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Abordagem Clínica, Epidemiológica e Laboratorial das Anomalias Congênitas Marcial Francis Galera.

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1 Abordagem Clínica, Epidemiológica e Laboratorial das Anomalias Congênitas Marcial Francis Galera

2 Causas ambientaisCausas genéticas

3 ambiente X genótipo Saúde D. ambiental D. genética D. multifatorial

4 DOENÇAS GENÉTICAS DISTÚRBIOS CROMOSSÔMICOS; DISTÚRBIOS CROMOSSÔMICOS; DISTÚRBIOS MONOGÊNICOS; DISTÚRBIOS MONOGÊNICOS; DISTÚRBIOS MULTIFATORIAIS; DISTÚRBIOS MULTIFATORIAIS; DISTÚRBIOS MITOCONDRIAIS. DISTÚRBIOS MITOCONDRIAIS.

5 Cariótipo Feminino Normal (46,XX)

6 ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS Numéricas Numéricas Número total de cromossomos diferente de 46. Número total de cromossomos diferente de 46. Estruturais Estruturais Alteração na estrutura de algum cromossomo. DOENÇAS GENÉTICAS

7 ABERRAÇÕES CROMOSSÔMICAS Numéricas - Síndrome de Down Numéricas - Síndrome de Down Cariótipo: 47,XX,+21 / 47,XY,+21 Cariótipo: 47,XX,+21 / 47,XY,+21 DOENÇAS GENÉTICAS

8 ABERRAÇÕES CROMOSSÔMICAS Numéricas - Síndrome de Turner Numéricas - Síndrome de Turner Cariótipo: 45,X Cariótipo: 45,X DOENÇAS GENÉTICAS

9 ABERRAÇÕES CROMOSSÔMICAS Estruturais - Síndrome do miado do gato (5p-) Estruturais - Síndrome do miado do gato (5p-) Cariótipo: 46,XX,del(5p) Cariótipo: 46,XX,del(5p) DOENÇAS GENÉTICAS

10 ABERRAÇÕES CROMOSSÔMICAS Estruturais - Síndrome de Wolf-Hirschhorn (4p-) Estruturais - Síndrome de Wolf-Hirschhorn (4p-) Cariótipo: 46,XX,del(4p) Cariótipo: 46,XX,del(4p) DOENÇAS GENÉTICAS

11 DOENÇAS MONOGÊNICAS Autossômicas Dominantes Autossômicas Dominantes Acondroplasia Sd. Treacher Collins Acondroplasia Sd. Treacher Collins DOENÇAS GENÉTICAS

12 DOENÇAS MONOGÊNICAS Autossômicas Dominantes Autossômicas Dominantes Neurofibromatose tipo I DOENÇAS GENÉTICAS

13 DOENÇAS MONOGÊNICAS Autossômicas Dominantes Autossômicas Dominantes Síndrome de Waardenburg DOENÇAS GENÉTICAS

14 DOENÇAS MONOGÊNICAS Autossômicas Dominantes Autossômicas Dominantes DOENÇAS GENÉTICAS

15 DOENÇAS MONOGÊNICAS Autossômicas Recessivas Autossômicas Recessivas Síndrome de Hurler Anemia Falciforme Síndrome de Hurler Anemia Falciforme DOENÇAS GENÉTICAS

16 DOENÇAS MONOGÊNICAS Autossômicas Recessivas Autossômicas Recessivas DOENÇAS GENÉTICAS

17 DOENÇAS MONOGÊNICAS Autossômicas Recessivas Autossômicas Recessivas DOENÇAS GENÉTICAS

18 DOENÇAS MONOGÊNICAS DOENÇAS MONOGÊNICAS Ligadas ao X Dominante Ligadas ao X Dominante Raquitismo resistente à Vitamina D Vitamina D DOENÇAS GENÉTICAS

19 DOENÇAS MONOGÊNICAS DOENÇAS MONOGÊNICAS Ligadas ao X Dominante Ligadas ao X Dominante DOENÇAS GENÉTICAS

20 DOENÇAS MONOGÊNICAS DOENÇAS MONOGÊNICAS Ligadas ao X Recessiva Ligadas ao X Recessiva Distrofia Muscular de Duchenne DOENÇAS GENÉTICAS

21 DOENÇAS MONOGÊNICAS DOENÇAS MONOGÊNICAS Ligadas ao X Recessiva Ligadas ao X Recessiva DOENÇAS GENÉTICAS

22 DOENÇAS MITOCONDRIAIS DOENÇAS MITOCONDRIAIS Oftalmopatia de Leber Oftalmopatia de Leber DOENÇAS GENÉTICAS

23 DOENÇAS MULTIFATORIAIS Fatores ambientais e genéticos Defeito de Fechamento do Tubo Neural; Defeito de Fechamento do Tubo Neural; Cardiopatias Congênitas; Cardiopatias Congênitas; Estenose Hipertrófica do Piloro. Estenose Hipertrófica do Piloro. DOENÇAS GENÉTICAS

24 DOENÇAS MULTIFATORIAIS Defeito de Fechamento do Tubo Neural Defeito de Fechamento do Tubo Neural DOENÇAS GENÉTICAS

25 Por que estudar doenças genéticas / anomalias congênitas?

26 Declínio da importância dos fatores ambientais (agentes infecciosos ) Maior concentração dos óbitos no período perinatal Repercussão importante nas taxas de mortalidade infantil (< 1 ano)

27 A.C. – 1 em cada 3 principais diagnósticosA.C. – 1 em cada 3 principais diagnósticos 37% das admissões hospitalares pediátricas37% das admissões hospitalares pediátricas Mortalidade hospitalar – 9,8% (dobro das outras causas)Mortalidade hospitalar – 9,8% (dobro das outras causas) Maior permanência hospitalar – 5,7 dias (M: 4,5)Maior permanência hospitalar – 5,7 dias (M: 4,5) Maior custo de internaçãoMaior custo de internação MORBIDADE

28 Clow1973Canadá33 Hall1978U.S.A 40 Day1973U.S.A 49 Barreiro1976Argentina24 Carnevale1985México25 Penchaszadech1979Venezuela10 Pinto1994Brasil23 Autor anopaís % sobre total de internações Anomalias Genéticas / Congênitas X Hospitais Pediátricos

29 MORTALIDADE INFANTIL ANOA.C.CAUSA %8%13%5ª4ª2ª DATASUS

30 Mortalidade infantil atribuída aos defeitos congênitos – 20% DEFEITOS CONGÊNITOS EPIDEMIOLOGIA

31 Causas das anomalias congênitas

32 Anomalias cromossômicas: 6 a 7% dos zigotos; 6 a 7% dos zigotos; 50% dos abortos; 50% dos abortos; 5% dos natimortos; 5% dos natimortos; 0,5 a 0,6% dos nascidos vivos. 0,5 a 0,6% dos nascidos vivos.

33 Anomalias Cromossômicas0,50 % Gene Autossômico Dominante0,70 % Gene Autossômico Recessivo0,25 % Gene Ligado ao Sexo (X)0,07 % Herança Multifatorial2,00 % INCIDÊNCIAS DE PATOLOGIAS GENÉTICAS EM RECÉM-NASCIDOS VIVOS.

34 EPIDEMIOLOGIA DAS ANOMALIAS CONGÊNITAS É o estudo da distribuição e determinantes de doença entre populações; É o estudo da distribuição e determinantes de doença entre populações; Estudo das manifestações da doença e suas associações. Estudo das manifestações da doença e suas associações.

35 ECLAMC (ESTUDO COLABORATIVO LATINOAMERICANO DE MALFORMAÇÕES CONGÊNITAS) Programa de investigação clínica e epidemiológica das anomalias do desenvolvimento que opera com nascimentos hospitalares em países latino-americanos. Início – 01 de julho de Início – 01 de julho de Programado como investigação dos fatores de risco na causalidade das malformações, com metodologia caso- controle. Programado como investigação dos fatores de risco na causalidade das malformações, com metodologia caso- controle.

36 2,44% de MF em RN vivos 2,44% de MF em RN vivos 3,79% de MF em NATIMORTOS 3,79% de MF em NATIMORTOS ECLAMC (1987) INCIDÊNCIA X VIGILÂNCIA

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38 NO BRASIL Política visando o atendimento às anomalias congênitas é urgente por sua crescente importância. OMS – modificações nos serviços de saúde necessários ao atendimento da população, desviando o foco de doenças agudas para o manejo dos problemas crônicos.

39 AÇÕES GOVERNAMENTAIS Programa Nacional de Imunização. Fortificação das farinhas com ácido fólico. Campo 34 da DNV – permite que sejam registradas, de forma sistemática, as anomalias congênitas ao nascimento.

40 CAMPO 34

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42 QUAL A MAGNITUDE DO PROBLEMA?? Uma vez conseguido isso, o próximo passo será estudar as medidas de prevenção.

43 PREVENÇÃO Primária - pré-concepcional e evita a ocorrência do defeito congênito; Secundária - pré-natal e evita o nascimento de um feto com defeito congênito; Terciária - pós-natal e evita as complicações dos defeitos congênitos melhorando suas possibilidades de sobrevida assim como sua qualidade de vida.

44 OUTRO ENTRAVE: Implantação da Política de Genética Médica no SUS ainda não foi implementado!

45 Determinação do diagnóstico e conseqüente definição do prognóstico; Determinação do diagnóstico e conseqüente definição do prognóstico; Apoio aos pais e familiares; Apoio aos pais e familiares; Estabelecer o prognóstico familial Estabelecer o prognóstico familial (Aconselhamento Genético). (Aconselhamento Genético). OBJETIVO DE UMA AVALIAÇÃO GENÉTICO-CLÍNICA

46 ACONSELHAMENTO GENÉTICO DIAGNÓSTICO DA DOENÇA GENÉTICA SUSPEITAR

47 Doença Genética QUANDO SUSPEITAR ? HISTÓRIA FAMILIAR E PRÉ-NATAL Consangüinidade; Consangüinidade; Outros afetados, por doença genética, na família; Outros afetados, por doença genética, na família; Fatores de risco maternos (exposição a teratógenos, patologias crônicas) Fatores de risco maternos (exposição a teratógenos, patologias crônicas)

48 Doença Genética QUANDO SUSPEITAR ? HISTÓRIA FAMILIAR E PRÉ-NATAL Atividade fetal; Atividade fetal; Apresentação e tamanho do feto; Apresentação e tamanho do feto; Alteração no volume do líquido amniótico. Alteração no volume do líquido amniótico.

49 DADOS DE NASCIMENTO Condições gerais; Condições gerais; Boletim de Apgar; Boletim de Apgar; Anormalidades de tamanho; Anormalidades de tamanho; Anormalidades do tônus; Anormalidades do tônus; Sinais/sintomas neurológicos e/ou metabólicos inexplicados; Sinais/sintomas neurológicos e/ou metabólicos inexplicados; Presença de anomalias congênitas. Presença de anomalias congênitas. QUANDO SUSPEITAR ?

50 EXAME FÍSICO Geral Geral Morfológico Morfológico (antropometria e descrição detalhada do fenótipo). ANOMALIAS CONGÊNITAS QUANDO SUSPEITAR ?

51 ANOMALIAS CONGÊNITAS Alterações estruturais ou metabólicas presentes ao nascimento que podem ser geneticamente determinadas ou resultado da influência ambiental durante a vida fetal ou embrionária (Apgar & Stickle, 1986). Alterações estruturais ou metabólicas presentes ao nascimento que podem ser geneticamente determinadas ou resultado da influência ambiental durante a vida fetal ou embrionária (Apgar & Stickle, 1986) % dos recém-nascidos apresentam pelo menos uma anomalia menor presente ao nascimento % dos recém-nascidos apresentam pelo menos uma anomalia menor presente ao nascimento.

52 MENORES MENORES MAIORES MAIORES ANOMALIAS CONGÊNITAS

53 ANOMALIAS MENORES São alterações estruturais freqüentes que não produzem alterações significativas na saúde ou comprometimento social. São alterações estruturais freqüentes que não produzem alterações significativas na saúde ou comprometimento social.

54 Prega palmar transversal única Clinodactilia ANOMALIAS MENORES

55 Causa desconhecida – 50 a 60% Anomalias menores Presentes em 14% dos recém-nascidos 90% dos recém-nascidos com três ou mais anomalias menores - têm anomalia maior.

56 ANOMALIAS MAIORES Têm conseqüências médicas e sociais; Têm conseqüências médicas e sociais; Requerem atenção médica; Requerem atenção médica; Geralmente deixam seqüelas. Geralmente deixam seqüelas.

57 ANOMALIAS MAIORES Fenda labial Hemangioma Atresia de duodeno e esôfago

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59 METODOLOGIA História familiar História familiar Exame genético-clínico Exame genético-clínico Exame físico geral; Exame físico geral; Descrição detalhada do fenótipo; Descrição detalhada do fenótipo; Exame antropométrico; Exame antropométrico; Análise dos padrões dermo-papilares; Análise dos padrões dermo-papilares; Documentação fotográfica. Documentação fotográfica. Exames complementares Exames complementares

60 Criança com Dismorfias múltiplas

61 Criança com Dismorfias múltiplas Obter anamnese

62 Criança com Dismorfias múltiplas Obter anamnese Realizar exame morfológico

63 Criança com Dismorfias múltiplas Obter anamnese Realizar exame morfológico Reconhece uma síndrome?

64 Criança com Dismorfias múltiplas Obter anamnese Realizar exame morfológico Reconhece uma síndrome? SIM

65 Criança com Dismorfias múltiplas Obter anamnese Realizar exame morfológico Reconhece uma síndrome? SIM Confirmação laboratorial, quando possível

66 Criança com Dismorfias múltiplas Obter anamnese Realizar exame morfológico Reconhece uma síndrome? SIM Confirmação laboratorial, quando possível ORIENTAÇÃO, PROGNÓSTICO E ACONSELHAMENTO GENÉTICO

67 Criança com Dismorfias múltiplas Obter anamnese Realizar exame morfológico Reconhece uma síndrome? NÃO

68 Criança com Dismorfias múltiplas Obter anamnese Realizar exame morfológico Reconhece uma síndrome? NÃO Escolher sinais maiores (ganchos)

69 Criança com Dismorfias múltiplas Obter anamnese Realizar exame morfológico Reconhece uma síndrome? NÃO Escolher sinais maiores (ganchos) Pesquisa na literatura

70 Criança com Dismorfias múltiplas Obter anamnese Realizar exame morfológico Reconhece uma síndrome? NÃO Escolher sinais maiores (ganchos) Pesquisa na literatura Reconhece uma síndrome?

71 Criança com Dismorfias múltiplas Obter anamnese Realizar exame morfológico Reconhece uma síndrome? SIM NÃO Confirmação laboratorial, quando possível Escolher sinais maiores (ganchos) Pesquisa na literatura Reconhece uma síndrome?

72 Criança com Dismorfias múltiplas Obter anamnese Realizar exame morfológico Reconhece uma síndrome? SIM NÃO Confirmação laboratorial, quando possível ORIENTAÇÃO, PROGNÓSTICO E ACONSELHAMENTO GENÉTICO Escolher sinais maiores (ganchos) Pesquisa na literatura Reconhece uma síndrome?

73 Criança com Dismorfias múltiplas Obter anamnese Realizar exame morfológico Reconhece uma síndrome? NÃO Escolher sinais maiores (ganchos) Pesquisa na literatura Reconhece uma síndrome?

74 Criança com Dismorfias múltiplas Obter anamnese Realizar exame morfológico Reconhece uma síndrome? SIM NÃO Confirmação laboratorial, quando possível ORIENTAÇÃO, PROGNÓSTICO E ACONSELHAMENTO GENÉTICO Escolher sinais maiores (ganchos) Pesquisa na literatura Reconhece uma síndrome?

75 METODOLOGIA PESQUISA NA LITERATURA Livros Livros Artigos científicos Artigos científicos Atlas de síndromes Atlas de síndromes Site: Site: OMIM Programas: Programas: LDDB LDDB LNDB LNDB POSSUM POSSUM

76 SIMULAÇÃO

77 SIMULAÇÃO Luxação do Cristalino

78 SIMULAÇÃO Aracnodactilia

79 SIMULAÇÃO Aracnodactilia Escoliose

80 SIMULAÇÃO Aracnodactilia Escoliose Dilatação da Aorta

81 LISTA DE SINAIS Luxação do Cristalino;Luxação do Cristalino; Aracnodactilia;Aracnodactilia; Escoliose;Escoliose; Dilatação da aorta.Dilatação da aorta.

82 PROGRAMA LDDB

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91 Exames complementares Exames complementares Métodos de diagnóstico por imagem: Radiografia simples; Radiografia simples; Tomografia Computadorizada; Tomografia Computadorizada; Ressonância Magnética; Ressonância Magnética; Ultra-som. Ultra-som. METODOLOGIA

92 Exames complementares Laboratoriais: Hematologia; Hematologia; Bioquímica; Bioquímica; Citogenética Clássica e Molecular; Citogenética Clássica e Molecular; Biologia Molecular. Biologia Molecular. METODOLOGIA

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94 ANÁLISE CROMOSSÔMICA MATERIAL: LINFÓCITOSLINFÓCITOS MEDULA ÓSSEAMEDULA ÓSSEA FIBROBLASTOS DE PELEFIBROBLASTOS DE PELE VILOSIDADES CORIÔNICASVILOSIDADES CORIÔNICAS LÍQUIDO AMNIÓTICOLÍQUIDO AMNIÓTICO TECIDO TUMORALTECIDO TUMORAL RESTOS OVULARESRESTOS OVULARES MÉTODOS DE COLORAÇÃO: COLORAÇÃO CONVENCIONALCOLORAÇÃO CONVENCIONAL BANDAS G, Q, R.BANDAS G, Q, R. FISHFISH CARIÓTIPO

95 CROMOSSÔMOS HUMANOS BANDAS

96 Cariótipo Masculino Normal (46,XY)

97 ESTUDOS BIOQUÍMICOS TESTES QUALITATIVOS DE URINA;TESTES QUALITATIVOS DE URINA; CROMATOGRAFIA DE AMINOÁCIDOS;CROMATOGRAFIA DE AMINOÁCIDOS; CROMATOGRAFIA DE OLIGOSSACARÍDEOS;CROMATOGRAFIA DE OLIGOSSACARÍDEOS; CROMATOGRAFIA DE MUCOPOLISSACÁRIDES;CROMATOGRAFIA DE MUCOPOLISSACÁRIDES; DOSAGENS PLASMÁTICAS;DOSAGENS PLASMÁTICAS; ENSAIOS ENZIMÁTICOS NO PLASMA;ENSAIOS ENZIMÁTICOS NO PLASMA; ENSAIOS ENZIMÁTICOS EM LEUCÓCITOS.ENSAIOS ENZIMÁTICOS EM LEUCÓCITOS.

98 ESTRATÉGIAS DE ANÁLISE MOLECULAR Estratégia por análise direta: Gene seqüenciado e mutações restritas. Exemplo: Acondroplasia (FGFR3) Estratégia por análise indireta: Gene mapeado e não seqüenciado / gene muito extenso / sem mutações prevalentes. Exemplo: Doença policística renal tipo adulto

99 Reação em Cadeia da Polimerase (PCR) Aplicação: Análise qualitativa para deteção de DNA/RNA de vírus, bactérias, protozoários;Análise qualitativa para deteção de DNA/RNA de vírus, bactérias, protozoários; Detecção de fragmentos cromossômicos (Y);Detecção de fragmentos cromossômicos (Y); Detecção de rearranjo gênico (LMC, abl/bcr; 9/22)Detecção de rearranjo gênico (LMC, abl/bcr; 9/22) Detecção de mutações de ponto (AF - GAG - GTG)Detecção de mutações de ponto (AF - GAG - GTG) Detecção de deleções (FC - Delta F508)Detecção de deleções (FC - Delta F508) Determinação de vínculo biológicoDeterminação de vínculo biológico

100 DOENÇAS INFECCIOSAS CMVCMV ClamídiaClamídia EBVEBV Hepatite B, CHepatite B, C Herpes 1 e 2Herpes 1 e 2 HIVHIV ListerioseListeriose HPVHPV ParvoviroseParvovirose RubéolaRubéola LuesLues ToxoplasmoseToxoplasmose VaricelaVaricela

101 DOENÇAS GENÉTICAS Fibrose CísticaFibrose Cística Anemia FalciformeAnemia Falciforme AcondroplasiaAcondroplasia Distrofia muscularDistrofia muscular EIMsEIMs Coréia de HuntingtonCoréia de Huntington Osteogênese ImperfeitaOsteogênese Imperfeita CranioestenosesCranioestenoses Displasias EsqueléticasDisplasias Esqueléticas FenilcetonúriaFenilcetonúria Síndrome do X FrágilSíndrome do X Frágil Hemofilia AHemofilia A Neurofibromatose INeurofibromatose I HACHAC

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103 AVALIAÇÃO EM GENÉTICA CLÍNICA Determinação do diagnóstico e conseqüente definição do prognóstico; Apoio aos pais e familiares; Estabelecer o prognóstico familial (Aconselhamento Genético).

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