Quais são as drogas disponíveis para tratamento farmacológico da SDRA?

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1 Quais são as drogas disponíveis para tratamento farmacológico da SDRA?
Patricia Rieken Macedo Rocco Professora Associada Chefe do Laboratório de Investigação Pulmonar Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho Universidade Federal do Rio de Janeiro

2 Definição Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo foi inicialmente descrita em 1967 por Ashbaugh e colaboradores em 12 pacientes com: falência respiratória aguda, cianose refratária a terapia com oxigênio, redução da complacência pulmonar e infiltrado pulmonar difuso visto ao RX de tórax. Bernard et al. Am J Respir Crit Care Med 1994;

3 SDRA – Etiologia Lesão pulmonar direta Lesão pulmonar indireta
Causas mais comuns Causas mais comuns Pneumonia Sepse Aspiração de conteúdo gástrico Trauma não torácico grave com choque e múltiplas tranfusões Causas menos comuns Causas menos comuns Trauma torácico grave Bypass Cardiopulmonar Embolia gordurosa Hipertransfusão em ressuscitação de emergência Quasi-afogamento Overdose de drogas Lesão por inalação (fumaça. oxigênio) Pancreatite aguda Edema por reperfusão pulmonar Coagulação intravascular disseminada Bernard et al. Am J Respir Crit Care Med 1994;

4 Patogênese da SDRA LESÃO DIRETA Lesão primária no epitélio pulmonar.
Ativação de macrófagos e de intensa cascata inflamatória. Edema alveolar. Redução na remoção do edema do espaço alveolar (perda da integridade epitelial e lesão de PII). Diminuição na produção e turnover do surfactante (lesão PII). Ware & Matthay. N Engl J Med 2000;342:

5 Patogênese da SDRA LESÃO INDIRETA
Mediadores liberados de um foco extrapulmonar entram na corrente sangüínea. Lesão primária no endotélio pulmonar. Ativação da cascada inflamatória resulta em aumento da permeabilidade da barreira alvéolo-capilar e recrutamento de plaquetas, neutrófilos, monócitos e outras células. Ware & Matthay. N Engl J Med 2000;342:

6 Terapia Farmacológica na SDRA
Terapia Anti-inflamatória: Corticosteróides e Prostaglandina E1, Lisofilina Cetoconazol, N-acetilcisteína Vasodilatadores: Óxido nítrico e Prostaciclina Surfactante Calfee and Matthay Chest 2007;131:

7 Nenhum agente farmacológico reduziu a mortalidade!

8 Corticosteróide: mecanismo de ação
Inibe produção/liberação de citocinas Inibe produção de PLA-2, COX-2, NOS-2 Reduz a expressão de moléculas de adesão Inibe a ativação neutrofílica Inibe a proliferação de fibroblasto e deposição de colágeno Inibe a proliferação de células T e aumenta apoptose de célula T/eosinófilo/monócito

9 Corticosteróide A terapia com corticosteróide na SDRA tem sido estudada em três diferentes situações: a) prevenção em pacientes com risco de evoluir com SDRA, b) tratamento precoce com altas doses, e c) tratamento prolongado em pacientes que não respondem a terapêutica convencional. Porém, os estudos onde se utilizam altas doses de corticosteróide na fase precoce (por exemplo, metilprednisolona 30 mg/kg a cada 6 h por 24 horas) não evidenciaram redução da mortalidade. Fernandes AB, Zin WA, Rocco PR Braz J Med Biol Res 2005; 38:

10 Corticosteróide na fase precoce da SDRA
Autor Número Diagnóstico Grupo controle Randomizado Prospectivo Duplo-cego Dose de MMP Evolução Weigelt et al (1985) 81 SDRA Sim 30 mg/kg 6 h 48 h Nenhum benefício mortalidade, aumento infecção Bernard et al (1987) 99 24 h Nenhum benefício mortalidade Pelosi P, Rocco PR. Yearbook of Intensive Care and Emengency Medicine, 2008

11 Corticosteróide Apesar da experiência desfavorável do uso do esteróide na fase precoce da SDRA, nos últimos anos surgiu um grande entusiasmo para seu uso na fase tardia da lesão (7-14 dias a partir do diagnóstico – fase fibroproliferativa). Vários investigadores têm sugerido que o corticosteróide melhoraria a função e sobrevida quando usado na fase tardia da SDRA. Pelosi P, Rocco PR. Yearbook of Intensive Care and Emengency Medicine, 2008

12 Corticosteróide na fase tardia da SDRA
Autor Número Diagnóstico Grupo controle Randomizado Prospectivo Duplo cego Dose MMP Duração Evolução Meduri et al (1991) 8 SDRA tardia Não 2 mg/kg bolus, 2–3 mg/kg 6 h Até extubação Redução de LIS Meduri et al (1994) 25 Sim 200 mg bolus, 2–3 mg/kg/dia Redução de LIS, melhora PaO2 /FiO2 Biffl et al (1995) 6 SDRA tardia Falência terapêutica convencional 1–2 mg/kg 6 h 83% sobrevida; melhora da LIS e PaO2/FiO2 Meduri et al (1995) 9 Até extubação (média 6 semanas) Redução de citocinas no BAL e plasma Hooper et al (1996) 26 SDRA estabilizada >3 dias 125–250 mg 6 h por 3–4 dias redução de 50% a cada 2–3 dias Meduri et al (1998) 24 2 mg/kg – 0.5 mg/kg 6 h reduzindo semanalmente para 1 mg/kg/dia, 0.5 mg/kg/dia então 0.15 mg/kg /dia 32 dias Redução da LIS, MODS, mortalidade 81% sobrevida Fernandes AB, Zin WA, Rocco PR Braz J Med Biol Res 2005; 38:

13 Corticosteróide National Institutes of Health/ National Heart Lung, and Blood Institutes ARDS Network conduziram um estudo multicêntrico analisando o uso do corticosteróide na fase tardia da SDRA. NIH-National Heart, Lung and Blood Institute Acute Respiratory Distress Syndrome Clinical Trials Network, NEJM 2006, 354:

14 ARDS NETWORK: LATE STEROID RESCUE STUDY (LaSRS)
Estudo multicêntrico comparando esteróide com placebo na fase tardia da SDRA (> 7 – 24 days). Pacientes com infiltrado pulmonar persistente bilateral e em ventilação mecânica. Metilprednisolona 2 mg/kg/dia bolus, seguido de 2 mg/kg/day em 4 doses por 14 dias, e depois 1 mg/kg/dia em duas doses por mais 7 dias. A partir de então a dose era progressivamente reduzida até 21 dias. NIH-National Heart, Lung and Blood Institute Acute Respiratory Distress Syndrome Clinical Trials Network, NEJM 2006, 354:

15 ARDS NETWORK: LATE STEROID RESCUE STUDY (LaSRS)
Pro: Pacientes tratados com esteróide eram retirados da prótese mais precocemente (14 dias) em comparação com o placebo (23 dias) e apresentavam melhora da oxigenação e da complacência estática. NIH-National Heart, Lung and Blood Institute Acute Respiratory Distress Syndrome Clinical Trials Network, NEJM 2006, 354:

16 ARDS NETWORK: LATE STEROID RESCUE STUDY (LaSRS)
Con: Uma vez retirado do ventilador os pacientes tratados com esteróide retornavam para a prótese mais freqüentemente do que aqueles do grupo placebo (20 pacientes vs 6), provavelmente devido a fraqueza muscular e neuropatia associadas ao uso de esteróide. A mortalidade mensurada em 60 dias foi similar nos dois grupos. NIH-National Heart, Lung and Blood Institute Acute Respiratory Distress Syndrome Clinical Trials Network, NEJM 2006, 354:

17 ARDS NETWORK: LATE STEROID RESCUE STUDY (LaSRS)
ARDSNet NÃO RECOMENDA O USO DE METILPREDNISOLONA NA SDRA PERSISTENTE NIH-National Heart, Lung and Blood Institute Acute Respiratory Distress Syndrome Clinical Trials Network, NEJM 2006, 354:

18 Rocco et al Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: 677-84
O uso de metilprednisolona na fase precoce da LPA impediu as modificações morfofuncionais pulmonares na lesão leve e minimizou na lesão grave. Rocco et al Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:

19 Testar a eficácia de baixas doses de metilprednisolona imediatamente após o diagnóstico de SDRA.
Lee et al Ann Thorac Surg 2005; 79:

20 Early-low dose steroid therapy group (n = 12)
Low-dose steroid therapy at an early phase of postoperative acute respiratory distress syndrome Conventional Therapy (n = 8) Early-low dose steroid therapy group (n = 12) p In-hospital mortality 7 1 0.001 ICU 8 6 0.042 Mechanical Ventilation 5 0.015 ICU stay days 19.5 (15–30) … Hospital stay days 24.5 (14–85) Metilprednisolona 2 mg/kg/dia a cada 6 horas. Reduzir esteróide até não haver dispnéia ou infiltrado radiológico. Lee et al Ann Thorac Surg 2005; 79:

21 Low-dose steroid therapy at an early phase of postoperative acute respiratory distress syndrome
CONCLUSÕES A administração de baixas doses de esteróide na fase precoce da lesão acarreta efeitos benéficos na mortalidade. Futuros estudos multicêntricos e randomizados devem ser realizados para confirmar esses dados. Lee et al Ann Thorac Surg 2005; 79:

22 Determinar os efeitos da administração de baixas doses de metilprednisolona na fase precoce da SDRA.
Meduri et al Chest 2007; 131:

23 Methylprednisolone Infusion in Early Severe ARDS
91 pacientes 66% sepse Placebo Metilprednisolona (1 mg/kg/dia) Redução de 1 ponto no LIS Extubação com sucesso no sétimo dia Meduri et al Chest 2007; 131:

24 Methylprednisolone Infusion in Early Severe ARDS
Meduri et al Chest 2007; 131:

25 Prostaglandina E1 Ação da prostaglandia E1 na terapia da SDRA em função de sua ação anti-inflamatória e vasodilatadora. Bone et al Chest 1989; 96:

26 A administração de PGE1 acarretou hipotensão arterial sistêmica
Prostaglandina E1 A administração de PGE1 acarretou hipotensão arterial sistêmica Bone et al Chest 1989; 96:

27 Prostaglandina E1 O uso de PGE1 lipossomal acarretou melhora da oxigenação e aumento da complacência. Não houve redução dos dias em ventilação mecânica e melhora da sobrevida. Abraham et al Crit Care Med 1996; 24: 10-15; Abraham et al. Crit Care Med 1999; 27:

28 Inibidor de fosfodiesterase
Lisofilina é uma xantina que reduz a liberação de ácidos graxos livres, bem como de TNF-α, IL-1 e IL-6 . ARDS Network – estudo multicêntrico randomizado comparando lisofilina (3 mg/kg iv a cada 6 h por 20 dias) com placebo em 235 pacientes com SDRA. Não houve redução na mortalidade aos 28 dias (32% vs 25% (placebo).

29 Cetoconazol Antifúngico imidazólico sintético que inibe a síntese de tromboxano e leucotrieno através da inibição da 5-lipoxigenase. Os tromboxanos aumentam a agregação plaquetária, tonus vascular e permeabilidade alveolar, enquanto que os leucotrienos causam broncoconstrição e atuam como potente quimiotático de neutrófilos.

30 Cetoconazol Autor, ano Número de Pts Evolução Slotmann, 1988
71 pacientes cirúrgicos com alto risco de SDRA Reduz a incidência de SDRA, tempo de internação na UTI e custo Não melhora a sobrevida Yu & Tomasa, 1993 54 pacientes com sepse Reduz a incidência de SDRA Reduz significativamente a mortalidade NIH ARDS Network, 1997 Trial 234 pacientes com LPA/SDRA Não há redução na mortalidade Sem melhora na função pulmonar e dias de ventilação mecânica. Os níveis urinários de tromboxane B2 não reduziram no grupo tratado com ketoconazole sugerindo que a dose usada foi insuficiente.

31 Anti-oxidantes Espécies reativas de oxigênio como: anion superóxido, peróxido de hidrogênio, ácido hidrocloroso, radical hidroxila, são derivados de neutrófilos, macrófagos e células endoteliais Antioxidantes endógenos: Glutationa, superóxido dismutase e catalase (defesa contra espécies reativas de oxigênio) Pacientes com SDRA: glutationa reduzida N-acetilcisteína e procisteína aumenta os níveis de glutationa no pulmão.

32 N-Acetilcisteína Autor, ano Número de Pacientes Terapia Evolução
Jepsen, 1992 66 Placebo, NAC Nenhum efeito – Pao2/Fio2 LIS. Sem diferença na mortalidade Suter, 1994 61 Melhorou Pao2/Fio2 e LIS Sem diferença na mortalidade Bernard, 1997 48 Placebo, NAC OTZ Melhorou DC,  falência orgânica múltipla Sem diferença na mortalidade Domenighetti, 1997 42 Melhorou LIS, sem alteração na Pao2/Fio2

33 Óxido Nítrico - Fisiologia
Óxido nítrico é um gás produzido no pulmão pela óxido nítrico sintase a partir da L-arginina. A NO sintase é regulada por endotoxina, que induz produção de NO que bloqueia a vasoconstrição hipóxica piorando o shunt (Ullrich et al., 1999). Jain and DalNogare. Mayo Clin Proc 2006; 81:

34 Óxido Nítrico - Fisiologia
O NO inalado: potente vasodilatador seletivo, corrige os distúrbios da relação ventilação perfusão, reduz o shunt intrapulmonar, melhora a oxigenação, não apresenta efeitos hemodinâmicos sistêmicos, inibe a agregação de leucócitos e plaquetas. Lunn et al Mayo Clin Proc 1995; 70: Jain and DalNogare. Mayo Clin Proc 2006; 81:

35 Óxido Nítrico Inalado Lundin et al. Intensive Care Med. 1999;25: , Michael et al. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157: , Troncy et al. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157: , Gerlach et al. Am J Respir Crit Care Med. 2003;167: , Dellinger et al., Crit Care Med. 1998;26:15-23

36 Angus et al. Crit Care Med 2006; 34:2883–2890
Óxido Nítrico Inalado Angus et al. Crit Care Med 2006; 34:2883–2890

37 Óxido Nítrico Inalado Dose Efeito Dose
Aumento da PaO ppm a <10 ppm Redução da PAP ppm Efeitos colaterais Metaheglobulinemia Produção de produtos tóxicos: dioxido de nitrogênio e ion peroxinitrato Aumento do edema pulmonar Rebote da hipertensão pulmonar

38 Prostaciclina Inalada
Prostaciclina inalada acarreta vasodilatação seletiva de áreas bem perfundidas e inibe a agregação plaquetária e adesão neutrofílica. Dose = ng/kg/min. Prostaciclina tem efeitos benéficos sobre o óxido nítrico já que é mais fácil de administrar e tem menos efeitos colaterais, porém apresenta alto custo e não mostrou nenhum efeito na sobrevida nos estudos clínicos multicêntricos. Zwissler et al. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154:1671-7

39 Surfactante Na SDRA há deficiência e função anormal do surfactante por: Produção anormal do surfactante (lesão de PII) Composição anormal (diminuição de fosfatidilcolina, fosfatidilglicerol, SPA e SPB) Inibidores da função do surfactante (TNF-alpha, espécies reativas de oxigênio, elastase neutrofílica) Conversão de grandes em pequenos agregados Alteração/Destruição do surfactante causado por substâncias no espaço alveolar (plasma, fibrinogênio, fibrina, albumina, hemoglobina). Disfunção do surfactante acarreta: a) atelectasia e b) aumento formação de edema.

40 Surfactante Exógeno Exosurf ARDS Sepsis Study. Anzueto et al. NEJM 1996; 334: Estudo multicêntrico randomizado de 725 pacientes com SDRA induzida por sepse. Não houve diferença significativa na oxigenação, duração da ventilação mecânica, tempo de hospitalização e sobrevida.

41 Surfactante Exógeno Spragg et al. NEJM 2004; 351: 1417-21
Estudo multicêntrico randomizado de 448 pacientes com SDRA, proteína C associada ao surfactante. Melhora a oxigenação, sem alterar a mortalidade avaliada em 28 dias.

42 Surfactante Exógeno Willson et al. JAMA 2005; 293: 470-6.
Estudo multicêntrico em crianças e adolescentes com SDRA utilizaram calfactant, um surfactante natural com altos níveis de proteína B. Houve redução da mortalidade. Somente 153 pacientes.

43 Surfactante Exógeno Sucesso em recém natos com SDRA
Limitação do uso do surfactante: Método para instilação do surfactante – somente 4,5 % do surfactante atinge as unidades alveolares ventiladas, menos graves. Preparações de surfactante sem proteína Atualmente, vêm sendo estudado novos métodos para administração do surfactante.

44 Técnicas de administração do surfactante
Instilação Lavagem Aerosolização Rápida Grandes volumes podem ser instilados Distribuição homogênea Eficaz nos estudos multicêntricos Técnicas não padronizadas Piora provisória da ventilação Pode remover substâncias tóxicas Grandes volumes podem ser administrados Eficaz em estudos experimentais Pequeno volume recuperado Baixo volume Distribuição não uniforme

45 Novas Perspectivas Terapêuticas
Ativação dos canais de sódio para promover retirada do fluido alveolar; Fatores de crescimento para induzir reparo do epitélio alveolar; Drogas que inibam a deposição de fibrina; Substâncias que induzam bloqueio dos fatores pró-inflamatórios; Substâncias que atuam na vasoconstrição pulmonar (antagonista do receptor de endotelina); Uso de anticorpos contra citocinas pró-inflamatórias.

46 Moduladores do fluido alveolar
O transporte de sal e água se faz através de canais de Na+ na membrana apical do PII e da bomba Na+-K+ ATPase na superfície baso-lateral. Esses canais são regulados por catecolaminas. Os canais de água (aquaporinas) também estão presentes na membrana basolateral do PII.

47 Ativação dos canais de sódio
Estratégias para aumentar o clearance alveolar: dobutamina, agonista do receptor β-adrenérgico: salmeterol, terbutalina e isoproterenol (ativa canais de Na+ e bomba Na+-K+ ATPase). Perkins et al. AJRCCM 2006; 73:281–7. Estudo randomizado - salbutamol (iv) reduz a quantidade de água extravascular pulmonar, porém aumenta incidência de arritmia. O ARDS Network iniciou estudo multicêntrico, randomizado avaliando a eficácia da terapia com agonista β-adrenérgico na SDRA.

48 Fatores de crescimento para induzir reparo do epitélio alveolar
Fator de crescimento de queratinócito (KGF) é um potente estimulador do PII, promovendo reparo do alvéolo e remoção do fluido alveolar. KGF (intrabrônquico) em modelo de LPA acarretou aumento de células cuboidais que expressavam proteína C do surfactante (marcador de PII). Não houve redução da mortalidade (Yano et al. AJRCMB 1996;15:433-42). KGF em modelo de LPA induzido por hiperóxia acarretou aumento de PII (5 x) e redução da mortalidade (Panos et al. J Clin Invest. 1995;96: ). Outros fatores de crescimento como TGF- β também vêm sendo estudados na SDRA. Tomashefski. Clin Chest Med 2000;21:

49 Drogas que inibem a deposição de fibrina
Na SDRA há deposição de fibrina nos alvéolos, interstício e intravascular, que aumenta a resposta inflamatória via IL-1 e IL-6, aumentando a permeabilidade vascular e ativação de neutrófilo. Dois anticoagulantes: proteína C ativada (APC) e inibidor da via do fator tecidual (TFPI) vêm sendo estudados.

50 Drogas que inibem a deposição de fibrina
APC inibe os fatores Va e VIIIa e apresenta efeitos anti-inflamatórios diminuindo a produção de TNF-a, IL-1, e IL-6. Estudo multicêntrico randomizado (1690 pacientes com sepse) evidenciou redução da mortalidade, porém aumentou a incidência de sangramento (Bernard et al. NEJM 2001;344: ).

51 Drogas que inibem a deposição de fibrina
Inibidor da via do fator tecidual (TFPI) é uma molécula que faz um complexo com o fator tecidual, fator Xa e fator VIIa bloqueando a coagulação através da via extrínseca. Apesar do estudo fase II com TFPI na sepse ter apresentado redução da mortalidade, o estudo fase 3 não mostrou alteração na sobrevida (Abraham et al. JAMA 2003;290:238-47). Tanto o APC como o TFPI precisam ser estudados em diferentes subgrupos de SDRA.

52 Substâncias que inibam o fator de transcrição nuclear K-b
O NF-κB é o fator de transcrição que acarreta liberação de mediadores inflamatórios. A ativação do NF-κB in vivo depende da geração de espécies reativas de oxigênio. Logo, a N-acetilcisteína, inibe a NF-κB. Estudo com tratamento com N-acetilcisteína na LPA induzida por endotoxina acarretou redução de citocinas e recrutamento neutrofílico. Mais estudos multicêntricos devem ser realizados.

53 Substâncias que atuam na vasoconstrição pulmonar (antagonista do receptor da endotelina)
Aumento dos níveis plasmáticos de endotelina 1, vasoconstritor derivado do endotélio, tem sido visto em pacientes com SDRA. Esses níveis reduzem a medida que o paciente se recupera, sugerindo o papel da endotelina na patogênese da SDRA (Langleben et al. Am Rev Respir Dis. 1993;148: ). Entretanto, Kuklin et al. (Crit Care Med. 2004;32: ) constataram que o tezosentan (antagonista do receptor de endotelina) em modelo de LPA (endotoxina) acarretou redução da hipertensão pulmonar, porém edema e hipoxemia.

54 Anticorpos contra citocinas pró-inflamatórias
Níveis de citocinas no BAL estão relacionados ao prognóstico do paciente com SDRA. O tratamento com anti-IL-8 antes da indução da LPA acarretou redução da infiltração neutrofílica e do gradiente alvéolo-arterial de oxigênio (Folkesson et al. J Clin Invest. 1995;96: ). Entretanto, o uso de anticorpos anti-IL-8 pode aumentar o risco de infecção.

55 Limitações Malloy Am J Respir Crit Care Med 1997;156:617-23; Rosenthal et al. Crit Care Med 1998; 26: .

56 Limitações Nenhuma terapia farmacológica reduziu a mortalidade.
Estudos experimentais versus estudos clínicos: a) população da SDRA é heterogênea com lesão direta e/ou indireta ao parênquima pulmonar, b) modelo experimental de ALI - usualmente instilação de ácido ou endotoxina, que não mimetiza as características da SDRA humana, c) uso da terapia farmacológica antes da indução da lesão, isto é, antes do início da fase inflamatória e fibroproliferativa, d) limitação técnica (surfactante não consegue atingir os alvéolos, logo, novas fórmulas, métodos de instilação e momento de administração do surfactante devem ser estudados).

57 Limitações A SDRA apresenta uma fase exudativa e fibroproliferativa que ocorrem em paralelo. A droga ideal deve atuar nas duas fases para reduzir a mortalidade. A SDRA deve ser melhor estudada no que tange as vias de sinalização, expressão genética, e resposta funcional as diferentes terapias. A principal causa mortis da SDRA é falência orgânica múltipla, somente 5% morre de hipoxemia refratária. O objetivo da terapia farmacológica da SDRA deve ser prevenir a inflamação sistêmica e a falência de múltiplos órgãos e não recuperar somente a função pulmonar.

58 Conclusões O completo entendimento do desenvolvimento e reparo da SDRA é o primeiro passo para o desenvolvimento de uma terapia eficaz. Faz-se necessário o entendimento da genética na incidência e prognóstico da SDRA. Apesar de ainda não testado, o uso precoce das estratégias farmacológicas combinadas ou não pode vir a melhorar a sobrevida da SDRA.