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Insuficiência hepática fulminante
Dra. Elisa de Carvalho/Chefe da Unidade de Pediattria do Hospital de Base de Brasília 8/4/2008
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Sem tratamento apropriado, como tx.
Importância Alta mortalidade (70%) Sem tratamento apropriado, como tx.
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Definição
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Definição Dano hepatocelular maciço Encefalopatia (8 semanas)
1970 (Trey & Davidson) Dano hepatocelular maciço Encefalopatia (8 semanas) Síndrome grave Evolução dos conhecimentos: novas classificações Perfil etiológico, evolutivo e prognóstico Em RN as patologias genético-metabólicas são causas comuns de IH e, por definição, são preexistentes. RN e lactentes a encefalopatia pode ser de difícil detecção e ser menos grave que a coagulopatia. Doenças como Síndrome de Reye e EIM, produzem quadros neurológicos nos quais a encefalopatia não é secundária à IHF. Ausência de doença hepática prévia
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Definição Quadro multissistêmico em que ocorre insuficiência hepática grave, com ou sem encefalopatia, em associação com necrose hepatocelular em pacientes sem doença hepática crônica reconhecida previamente.
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Classificação
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Classificação Insuficiência hepática Intervalo I-E (dias) Edema
cerebral Prognóstico Etiologia +++ Melhor Vírus Hiperaguda < 7 Aguda 8-28 ++ Pior Tóxica Subaguda >28 + Grave ? O’Grady, Londres
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Função hepática: capacidade de síntese
Albumina Fatores de coagulação Vida média: 21 dias Vida média: Horas Na ausência de encefalopatia a gravidade do quadro é mais bem avaliada: Alterações da função hepática - Biópsia hepática
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Classificação IH TAP% EH Tempo: S - EH Aguda grave < 50 ausente
IH Fulminante < 50 presente Até 15 dias presente 16 a 90 dias IH Subfulminate < 50 Bernuau - Paris
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Quais as etiologias da IHF na faixa etária pediátrica?
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Recém-nascido Vírus: herpes, echovírus, adenovírus, coxackie, Epstein-Barr, citomegalovírus, vírus da hepatite B. Doença genético-metabólica: galactosemia, tirosinemia, frutosemia, síndrome de Zellweger, hemocromatose neonatal, deficiência de alfa-1-antitripsina, defeitos na síntese de ácido biliar. Insuficiência vascular: cardiopatia congênita, asfixia neonatal severa, cirurgia cardíaca, miocardite. Outras: hepatite neonatal idiopática, linfohistiocitose eritrofagocítica familiar.
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Lactentes Vírus: vírus da hepatites A, B, C, D, E, não-A não-G, Epstein-Barr, citomegalovírus e herpes. Fármacos e toxinas: valproato, paracetamol, isoniazida, halotano, Amanita phalloides, fósforo. Doença metabólica: frutosemia. Insuficiência vascular: cardiopatia congênita, cirurgia cardíaca, miocardite. Outros: leucemia aguda, síndrome de Reye, sepse.
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Pré-escolar e escolar Vírus: hepatites A, B, C, D, E, não-A , não-B, não-C, Epstein-Barr, citomegalovírus e herpes. Fármacos e toxinas: valproato, paracetamol, isoniazida, halotano, Amanita phalloides, fósforo. Insuficiência vascular: cardiopatia congênita, cirurgia cardíaca, miocardite e síndrome de Budd-Chiari. Outros: leucemia aguda, Síndrome de Reye, hepatite auto-imune.
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Adolescentes Vírus: hepatites A, B, C, D, E, não-A não-G, Epstein-Barr, citomegalovírus e herpes. Fármacos e toxinas: valproato, paracetamol, isoniazida, halotano, Amanita phalloides, fósforo. Doença metabólica: Doença de Wilson e esteatose aguda da gravidez. Insuficiência vascular: cardiopatia congênita, cirurgia cardíaca, miocardite e síndrome de Budd-Chiari. Outros: leucemia aguda, síndrome de Reye, hepatite auto-imune.
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Hepatite viral (80% dos casos em pediatria)
Mais comuns Hepatite viral (80% dos casos em pediatria) Intoxicação por paracetamol Doença hepática genético-metabólica
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Vírus: IHF VHA: 0,1 a 0,4% dos casos
Brasil: VHA 73,1% dos casos de IHF em crianças Mortalidade: 43,3% (Moreira-Silva, 1998) VHB: 0,5 a 1,0% dos casos Brasil: VHB 12,2% dos casos de IHF em crianças Mortalidade: 40% (Moreira-Silva, 1998) Hepatite: não-A-G Principal causa em países desenvolvidos
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Vírus não-hepatotrópicos: IHF
Sistema imunológico Deprimido Imaturo Imunodeprimidos Recém-nascidos Lactentes
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Crianças menores Crianças maiores
IHF: outras causas Crianças menores Crianças maiores Galactosemia Tirosinemia Frutosemia Hemocromatose Hepatite auto-imune Doença de Wilson
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Quadro clínico
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Quadro clínico Encefalopatia Complicações: Edema cerebral Coagulopatia
Distúrbios metabólicos Alterações renais Infecção Falência de múltiplos órgãos
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Quadro laboratorial
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Exames diagnósticos: inespecíficos
Hematologia: Hemograma, TP, TTP, fator V ou VII, TS. Bioquímica: ALT, AST, BTF, PTF, uréia, creatinina, cálcio, fósforo, amônia, lactato, gasometria, glicemia. Pesquisa de infecção. Radiologia: Rx de tórax, ecografia de abdome, TC ou RM. EEG: lentificação do traçado, com posterior aparecimentos de ondas trifásicas.
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Exames diagnósticos: específicos
Sorologias Cobre, ceruloplasmina Auto-anticorpos Níveis de paracetamol Pesquisa de SRU Ácidos orgânicos na urina
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Histologia hepática Necrose Esteatose
- Vírus, drogas, insuficiência vascular - aminotransferases e bilirrubinas Esteatose - Doenças metabólicas: galactosemia, tirosinemia e frutosemia - Drogas - Níveis menos elevados das aminotransferases e bilirrubinas
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Histopatologia hepática
Específicos: Doença de Wilson Síndrome de Budd-Chiari Infiltração neoplásica
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Fisiopatologia
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+ - - IH: necrose X regeneração hepática Regeneração hepática
sangue periférico: TNF-α IL-6 Óxido nítrico HGF sangue periférico: IL-1 TGF-β GABA Outros inibidores + - Regeneração hepática - Expressão hepática diminuída do receptor do HGF
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Insuficiência hepática
Produtos sintetizados pelo fígado Produtos metabolizados pelo fígado.
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Insuficiência hepática
Produtos sintetizados pelo fígado Produtos metabolizados pelo fígado.
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Amônia Desaminação dos aa Degradação da uréia por bactérias do cólon
Hepatócitos peri-portais: Amônia uréia urina Sistema: pouca afinidade alta capacidade Síntese da uréia Síntese da glutamina Amônia Hepatócitos perivenulares Amônia glutamina Sistema: alta afinidade baixa capacidade Desaminação hepática dos aa Degradação da uréia por bactérias do cólon
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Encefalopatia hepática
Neurotransmissão Disfunção hepática NH3 T O X I N A S SPS
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Edema cerebral Alterações de regulação do fluxo sangüíneo cerebral
Astrócitos: Amônia glutamina Volume dos astrócitos Edema cerebral
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Falsos neurotransmissores
Encefalopatia: Processo multifatorial Falsos neurotransmissores CE Efeitos em diferentes sistemas neurotransmissores A N N Efeito deletério na função cerebral Comunicação intercelular alterada Multifatorial + NH3 Glutamina amônia Múltiplos órgãos Amônia uréia Amônia glutamina Amônia glutamina Uréia amônia
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Encefalopatia hepática
Benzodiazepínicos naturais Ácido gama-aminobutírico (GABA) Glutamina Ácidos graxos de cadeia curta Mercaptanos Octopamina Aminoácidos aromáticos
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Encefalopatia hepática
Astrócito PTBR Amônia BZD endógeno Neuroesteróides GABA Neurônio GABAA receptor
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Complicações
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Complicação: hipoglicemia
Importante: pode contribuir para a depressão do SNC Mecanismos: Falta de síntese e liberação hepática Hiperinsulinemia (falta de degradação hepática) Aumento da utilização da glicose (metabolismo anaeróbico) Infecção bacteriana associada Infusão de glicose hipertônica Monitorização de glicose
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Coagulopatia Transtorno grave da hemostasia Trombocitopenia CIVD
Síntese dos fatores da coagulação (I, II, V, VII, IX, X)
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Um dos fatores prognósticos de maior utilidade
Coagulopatia Um dos fatores prognósticos de maior utilidade Mortalidade: 90%: INR > 4,0 100%: INR > 6,0 TAP: depende do fator VII, que tem baixa vida média. Fibrinogênio: diminuído se CIVD Fator VIII: produzido pelo endotélio vascular pode ajudar na diferenciação com CIVD CIVD: aumento dos produtos de degradação do fibirnogênio e aumento da fibrina. Plaquetas diminuídas: consumo ou diminuição da produlção Correção: Sintomas
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Manter pH gástrico: > 5
HDA Protetor gástrico: Ranitidina Manter pH gástrico: > 5 Evitar Fator de descompensação
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Infecções Procedimentos invasivos Alterações do sistema imunitário
Disfunção das células de kupffer e leucócitos Redução da concentração de complemento - Translocação bacteriana infecção: bacterianas+++ e fúngicas+ Agravam a evolução clínica e o prognóstico Infecções pulmonares Infecções urinárias Infecções do catéter Sepses Fungo se ab e IR Infecçao piora para o tx Vigilância clínica e laboratorial Antibióticos de largo espectro Profilaxia: coma grau III
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Alterações hemodinâmicas, pulmonares e do transporte do O2
Óxido nítrico da resistência vascular sistêmica débito cardíaco (circulação hiperdinâmica)
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Alterações hemodinâmicas, pulmonares e
do transporte do O2 Extração tissular do O2 Pneumonia Hipóxia tissular SARA Ácido lático
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Disfunção renal Vasodilatação Vasoconstrição IRA funcional Infecção
Circulação renal IRA funcional Prognóstico Infecção Hipóxia Choque Drogas NTA
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Alterações metabólicas
Hidroeletrolíticas Hipoglicemia Hiponatremia Hipofosfatemia Hipercalemia Hipocalcemia Hipomagnesemia Ácido-básicas Fase inicial: Hiperventilação Alcalose respiratória Fase avançada: Acidose metabólica
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Insuficiência hepática
IHF Complicações: Coagulopatia Distúrbios metabólicos Alterações renais Cardiorespiratórias Imunológicas
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Tratamento
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Critério para internação
Avaliar: Inflamação/necrose Colestase Função TGP (ALT), TGO (AST) GGT, FA, BTF PTF, TAP associadas à importante morbimortalidade. TAP < 50%: considerar internação
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Recuperação da função hepática ou Tx hepático
Encefalopatia hepática: UTI Ideal: centro de referência para transplante Recuperação da função hepática ou Tx hepático
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Metabólitos do nitrogênio
Dieta Restrição protéica Metabólitos do nitrogênio Nutrição enteral: 1 gr de proteínas/kg/dia Aminoácidos de cadeia ramificada
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Lactulose Lactulose: 1 a 2 ml/kg a cada 4 a 6 horas
Objetivo: três a quatro evacuações/dia Contra-indicado: galactosemia Excreção fecal de nitrogênio. Nitrogênio que atinge o fluxo sanguíneo portal.
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Antibiótico: redução da flora intestinal
Metronidazol: 15 a 20 mg/kg/dia (três a quatro doses) Neomicina: 50 a 100 mg/kg/dia (quatro doses) Amônia Uréia B A C T É R I
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Se necessário (ventilação): Barbitúricos de ação curta ou opiáceos
Sedação: evitar Indicada apenas se a agitação estiver comprometendo o resultado do tratamento Se necessário (ventilação): Barbitúricos de ação curta ou opiáceos Ácido gama-aminobutírico (GABA): neuroinibidor Sensibilidade aos benzodiazepínicos
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Antagonistas dos receptores dos benzodiazepínicos
Encefalopatia Flumazenil: Antagonistas dos receptores dos benzodiazepínicos
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Principal causa de óbito
Edema cerebral: tratamento Principal causa de óbito na IHF Infusão hídrica: 75% da manutenção normal Cabeceira elevada (30˚) PIC > 30mmHg: ventilação mecânica pCO2: 25-30mmHg Manitol (EV): 0,5 a 1g/kg/dose a cada 2 a 6 horas Pentobarbital (EV - se necessário): 3 a 5mg/kg/dose Objetivo: PIC < 20mmHg PPC > 50mmHg
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Tratamento: edema cerebral
Ambiente calmo Evitar: procedimentos invasivos e dolorosos desnecessários
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Pressão intracraniana
PIC Tecido cerebral (70%) Sangue (5%) CSF (25%) Fases avançadas: pequenas oscilações do conteúdo cerebral de água podem ocasionar elevações importantes da PIC, que repercutem negativamente sobre a PPC. Lesões cerebrais irreversíveis 50% dos óbitos por IHF: Herniação ou isquemia cerebral relacionada à hipertensão intracraniana. Volume cerebral Evitar manipulação excessiva e flexão do pescoço para não alterar a drenagem venosa cerebral. Recomendado: ventilação antes de indícios do edema cerebral, pelo risco de aumentar a PIC com a entubação.
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Transplante hepático ortotópico
Mortalidade: 70% Sobrevida: 60 a 70%
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Transplante hepático: dificuldades
Realidade brasileira Indicação
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Pacientes com critérios de mal prognóstico: sobrevida depende do Tx.
Transplante hepático: indicação Pacientes com critérios de mal prognóstico: sobrevida depende do Tx. Pacientes com possibilidade de recuperação espontânea: tx pode e DEVE ser evitado. Pacientes com mal prognóstico, em situação de extrema gravidade, porém com contra-indicação de tx.: dano cerebral irreversível ou falência de múltiplos órgãos. Falencia de multiplos orgaos: 100% de obito após tx
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Transplante hepático: melhor momento
? Transplante hepático: melhor momento ? ? ? Coma grau 1 ? ? Coma grau 3 ? ? ? ? Coma grau 2 ? ? Coma grau 4 ? ? ?
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Critérios prognósticos: O’Grady (King’s College)
Intoxicação por paracetamol (acetaminofen) 1. pH < 7.3 ou 2. Tempo de protrombina > 100 s (6,5 INR) e Creatinina sérica > 3,4 mg/dl (300mmol/L) Outras causas (hepatite viral e outra drogas): 1. Tempo de protrombina maior que 100 s (6,5 INR) 2. Ou três dos seguintes dados: a)Tempo de protrombina > 50 s (TAP<10% - 3,5 INR) b) Intervalo de tempo (icterícia – HE): > 7 dias c) Etiologia indeterminada ou tóxica d) Idade: < 10 anos ou > 40 anos c) Bilirrubina > 17,6 mg/dl. Crítica é que seleciona bem os que precisam de Tx, mas não identifica tão bem os que poderia sobreviver sem tx
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Critérios prognósticos: França
Fator V < 20% e idade < 30 anos Fator V < 30% e idade > 30 anos
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Outras opções de tratamento
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Outras opções de tratamento
Tx auxiliar: enxerto parcial em posição heterotópica Fígado bioartificial Transplante de hepatócitos vantagem é se o fígado regenerar, pode-se prescindir do enxerto e suspender a imunossupressão). Mas tem maior chance de complicações vasculoares. Aplicações extra-corpórea de dispositivos artificiais para manutenção da função hepática. Técnicas de hemodiálise ou hemofiltração Com ou sem inclusão de componentes biológicos Com células: BAL (bioartificial liver) hepatócitos humanos (Hepatassist) ou de porco Pode: pomnte até o tx hepático Dispositivos sem células: MARS Baseado no poder detoxificador da albumina
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Toxina ligada à albumina
Diálise: MARS Toxina ligada à albumina Albumina livre Baixo e médio peso molecular (solúvel em água) Sangue Dialisado Membrana (MARS) (Mitzner et al, 2000)
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Insuficiência hepática fulminante: tratamento
Inespecífico Específico Medidas de suporte Etiologia Recuperação Tx hepático
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IHF Doença de Wilson: Transplante
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Tóxica: acetaminofen N-acetilcisteína 70mg/Kg – 4/4 horas Maior risco:
> 15g, < idade, álcool. Paracetamol: metabolizado pelo citocromo P450 Produto da metabolização: N-acetil-p-benzoquinoneína Inativado por conjugação com a glutationa (antioxidante natural do organismo). Superdosagem do paracetamol: acúmulo do N-acetil-p-benzoquinoneína induz a lesão celular. Subs doadoras de radicais sulfidrila: recomendadas como tratamento. Importante: dano hepático é inversamente proprocional ao tempo decorrido entre a ingestãop e a aplicação de NAC. Atua: repondo os depósitos de glutation nos hepatócitos Atualmente: independente da etiologia Ação favorável sobre a oxigenação tissular
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Hepatite auto-imune Imunossupressão
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