sua eficácia; Dose apropriada ainda não foi definida – DOSE ÚNICA; Nenhum efeito colateral de curto prazo foi observado. Globoidnana AGloboidnana A, MK-2048, GSK-572 : em testesMK-2048GSK-572

83 Terapêutica combinada (AIDS, HIV+) Prós: –Eficácia (80-85%) –Brasil: MS/DST-AIDS – modelo internacional Contras: –Resistência ao(s) fármaco(s) –Vários medicamentos por dia –Reações adversas significativas –Frequente abandono do esquema posológico (ADESÃO) –Terapêutica e monitoramento dispendiosos

84 BRASIL: PROGRAMA MST/AIDS Atualmente, o Brasil dispõe de 19 antiretrovirais utilizados em esquemas terapêuticos quádruplos, sendo dois inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeo + um inibidor de transcriptase reversa não-análogo de nucleosídeo + um inibidor da protease. Deste total, dez são produzidos no Brasil: didanosina (ddI), lamivudina (3TC), zidovudina (AZT), estavudina (d4T), nevirapina (NVP), efavirenz (EFZ), indinavir (IDV), ritonavir (RTV), tenofovir (TDF) e saquinavir (SQV), além de uma associação (AZT+3TC em um mesmo comprimido).

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86 OUTROS FÁRMACOS ANTIVIRAIS

87 ANTIRROTAVÍRUS Nitazoxanide, derivado tiazolídeo EUA/FDA: Suspensão oral para tratamento de gastroenterites causadas por Cryptosporidium parvum e Giardia lamblia Últimos estágios do licenciamento para tratar gastroenterites causadas por Clostridium difficile e rotavírus.

88 Inibidores dos rinovírus humanos (resfriados comuns) Pleconaril (fase III) – negativa do FDA (metabolização via citocromo P450- interação com anticoncepcionais orais) Vick Primeira Proteção

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90 BIBLIOGRAFIA LITTLER, E. The past, present and future of antiviral drug discovery. Drugs, v.7, n.12, p , DE CLERCQ, E. Antiviral drugs in current clinical use. J.Clin.Virol., v.30, p , DE CLERCQ, E. Antiviral drug discovery and development: where chemistry meets with biomedicine. Antiviral Res., v.67, p.56-75, LITTLER, E.; OBERG, B. Achievements and challenges in antiviral drugs. Antiviral Chem. Chemother., v.16, p , ROTTINGHAUS, S.T.; WHITLEY, R.J. Current non-AIDS antiviral chemotherapy. Expert Rev.Anti-Infect.Ther., v.5, n.2, p , ANTIVIRAIS%20-QFI.pdf

91 BIBLIOGRAFIA 1. De Clercq E. The discovery of antiviral agents: Ten different compounds, ten different stories. Med Res Rev 2008; 28:929– De Clercq E. Antiviral drug discovery: Ten more compounds, and ten more stories (part B). Med Res Rev 2009; 29:571– De Clercq E. Another ten stories in antiviral drug discovery (part C): old and new antivirals, strategies, and perspectives. Med Res Rev 2009; 29:611– De Clercq E. Yet another ten stories on antiviral drug discovery (part D): Paradigms, paradoxes and paraductions. Med Res Rev 2010; 30: De Clercq E. The Next Ten Stories on Antiviral Drug Discovery (Part E): Advents, Advances, and Adventures. Med Res Rev 2011; 31:


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