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Diabetes mellitus primária DID (tipo 1) DNID (tipo 2) Não obeso Obeso MODY Cromossoma 6, < 40 anos, Insulina plasmatica bx, cetoacidose Hereditariedade.

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4 Diabetes mellitus primária DID (tipo 1) DNID (tipo 2) Não obeso Obeso MODY Cromossoma 6, < 40 anos, Insulina plasmatica bx, cetoacidose Hereditariedade. Sindroma cardiovascular metabólica Obesidade, insulina plasmatica N-alta Coma hiperosmolar Resistência à insulina

5 Diagnóstico Glicémia PlasmáticaClassificação Jejum Pós prandial < 6.1 mmol / l < 7.7 mmol/l < 110 mg / dl < 140 mg / dl Normal >=6.1 =7.7 < 11.1 mmol / l > = 110 = 140 < 200 mg / dl >=7mmol / l > = 11.1 mmo l/ l > = 126 mg / dl > = 200 mg / dl Intolerância aGlicose Diabetes mellitus Fonte: Expert Commitee of the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus I -

6 Diabetes mellitus Glicemia jejum > 126 mg/dl - DM POTG (2h) > 200 mg/dl - DM POTG (2h) mg/dl – Diminuição tolerância glicose Gravida -1h apos 50 g glicose > 140 mg/dl – Diab gestacional

7 In people with diabetes Nearly 75% of deaths are attributable to CV disease Geiss LS et al. In: Diabetes in America. 2nd ed. Bethesda: National Institutes of Health, 1995: IschemicOtherDiabetes Cancer Stroke Infection Otherheartdisease % of deaths % death in DM are due to CVD Mortality in People with Diabetes (US) Approximate Distribution of Causes of Death

8 Efeitos da insulina Fígado Músculo Adipócito Inibição glicogenólise Inibição da cetose (a partir de AGL) Aumento da lipogénese Inibição neoglicogénese Aumento da captação glicose Aumento síntese proteica Aumento síntese glicogénio Aumento da síntese de TG Inibição lipase intracelular Aumento da captação glicose

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10 Diabetic honeymoon Stress agudo Cetoacidose Diabetes clinica Capacidade secretória de insulina anos GENETICA EXTERNA LINF T activados Autoimunidade Destruição cel beta

11 Cetose Excesso de glicagina Redução malonil CoA Aumento carnitina Activação carnitina aciltransferase Aumento ACoA Carencia de insulina Lipólise Aumento AGL Formação de ACoA Acetona, ácido acetoacetico e beta hidroxibutírico

12 Insulinas Acção rápida Actrapid soluvel Actrapid HM penfill Acção intermedia Protaphane HM (NPH) Acção longa Ultratard (insulina~zinco) misturas Ex. Penmix 30 (30% soluvel+70% NPH) Inicio 0.5h, duração 6 h Inicio 1.5h, duração 18 h Inicio 6h, duração 26 h Inicio 1h, duração 18 h

13 DIABETES MELLITUS TIPO II

14 DIABETES TIPO II Doença metabólica crónica, envolvendo distúrbios no metabolismo dos carbohidratos, lípidos e proteínas. O tratamento efectivo requer a compreensão das 3 principais desordens metabólicas : Resistência à insulina ; Secreção aumentada de insulina ; Aumento da gliconeogénese hepática.

15 Sindrome Metabólico Insulino resistência Hiperinsulinémia Dislipidémia Alteração da fibrinólise Microalbuminúria Disfunção Vascular endotelial Inflamação sistémica Hipertensão Fígado Gordo Hipertrofia Benigna da Próstata

16 Os três processos básicos ( estadios de desenvolvimento simplificado ), incluem: Resistência à insulina – resposta diminuída do organismo aos níveis de insulina secretados (defeito na acção da hormona e seu receptor celular); Disfunção das células B-pancreáticas – alteração do padrão secretório pulsátil de insulina (fase precoce) e defeito na libertação da insulina estimulada pela glc (fase tardia); Hiperglicémia – representada pela falência das células B (diabetes franca).

17 Progressão da Diabetes Tipo II Resistência à insulina Hiperinsulinémia Fase Compensada ( tolerancia à glicose normal ) Disfunção celulas B Intolerância a glicose Falência celulas B Factores Genéticos Hiperglicemia ( gluconeogenese hepática ) Aumento de Ac. Gordos Livres Diabetes tipo II

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22 Fisiopatologia da Diabetes Tipo 2 Tecido adiposo visceral Insulino-resistência Tecido Adiposo Músculo Lipólise Mobilização de AGL Insulino- Resistência Muscular Pâncreas Fígado Oxidação dos AGL produção de insulina produção de insulina utilização da glicose gliconeogenese HIPERGLICEMIA

23 Papel de FFAs na fisiopatologia da diabetes Concentração plasmática FFA Competição substrato Captação glucose mediada por insulina Lipotoxicidade Inibição da função células Output glucose hepática Diabetes Tipo II músculo pâncreas fígado

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25 É possível prevenir a Diabetes ? Estudos efectuados na Finlândia e USA mostraram que: 1.A modificação do estilo de vida (dieta, exercício e diminuição do peso) reduziu o risco de desenvolver diabetes em 50 e 58 % respectivamente; 2.A utilização de metformina sem intervenção no estilo de vida reduziu o risco em 31% (DPP); ( 1 - Finnish study, Tuomilehto J – Preventionof Type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. - N Engl. J. Med. 2001, May 3 ; 2 – DPP – US Diabetes Prevention Programme2002)

26 É possível prevenir a Diabetes ? Estes estudos concluíram que, medidas como dieta e actividade física atrasam o desenvolvimento fenotípico da diabetes tipo II; De acordo com a ADA estas medidas devem ser consideradas de 1ª linha durante um período de cerca de 3 meses, antes do início do tratamento farmacológico; Apesar da sua importância, estas medidas não conseguem muitas vezes manter a glicémia normal durante períodos prolongados;

27 É possível prevenir a Diabetes ? Estudos recentes sugerem que medicamentos como In.ECA, ARAs, Antagonistas do cálcio, Estatinas, Glitazonas, etc podem atrasar o desenvolvimento da diabetes.

28 MANUSEIO DA DIABETES TIPO II Diagnóstico - usar um dos três testes (o resultado deve ser confirmado no dia seguinte): 1-Glicémia casual : >= 200 mg/dl (>=11.1 mmol/l) + sintomas 2-Glicémia em jejum: >= 126 mg/dl ( >=7.0 mmol/l) 3-Teste de tolerância à glicose positivo Educação sobre dieta e exercício/monitorização glicemia digital Objectivo: glicemia em jejum < 126 mg/dl (<7.0 mmol/l) HbA 1c < 7 % avaliado em três meses Iniciar monoterapia se dieta e exercício não forem suficientes

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30 Classificação dos Agentes Anti-diabéticos orais 1 – Secretores de insulina sulfonilureias - acção prolongada - - 1ª geração ( acetohexamida, clorpropamida, tolazamida, tolbutamida) - 2ª geração (glimepiride, glipizide, gliburide) metaglinidas (repaglinide, nateglinide) – acção rápida 2 – Sensibilizadores de insulina biguanidas (metformina) tiazolidinedionas (roziglitazona, pioglitazona) 3 – Inibidores da α glucosidase ( acarbose, miglitol )

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32 Tratamento Eficácia Clínica dos Agentes Hipoglicemiantes Orais: Classe dos agentes Redução Redução da glicémia hipoglicemiantes da HbA 1c (%) em jejum (mg / dl [mmol / l]) Sulfonilureias 0.8 – – 70 [ 3.3 – 3.9] Meglitinidas 0.5 – – 75 [ 3.6 – 4.2] Biguanidas 1.5 – – 70 [ 2.8 – 3.9] Tiazolidinedionas 0.5 – – 50 [ 1.4 – 2.8] Inibidores 0.7 – – 40 [ 1.9 – 2.2] alfa-glucosidase American Family Physician – May 1, Volume 63 nº 9

33 Agentes Anti-diabéticos Orais Sulfonilureias: 1ª escolha no diabético tipo II não obeso; 25% dos doentes controlam-se com monoterapia; São contra-indicados em presença de insuficiência renal; Diminui o seu efeito com a evolução da doença levando a uma falência secundária ( 5 a 10% doentes/ano).

34 Sulfonilureias Estimulação das cel beta (diminuição conduct ao K) Ligeira inibição da secreção somatostatina Ligeira inibição da secreção glicagina Possível aumento da sensibilidade à Insulina Efeito tipo dissulfiram Salicilados e cetoconazol aumentam risco de hipoglicemia Geração 1 Tolbutamida, cloropropamida, etc longa duração > 18h Geração 2 Glibenclamida, glipizide, glimepiride Curta duração acção 6-12 h > potencia

35 Agentes Anti-diabéticos Orais Metaglinidas: Indicados no controle da hiperglicémia pós-prandial; Maior efeito terapêutico quando associado à metformina; Devem ser administrados antes das refeições Eliminação hepática (alternativa às sulfonilureias na presença de insuficiência renal);

36 Reguladores da glicose pos- prandial Nateglinida, repaglinida Controlo da glicemia pos-prandial (risco de aumento de peso e hipoglicemia – 3% c/ nateglinida, > 25% com repaglinida)) Nateglinida Aumento da libertção da insulina, efeito rápido, ausencia de hiperinsulinemia prolongada,

37 Libertadores de insulina Repaglinida, nateglinida (derivado do AA D – fenilalanina) Aumento da libertação de insulina (optimização da fase de secrecção precoe da insulina) 2.2 episodios de hipoglicemia Discreto aumento ponderal Metabolismo hepatico

38 Agentes Anti-diabéticos Orais Biguanidas ( metformina): 1ª escolha no diabético tipo II obeso; Diminui a produção de glicose hepática e aumenta a sua utilização periférica; Reduz os triglicéridos e os níveis de LDL-Colesterol; A sua utilização reduz o risco de complicações cardiovasculares em obesos ( Effect of Intensive blood-glucose control witm metformin on complication in over- weight patients with type 2 diabetes-Lancet 1998) Quando utilizado na presença de intolerância à glicose reduz a incidência de diabetes em 31 % ( Diabetes Prevention Program reserch Group, N Engl J Med 2002; 346:393)

39 Biguanidas Metformina e fenformina Excreção renal predominante Aumento da sensibilidade à insulina (fig, musculo) Redução absorção de HC e viT B12 Inibição da neoglicogénese Redução secreção de glicagina Redução libertação glicose pelo fígado Independente de cel beta funcionantes

40 Agentes Anti-diabéticos Orais Tiazolidinedionas: Classe de anti-diabéticos orais mais recente; Importante no sindrome metabólico associado à obesidade, dislipidémia e hipertensão arterial; Diminuem a resistência à insulina sobretudo quando usados em combinação com outros AD orais ( American Family Physician, May 1, 2001 Volume 63 nº 9 ); Parecem melhorar a acção das células β pancreáticas (American Family Physician, December 1, 2001); Diminuem os triglicéridos séricos, aumentam as HDL-Colesterol e melhoram a disfunção endotelial ( American Family Physician, December 1, 2001)

41 Tiazolidinedionas Troglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, etc Aumento dos efeitos periféricos da insulina > uptake glicose musculo Actuação nos receptores PPAR gama Toxicidade hepática

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43 Membros da superfamília de receptores nucleares de factores de transcrição Liga-se ao ADN como heterodimero com RXR PPAR ADNLigando 83%68% 86%70% PPAR RXR +/- lActivada por ácidos gordos alimentares cidos lRegula os genes envolvidos no metabolismo dos ácidos gordos Receptores Activação da Proliferação Peroxisomial (PPARs) Willson et al (2000)

44 Tiazolidinedionas ou Glitazonas Novo grupo de ADO insulinosensibilizadores Pertencem ao grupo dos Agonistas dos PPAR Os PPAR são receptores nucleares que regulam a expressão de vários genes envolvidos no metabolismo. Controlam: a diferenciação dos adipócitos a acumulação de lípidos a sensibilidade à insulina Efeitos não metabólicos Defesas do hospedeiro Proliferação celular Tumorigénese

45 Padrões de Expressão dos receptores PPAR PPAR PPAR FígadoRimCoração Músculo PPAR PPAR Tecido adiposo Intestino grosso Células monocitárias PPAR PPAR Quase todos os tecidos Kliewer (1999)

46 Actividade Comparativa no PPAR humano PPAR Humano EC 50 (nM) 0, NO S NH O O Pioglitazona O O HO S NH O O Troglitazona NN O S NH O O Rosiglitazona Adaptado de Willson et al (2000), Gampe et al (2000), Henke et al (1998), Henke et al (2000) Potência

47 Áreas de Potential Preocupação Baseados em Estudos ou Achados ou Experiência com Troglitazona* Segurança cardíaca Hemoglobina/hematócrito reduzida Expansão de volume plasmático Ganho de peso Segurança hepática

48 Tiazolidinedionas ou Glitazonas Potenciais Efeitos Colaterais Frequência Relativa ? Efeito Colateral Ganho de peso Aumento das LDL Retenção de líquidos Interacções medicamentosas Hepatotoxicidade Hipertrofia cardíaca Indução de pólipos cólicos

49 Inibidores alfa-glucosídase Acarbose, miglitol, voglibose Inibição das dissacaridáses Diarreia e flatulencia Diminui absorção metformina

50 Agentes Anti-diabéticos Orais Inibidores da α glucosidase : Atrasam a absorção da glicose e outros monossacáricos inibindo as enzimas intestinais e interferindo com a hidrólise dos CBH; A acarbose atrasa o desenvolvimento da Diabetes nos doentes com intolerância à glicose (J-L Chiasson et al, Lancet 2002, 359:2072); São contra-indicados na presença de doenças intestinais crónicas, ulceração do cólon e obstrução intestinal de qualquer ordem;

51 OUTROS Insulin releasers : novas glitazonas – darglitazona, T174 Agonistas PPAR alfa – (redução oxidação dos AG) Moduladores metabolicos – inib da CPT1 (carnitina palmitoil trasferase), reduzem transferencia da ACoA para a mitocondria, reduzem oxidação AG cadeia longa e a neoglicogenese) Farmacos antiobesidade – orlistat, sibutramina, bromocriptina, pramlintide FARMACOS INTERFEREM SISTEMA ENDOCANABINOIDE (RIMONABANT) – Redução ponderal e cessação de fumar INSULINA INALATÓRIA

52 Agentes Anti-diabéticos Orais Terapêutica combinada : O objectivo do tratamento é diminuir a HbA 1c até 7 % ( a monoterapia diminui cerca de 2%); Em geral, os agentes orais atingem 70 a 80% do efeito máximo com metade da dose máxima recomendada; A adição da 2ª droga é preferível ao aumento da dosagem da 1ª nos doentes com hiperglicémia persistente ( Tratment Guidelines from the Medical Letter, Vol 1, Sept. 2002) ;

53 Terapêutica combinada : Apesar do tratamento com agentes AD orais, a progressão da doença provoca hiperglicémia; Após 3 anos de tratamento 50% dos doentes necessitam adição de 2ª droga. Após 9 anos esta proporção aumenta para 75% (RC Turnae et al, JAMA 1999; 281:2005) ; A 2ª droga adicionada deve ter diferente mecanismo de acção; A insulinoterapia é instituída quando há falência secundária aos anti-diabéticos orais (control glicémico inadequado)

54 Opções de Terapia Combinada Sulfonilureia Biguanida + Biguanida + Biguanida + Terapia de comb.Tripla + Meglitinida Tiazolidinedionas Inib. α glucosidase Sulfonilureia+biguanida+ Biguanida Tiazolidinedionas ou ou Tiazolidinedionas Sulfonilureia+biguanida+ ou Inib. α glucosidase Inib. α glucosidase Se o objectivo terapêutico não for conseguido com estas combinações, adicionar insulina

55 Opções para Monoterapia sulfonilureias População alvo - recente - < 5 anos duração Vantagens -rápida redução de glicémia -baixo custo Desvantagens -aumento de peso -risco de hipoglicémia Meglitinidas População alvo - recente - glc pos prandial Vantagens - risco de hipoglc - acção curta - dose ajustada à re- feição Desvantagens - alto custo Biguanidas População alvo - Excesso peso/obeso -Resistência insulina Vantagens - não peso - risco hipoglc Desvantagens - disturbios GI -alto custo - rara/ acid. latica Tiazolidinedionas População alvo - Resistência insul. - Exc. peso/obeso Vantagens -necessidade insulina - risco de hipoglc Desvantagens - alto custo - peso - inicio de acção lento - toxicidade hepatica Inibidores Α glucosidase População alvo - glc posprandial Vantagens - riscohipoglc Desvantagens -alto custo - distúrbios GI Iniciar terapia combinada se um único agente for insuficiente

56 Sites of Action by Therapeutic Options Adapted from Sonnenberg and Kotchen Curr Opin Nephrol Hypertens 1998;7(5): INCREASED GLUCOSE ABSORPTION MUSCLE PANCREAS ADIPOS E TISSUE LIVER INTESTINE HYPERGLYCEMIA DECREASED PERIPHERAL GLUCOSE UPTAKE INCREASED GLUCOSE PRODUCTION DECREASE D INSULIN SECRETIO N Therapy: Thiazolidinediones (Biguanides) Therapy: Sulfonylureas Meglitinides Insulin Therapy: Biguanides Thiazolidinediones Therapy: Alpha-glucosidase inhibitors

57 Algoritmo de tratamento da Diabetes Tipo 2 GPJ >126 Dieta e exercício mg/dL mg/dL mg/dL mg/dL>300 mg/dL Metformina Glitazonas Acarbose Sint Insulina S/ Sint Sulfonilureia SemS/Sint Sulfonilureia Critérios em evolução Se GPJ >140 mg/dL (126 mg/dL?) HbA 1c >8% (7%?) –Adicione 2º ADO e aumente até dose máxima Se não há melhoria: Tente outro sensibilizador Ou terapêutica tripla? Ou Continue c/ ADO(s) e adicione Insulina ao jantar ou ao deitar Sint Sulfonilureia S/ Sint SulfonilureiaMetformina Acarbose Glitazona s Meglitinidas Metformina Oral CombinadaTerapêutica Tripla Monoterapia Sulfonilureia

58 Conclusões O diagnóstico precoce da Diabetes tipo II, permite atrasar o surgimento das complicações tardias. Para isso recomendam-se despistes periódicos sobretudo em indivíduos com factores de risco. A modificação do estilo de vida é benéfica atrasando o aparecimento da doença ; A monitorização permanente através da glicémia digital é fundamental para manter o doente controlado por período mais prolongado. Só é possível atrasar as complicações com a normoglicémia; São componentes importantes do tratamento, o manuseio dos factores de risco não glicémicos, incluíndo dislipidémia e HTA ;

59 Conclusões Terapias combinadas são provávelmente melhores para o controle dos níveis de glicémia, especialmente quando há progressão da doença; A insulina é usada em doentes que não normalizam a HbA 1c com doses máximas de AD orais. Muitos doentes requerem tratamento com insulina (esta é a progressão natural da doença).

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