Diabetes mellitus primária DID (tipo 1) DNID (tipo 2) Não obeso Obeso MODY Cromossoma 6, < 40 anos, Insulina plasmatica bx, cetoacidose Hereditariedade.

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3 Diabetes mellitus primária
DID (tipo 1) DNID (tipo 2) Não obeso Obeso MODY Cromossoma 6, < 40 anos, Insulina plasmatica bx, cetoacidose Hereditariedade. Sindroma cardiovascular metabólica Obesidade, insulina plasmatica N-alta Coma hiperosmolar Resistência à insulina

4 Intolerância aGlicose
Diagnóstico I - Glicémia Plasmática Classificação Jejum Pós prandial < 6.1 mmol / l < 7.7 mmol/l < 110 mg / dl < 140 mg / dl Normal >=6.1 < 7.0 mmol / l >=7.7 < 11.1 mmol / l > = 110 < 126 mg / dl > = 140 < 200 mg / dl >=7mmol / l > = 11.1 mmo l/ l > = 126 mg / dl > = 200 mg / dl Intolerância aGlicose Diabetes mellitus Fonte: Expert Commitee of the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus

5 Diabetes mellitus Glicemia jejum > 126 mg/dl - DM
POTG (2h) > 200 mg/dl - DM POTG (2h) mg/dl – Diminuição tolerância glicose Gravida -1h apos 50 g glicose > 140 mg/dl – Diab gestacional

6 In people with diabetes Nearly 75% of deaths are attributable to CV disease
Mortality in People with Diabetes (US) Approximate Distribution of Causes of Death 50 50-75% death in DM are due to CVD 40 Slide I/3 By far, in the US, the leading cause of death in people with diabetes is ischemic heart disease. Approximately 75% of people with diabetes die of cardiovascular disease including stroke.3 30 % of deaths 20 10 Ischemic Other Diabetes Cancer Stroke Infection Other heart heart disease disease Geiss LS et al. In: Diabetes in America. 2nd ed. Bethesda: National Institutes of Health, 1995:

7 Efeitos da insulina Fígado Músculo Adipócito Inibição glicogenólise
Inibição da cetose (a partir de AGL) Aumento da lipogénese Inibição neoglicogénese Aumento da captação glicose Aumento síntese proteica Aumento síntese glicogénio Aumento da síntese de TG Inibição lipase intracelular

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9 Diabetic honeymoon Capacidade secretória de insulina anos GENETICA
EXTERNA LINF T activados Autoimunidade Destruição cel beta Stress agudo Capacidade secretória de insulina Diabetes clinica Cetoacidose 12 13 14 anos

10 Cetose Excesso de glicagina Carencia de insulina Redução malonil CoA
Aumento carnitina Activação carnitina aciltransferase Aumento ACoA Carencia de insulina Lipólise Aumento AGL Formação de ACoA Acetona, ácido acetoacetico e beta hidroxibutírico

11 Insulinas Acção rápida Acção intermedia Acção longa misturas
Actrapid soluvel Actrapid HM penfill Acção intermedia Protaphane HM (NPH) Acção longa Ultratard (insulina~zinco) misturas Ex. Penmix 30 (30% soluvel+70% NPH) Inicio 0.5h, duração 6 h Inicio 1.5h, duração 18 h Inicio 6h, duração 26 h Inicio 1h, duração 18 h

12 DIABETES MELLITUS TIPO II

13 DIABETES TIPO II Doença metabólica crónica, envolvendo distúrbios no metabolismo dos carbohidratos, lípidos e proteínas. O tratamento efectivo requer a compreensão das 3 principais desordens metabólicas : Resistência à insulina ; Secreção aumentada de insulina ; Aumento da gliconeogénese hepática.

14 Alteração da fibrinólise
Insulino resistência Hipertensão Hiperinsulinémia Microalbuminúria Sindrome Metabólico Dislipidémia Disfunção Vascular endotelial Alteração da fibrinólise Fígado Gordo Inflamação sistémica Hipertrofia Benigna da Próstata

15 Os três processos básicos (estadios de desenvolvimento simplificado), incluem:
Resistência à insulina – resposta diminuída do organismo aos níveis de insulina secretados (defeito na acção da hormona e seu receptor celular); Disfunção das células B-pancreáticas – alteração do padrão secretório pulsátil de insulina (fase precoce) e defeito na libertação da insulina estimulada pela glc (fase tardia); Hiperglicémia – representada pela falência das células B (diabetes franca).

16 Progressão da Diabetes Tipo II
Resistência à insulina Hiperinsulinémia Fase Compensada (tolerancia à glicose normal) Disfunção celulas B Intolerância a glicose Falência celulas B Factores Genéticos Hiperglicemia (gluconeogenese hepática) Aumento de Ac. Gordos Livres Diabetes tipo II

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21 Fisiopatologia da Diabetes Tipo 2
Tecido adiposo visceral Insulino-resistência Tecido Adiposo Músculo Fígado  Lipólise Insulino- Resistência Muscular  Mobilização de AGL Pâncreas  Oxidação dos AGL  Oxidação dos AGL ↓ produção de insulina ↓ utilização da glicose  gliconeogenese HIPERGLICEMIA

22 Papel de FFAs na fisiopatologia da diabetes
Concentração plasmática FFA músculo pâncreas Inibição da função células b Competição substrato fígado Output glucose hepática Lipotoxicidade Diabetes Tipo II Captação glucose mediada por insulina

23                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                IRMA 2 is a positive study, demonstrating a 70% reduction with irbesartan 300 mg compared with the control group (placebo in addition to other nonexcluded antihypertensive therapies) in the risk of progression from microalbuminuria to overt diabetic nephropathy (as defined by an overnight urinary albumin excretion rate [AER] > 200 g/min or 300 mg/day, and an increase of urinary AER from baseline by at least 30%), p< These results are independent of the effects of irbesartan on systemic blood pressure. In addition, regression to normoalbuminuria (AER < 20 g/min or 30 mg/day) at the last visit was significantly more frequent in the irbesartan 300 mg group than in the control group. Irbesartan was safe and well tolerated, with fewer serious adverse events, fewer discontinuations from study drug due to adverse events, and fewer non-fatal cardiovascular events. 1 Parving et al, 2001a.

24 É possível prevenir a Diabetes ?
Estudos efectuados na Finlândia e USA mostraram que: A modificação do estilo de vida (dieta, exercício e diminuição do peso) reduziu o risco de desenvolver diabetes em 50 e 58 % respectivamente; A utilização de metformina sem intervenção no estilo de vida reduziu o risco em 31% (DPP); (1 - Finnish study, Tuomilehto J – Preventionof Type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. - N Engl. J. Med. 2001, May 3 ; 2 – DPP – US Diabetes Prevention Programme2002)

25 É possível prevenir a Diabetes ?
Estes estudos concluíram que, medidas como dieta e actividade física atrasam o desenvolvimento fenotípico da diabetes tipo II; De acordo com a ADA estas medidas devem ser consideradas de 1ª linha durante um período de cerca de 3 meses, antes do início do tratamento farmacológico; Apesar da sua importância, estas medidas não conseguem muitas vezes manter a glicémia normal durante períodos prolongados;

26 É possível prevenir a Diabetes ?
Estudos recentes sugerem que medicamentos como In.ECA, ARAs, Antagonistas do cálcio, Estatinas, Glitazonas, etc podem atrasar o desenvolvimento da diabetes.

27 MANUSEIO DA DIABETES TIPO II
Diagnóstico - usar um dos três testes (o resultado deve ser confirmado no dia seguinte): 1-Glicémia casual : >= 200 mg/dl (>=11.1 mmol/l) + sintomas 2-Glicémia em jejum: >= 126 mg/dl ( >=7.0 mmol/l) 3-Teste de tolerância à glicose positivo Educação sobre dieta e exercício/monitorização glicemia digital Objectivo: glicemia em jejum < 126 mg/dl (<7.0 mmol/l) HbA1c < 7 % avaliado em três meses Iniciar monoterapia se dieta e exercício não forem suficientes

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29 Classificação dos Agentes Anti-diabéticos orais
1 – Secretores de insulina sulfonilureias - acção prolongada - - 1ª geração ( acetohexamida, clorpropamida, tolazamida, tolbutamida) - 2ª geração (glimepiride, glipizide, gliburide) metaglinidas (repaglinide, nateglinide) – acção rápida 2 – Sensibilizadores de insulina biguanidas (metformina) tiazolidinedionas (roziglitazona, pioglitazona) 3 – Inibidores da α glucosidase (acarbose, miglitol )

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31 Eficácia Clínica dos Agentes Hipoglicemiantes Orais:
Tratamento Eficácia Clínica dos Agentes Hipoglicemiantes Orais: Classe dos agentes Redução Redução da glicémia hipoglicemiantes da HbA 1c (%) em jejum (mg / dl [mmol / l]) Sulfonilureias – – 70 [ 3.3 – 3.9] Meglitinidas – – 75 [ 3.6 – 4.2] Biguanidas – – 70 [ 2.8 – 3.9] Tiazolidinedionas – – 50 [ 1.4 – 2.8] Inibidores – – 40 [ 1.9 – 2.2] alfa-glucosidase American Family Physician – May 1, Volume 63 nº 9

32 Agentes Anti-diabéticos Orais
Sulfonilureias: 1ª escolha no diabético tipo II não obeso; 25% dos doentes controlam-se com monoterapia; São contra-indicados em presença de insuficiência renal; Diminui o seu efeito com a evolução da doença levando a uma falência secundária ( 5 a 10% doentes/ano).

33 Sulfonilureias Estimulação das cel beta Geração 1
(diminuição conduct ao K) Ligeira inibição da secreção somatostatina Ligeira inibição da secreção glicagina Possível aumento da sensibilidade à Insulina Efeito tipo dissulfiram Salicilados e cetoconazol aumentam risco de hipoglicemia Geração 1 Tolbutamida, cloropropamida, etc longa duração > 18h Geração 2 Glibenclamida, glipizide, glimepiride Curta duração acção 6-12 h > potencia

34 Agentes Anti-diabéticos Orais
Metaglinidas: Indicados no controle da hiperglicémia pós-prandial; Maior efeito terapêutico quando associado à metformina; Devem ser administrados antes das refeições Eliminação hepática (alternativa às sulfonilureias na presença de insuficiência renal);

35 Reguladores da glicose pos-prandial
Nateglinida, repaglinida Controlo da glicemia pos-prandial (risco de aumento de peso e hipoglicemia – 3% c/ nateglinida, > 25% com repaglinida)) Nateglinida Aumento da libertção da insulina, efeito rápido, ausencia de hiperinsulinemia prolongada,

36 “Libertadores de insulina”
Repaglinida, nateglinida (derivado do AA D –fenilalanina) Aumento da libertação de insulina (optimização da fase de secrecção precoe da insulina) 2.2 episodios de hipoglicemia Discreto aumento ponderal Metabolismo hepatico

37 Agentes Anti-diabéticos Orais
Biguanidas ( metformina): 1ª escolha no diabético tipo II obeso; Diminui a produção de glicose hepática e aumenta a sua utilização periférica; Reduz os triglicéridos e os níveis de LDL-Colesterol; A sua utilização reduz o risco de complicações cardiovasculares em obesos (Effect of Intensive blood-glucose control witm metformin on complication in over-weight patients with type 2 diabetes-Lancet 1998) Quando utilizado na presença de intolerância à glicose reduz a incidência de diabetes em 31 % ( Diabetes Prevention Program reserch Group, N Engl J Med 2002; 346:393)

38 Biguanidas Metformina e fenformina Excreção renal predominante
Aumento da sensibilidade à insulina (fig, musculo) Redução absorção de HC e viT B12 Inibição da neoglicogénese Redução secreção de glicagina Redução libertação glicose pelo fígado Independente de cel beta funcionantes

39 Agentes Anti-diabéticos Orais
Tiazolidinedionas: Classe de anti-diabéticos orais mais recente; Importante no sindrome metabólico associado à obesidade, dislipidémia e hipertensão arterial; Diminuem a resistência à insulina sobretudo quando usados em combinação com outros AD orais (American Family Physician, May 1, 2001 Volume 63 nº 9); Parecem melhorar a acção das células β pancreáticas (American Family Physician, December 1, 2001); Diminuem os triglicéridos séricos, aumentam as HDL-Colesterol e melhoram a disfunção endotelial (American Family Physician, December 1, 2001)

40 Tiazolidinedionas Troglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, etc
Aumento dos efeitos periféricos da insulina > uptake glicose musculo Actuação nos receptores PPAR gama Toxicidade hepática

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42 Receptores Activação da Proliferação Peroxisomial (PPARs)
Membros da superfamília de receptores nucleares de factores de transcrição Liga-se ao ADN como heterodimero com RXR ADN Ligando PPARa 83% 68% PPARg 86% 70% PPARd Activada por ácidos gordos alimentares Regula os genes envolvidos no metabolismo dos ácidos gordos PPAR RXR +/- Willson et al (2000)

43 Tiazolidinedionas ou Glitazonas
Novo grupo de ADO insulinosensibilizadores Pertencem ao grupo dos Agonistas dos PPAR  Os PPAR  são receptores nucleares que regulam a expressão de vários genes envolvidos no metabolismo. Controlam: a diferenciação dos adipócitos a acumulação de lípidos a sensibilidade à insulina Efeitos não metabólicos Defesas do hospedeiro Proliferação celular Tumorigénese

44 Padrões de Expressão dos receptores PPAR
Fígado Rim Coração Músculo PPAR Tecido adiposo Intestino grosso Células monocitárias PPAR Quase todos os tecidos Kliewer (1999)

45 Actividade Comparativa no PPAR humano
S N O Pioglitazona O O C O 2 H N GI262570 O N H N H N N S O S O O O O H O Rosiglitazona Troglitazona 0,1 1 10 100 1000 PPAR Humanog EC50 (nM) Potência Adaptado de Willson et al (2000), Gampe et al (2000), Henke et al (1998), Henke et al (2000)

46 Hemoglobina/hematócrito reduzida Expansão de volume plasmático
Áreas de Potential Preocupação Baseados em Estudos ou Achados ou Experiência com Troglitazona* Segurança cardíaca Hemoglobina/hematócrito reduzida Expansão de volume plasmático Ganho de peso Segurança hepática

47 Tiazolidinedionas ou Glitazonas
Potenciais Efeitos Colaterais Frequência Relativa +++ ++ + ? Efeito Colateral Ganho de peso Aumento das LDL Retenção de líquidos Interacções medicamentosas Hepatotoxicidade Hipertrofia cardíaca Indução de pólipos cólicos

48 Inibidores alfa-glucosídase
Acarbose, miglitol, voglibose Inibição das dissacaridáses Diarreia e flatulencia Diminui absorção metformina

49 Agentes Anti-diabéticos Orais
Inibidores da α glucosidase : Atrasam a absorção da glicose e outros monossacáricos inibindo as enzimas intestinais e interferindo com a hidrólise dos CBH; A acarbose atrasa o desenvolvimento da Diabetes nos doentes com intolerância à glicose (J-L Chiasson et al, Lancet 2002, 359:2072); São contra-indicados na presença de doenças intestinais crónicas, ulceração do cólon e obstrução intestinal de qualquer ordem;

50 OUTROS Insulin releasers : novas glitazonas – darglitazona, T174
Agonistas PPAR alfa – (redução oxidação dos AG) Moduladores metabolicos – inib da CPT1 (carnitina palmitoil trasferase), reduzem transferencia da ACoA para a mitocondria, reduzem oxidação AG cadeia longa e a neoglicogenese) Farmacos antiobesidade – orlistat, sibutramina, bromocriptina, pramlintide FARMACOS INTERFEREM SISTEMA ENDOCANABINOIDE (RIMONABANT) – Redução ponderal e cessação de fumar INSULINA INALATÓRIA

51 Agentes Anti-diabéticos Orais
Terapêutica combinada : O objectivo do tratamento é diminuir a HbA1c até 7 % ( a monoterapia diminui cerca de 2%); Em geral, os agentes orais atingem 70 a 80% do efeito máximo com metade da dose máxima recomendada; A adição da 2ª droga é preferível ao aumento da dosagem da 1ª nos doentes com hiperglicémia persistente ( Tratment Guidelines from the Medical Letter, Vol 1, Sept. 2002);

52 Terapêutica combinada :
Apesar do tratamento com agentes AD orais, a progressão da doença provoca hiperglicémia; Após 3 anos de tratamento 50% dos doentes necessitam adição de 2ª droga. Após 9 anos esta proporção aumenta para 75% (RC Turnae et al, JAMA 1999; 281:2005); A 2ª droga adicionada deve ter diferente mecanismo de acção; A insulinoterapia é instituída quando há falência secundária aos anti-diabéticos orais (control glicémico inadequado)

53 Opções de Terapia Combinada
Sulfonilureia Biguanida Biguanida Biguanida Terapia de comb.Tripla Meglitinida Tiazolidinedionas Inib. α glucosidase Sulfonilureia+biguanida+ Biguanida Tiazolidinedionas ou ou Tiazolidinedionas Sulfonilureia+biguanida ou Inib. α glucosidase Inib. α glucosidase Se o objectivo terapêutico não for conseguido com estas combinações, adicionar insulina

54 Opções para Monoterapia
sulfonilureias População alvo - ∆ recente - < 5 anos duração Vantagens -rápida redução de glicémia -baixo custo Desvantagens -aumento de peso -risco de hipoglicémia Meglitinidas População alvo - ∆ recente - glc pos prandial Vantagens - risco ↓ de hipoglc - acção curta - dose ajustada à re- feição Desvantagens - alto custo Biguanidas População alvo - Excesso peso/obeso -Resistência insulina Vantagens - não peso - risco ↓ hipoglc Desvantagens - disturbios GI -alto custo - rara/ acid. latica Tiazolidinedionas População alvo - Resistência insul. - Exc. peso/obeso Vantagens -necessidade insulina - risco de hipoglc Desvantagens - alto custo - peso - inicio de acção lento - toxicidade hepatica Inibidores Α glucosidase População alvo - glc posprandial Vantagens - risco↓hipoglc Desvantagens -alto custo - distúrbios GI Iniciar terapia combinada se um único agente for insuficiente

55 Sites of Action by Therapeutic Options
PANCREAS LIVER Therapy: Biguanides Thiazolidinediones DECREASED INSULIN SECRETION Therapy: Sulfonylureas Meglitinides Insulin INCREASED GLUCOSE PRODUCTION HYPERGLYCEMIA Slide V/13 Biguanides work principally at the liver, decreasing hepatic glucose output.155 Metformin, the only biguanide available, is particularly useful in obese patients as it does not produce weight gain and may facilitate weight reduction. Side effects, particularly those affecting the gastrointestinal system, are not uncommon, however, and care is necessary to avoid lactic acidosis, the most dangerous side effect. The UKPDS provides evidence of its benefit as single therapy, with equivocal results in combination with a sulfonylurea.107 Sulfonylureas reduce blood glucose concentrations by stimulating insulin secretion through their effect on ATP-sensitive potassium channels in the beta cell.155 Their use is associated with weight gain, their long-term safety as regards macrovascular disease has been in doubt since publication of the UGDP study;137 however, this was not confirmed in the UKPDS.50 Alpha-glucosidase inhibitors decrease glucose absorption by inhibiting the breakdown of disaccharides to monosaccharides. They reduce postprandial glycemia and HbA1c levels.156 Poor tolerability due to mild to moderate gastrointestinal side effects limits their use. The thiazolidinediones are a new class whose first member is troglitazone.157 These agonists for peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) gamma improve insulin sensitivity in muscle and adipose tissue.155 The class is effective alone and particularly in combination with sulfonylureas or metformin. Use of troglitazone requires careful monitoring because of idiosyncratic hepatic toxicity.157 Type 2 diabetics often need insulin eventually,158 but it can be associated with weight gain. Combining insulin with metformin or troglitazone is useful. DECREASED PERIPHERAL GLUCOSE UPTAKE INTESTINE ADIPOSE TISSUE Therapy: Alpha-glucosidase inhibitors INCREASED GLUCOSE ABSORPTION Therapy: Thiazolidinediones (Biguanides) MUSCLE Adapted from Sonnenberg and Kotchen Curr Opin Nephrol Hypertens 1998;7(5):

56 Algoritmo de tratamento da Diabetes Tipo 2
GPJ >126 “Dieta e exercício” Monoterapia mg/dL mg/dL mg/dL mg/dL >300 mg/dL Metformina Glitazonas Acarbose Acarbose S/ Sint Sint SemS/Sint S/ Sint Sint Meglitinidas Glitazonas Sulfonilureia Sulfonilureia Sulfonilureia Insulina Sulfonilureia Metformina Metformina Sulfonilureia Oral Combinada Terapêutica Tripla Critérios em evolução Se GPJ >140 mg/dL (126 mg/dL?) HbA1c >8% (7%?) Adicione 2º ADO e aumente até dose máxima Se não há melhoria: Tente outro sensibilizador Ou terapêutica tripla? Ou Continue c/ ADO(s) e adicione Insulina ao jantar ou ao deitar

57 Conclusões O diagnóstico precoce da Diabetes tipo II, permite atrasar o surgimento das complicações tardias. Para isso recomendam-se despistes periódicos sobretudo em indivíduos com factores de risco. A modificação do estilo de vida é benéfica atrasando o aparecimento da doença ; A monitorização permanente através da glicémia digital é fundamental para manter o doente controlado por período mais prolongado. Só é possível atrasar as complicações com a normoglicémia; São componentes importantes do tratamento, o manuseio dos factores de risco não glicémicos, incluíndo dislipidémia e HTA ;

58 Conclusões Terapias combinadas são provávelmente melhores para o controle dos níveis de glicémia, especialmente quando há progressão da doença; A insulina é usada em doentes que não normalizam a HbA1c com doses máximas de AD orais. Muitos doentes requerem tratamento com insulina (esta é a progressão natural da doença).

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