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Resistência Insulínica e Doença Hepática Roberta Marcondes Machado Nutricionista Especialista em Nutrição nas Doenças Crônicas e Degenerativas pelo HIAE.

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1 Resistência Insulínica e Doença Hepática Roberta Marcondes Machado Nutricionista Especialista em Nutrição nas Doenças Crônicas e Degenerativas pelo HIAE Mestranda do Laboratório de Lípides – Faculdade de Medicina

2 OBESIDADE ResistênciaInsulínica Dislipidemia Hipertensão pró-inflamatório pró-inflamatóriopró-trombótico Sedentarismo DietaHiperlipídica Grundy S et al. Circulation Alegría Ezquerra E et al. Rev Esp Cardiol. 2008

3 OBESIDADE ResistênciaInsulínica Dislipidemia Hipertensão pró-inflamatório pró-inflamatóriopró-trombótico SÍNDROME METABÓLICA DCV DM 2 Grundy S et al. Circulation Alegría Ezquerra E et al. Rev Esp Cardiol. 2008

4 Síndrome Metabólica e NAFLD Síndrome Metabólica e NAFLD A prevalência da NAFLD cresce paralelamente a Síndrome Metabólica, variando entre 15% a 25% na população, com igual freqüência em ambos os sexos.A prevalência da NAFLD cresce paralelamente a Síndrome Metabólica, variando entre 15% a 25% na população, com igual freqüência em ambos os sexos. 90% dos pacientes com NAFLD apresentam um ou mais fatores da SM90% dos pacientes com NAFLD apresentam um ou mais fatores da SM 30% apresentam todos os fatores30% apresentam todos os fatores Em obesos mórbidos > 90%Em obesos mórbidos > 90% Cerca de 50% dos pacientes dislipidêmicos apresentam algum grau de esteatose em Ultra-som (>associação com Hipertrigliceridemia)Cerca de 50% dos pacientes dislipidêmicos apresentam algum grau de esteatose em Ultra-som (>associação com Hipertrigliceridemia) Em crianças: 2,6% população; 22-58% crianças obesas.Em crianças: 2,6% população; 22-58% crianças obesas. Indivíduos DM + obesidade mórbida: NAFLD em 100%, NASH em 50%, cirrose 19% dos casos.Indivíduos DM + obesidade mórbida: NAFLD em 100%, NASH em 50%, cirrose 19% dos casos. Atualmente, a NAFLD é apontada como a manifestação hepática da SMAtualmente, a NAFLD é apontada como a manifestação hepática da SM Targher G et al. Diabetologia2007 Rector RS et al. World J Gastroenterol 2008

5 Representa um espectro de doenças hepáticas caracterizadas pelo acúmulo de gordura no fígado, no qual mais de 5% dos hepatócitos apresentam gotículas de lípides.Representa um espectro de doenças hepáticas caracterizadas pelo acúmulo de gordura no fígado, no qual mais de 5% dos hepatócitos apresentam gotículas de lípides. Morfologicamente, pode apresentar esteatose intracitoplasmática macro ou microvesicular.Morfologicamente, pode apresentar esteatose intracitoplasmática macro ou microvesicular. Pode evoluir como:Pode evoluir como: esteatose esteato-hepatite cirrose carcinoma hepatocelular esteatose esteato-hepatite cirrose carcinoma hepatocelular Na ausência de:Na ausência de: Consumo excessivo de álcool Consumo excessivo de álcool Hepatites virais, doença hepatica auto-imune Hepatites virais, doença hepatica auto-imune Drogas Drogas NAFLD Schindhelm RK et al. Diabetes Metab Res Rev 2006 Targher G et al. Diabetologia 2008 Rector RS et al. World J Gastroenterol 2008

6 Diagnóstico da NAFLD Na maioria, pacientes são assintomáticos (cansaço, dor abdominal inespecífica).Na maioria, pacientes são assintomáticos (cansaço, dor abdominal inespecífica). Exame clínico – palpação – hepatomegalia.Exame clínico – palpação – hepatomegalia. Enzimas hepáticas elevadas na maioria dos casos, podendo estar normal em pacientes com NASH avançada e cirróticos.Enzimas hepáticas elevadas na maioria dos casos, podendo estar normal em pacientes com NASH avançada e cirróticos. Ultra-som e RM- detectam esteatose mas não acusam inflamação / cirrose.Ultra-som e RM- detectam esteatose mas não acusam inflamação / cirrose. Biópsia – gold-standard para diagnóstico de NASH. Define grau de esteatose, inflamação e fibrose além de excluir outras possíveis causas de doença hepática.Biópsia – gold-standard para diagnóstico de NASH. Define grau de esteatose, inflamação e fibrose além de excluir outras possíveis causas de doença hepática.

7 Esteatose Macrovesicular Inflamação Lobular Fibrose Cirrose NASHNASH Progressão da doença.....

8 DHGNA – esteatose hepática. Ausência de infiltrados inflamatórios NASH – Esteatose hepática. Presença de infiltrados inflamatórios(linfócitos e leukocitos) NASH – Esteatose hepática. Presença de infiltrados inflamatórios e Fibrose

9 Patogênese da NAFLD influxo de lípides lipogênese hepática + β-oxidação secreçaõ de VLDL Duvnjak M et al, Resistência Insulínica Lesão dos hepatócitos InflamaçãoFibrose Estresse oxidativo: Estresse oxidativo: Disfunção Mitocondrial Disfunção Mitocondrial Estresse de Retículo Estresse de Retículo Peroxidação lipídica Peroxidação lipídica Citocinas e adipocitokinas Citocinas e adipocitokinas pró-inflamatórias (TNF-α)

10 RI captação de Glic via GLUT4 em músculo e adiposo RI captação de Glic via GLUT4 em músculo e adiposo Insulina deixa de inibir lipólise no adiposo (LHS) AGL plasma Insulina deixa de inibir lipólise no adiposo (LHS) AGL plasma influxo hepático de AGL e Glic; Insulina continua a estimular lipogênese (via PPARγ e SREBP) síntese hepática de AGs e TG influxo hepático de AGL e Glic; Insulina continua a estimular lipogênese (via PPARγ e SREBP) síntese hepática de AGs e TG Hiperinsulinemia mecanismo compensatório DNL Hiperinsulinemia mecanismo compensatório DNL Quantidade de AGs supera capacidade oxidativa e secreção de VLDL. Quantidade de AGs supera capacidade oxidativa e secreção de VLDL. RI e NAFLD ACÚMULO HEPÁTICO DE LÍPIDES Zivkovic et al. Am J Clin Nutr 2007

11 intracelular de lípides ativa cascata das Ser Kinases intracelular de lípides ativa cascata das Ser Kinases Fosforilação do IRS-1 em Ser, impedindo a ativação da cascata de sinalização da insulina Fosforilação do IRS-1 em Ser, impedindo a ativação da cascata de sinalização da insulina Redução da translocação de GLUT 4 (músculo e adiposo) captação de GLIC Redução da translocação de GLUT 4 (músculo e adiposo) captação de GLIC Falha na inibição da lipólise em adiposo (LHS) Falha na inibição da lipólise em adiposo (LHS) RI em Músculo e Tecido Adiposo

12 Obesidade e NAFLD: estado pró- inflamatório Obesidade acúmulo de tecido adiposo adipocitocinas como TNF-α, e MCP-1 que induzem Quimiotaxia de macrófagos, propagando inflamação TNF-α IL-6, IL-1β Obesidade acúmulo de tecido adiposo adipocitocinas como TNF-α, e MCP-1 que induzem Quimiotaxia de macrófagos, propagando inflamação TNF-α IL-6, IL-1β Ativação de serinas Kinases em adipose e fígado contribuem para progressão da RI, NAFLD e NASH Ativação de serinas Kinases em adipose e fígado contribuem para progressão da RI, NAFLD e NASH Fígado produção de fibrinogênio, PCR, ativação e proliferação de células estreladas e de Kupffer FIBROSE Fígado produção de fibrinogênio, PCR, ativação e proliferação de células estreladas e de Kupffer FIBROSE Zivkovic et al. Am J Clin Nutr 2007

13 NAFLD Disfunção Mitocondrial x Estresse de Retículo

14 Retículo Endoplasmático Local de síntese, maturação, armazenagem e transporte de proteínas. Onde as proteínas adquirem estruturas secundárias e terciárias Local de síntese, maturação, armazenagem e transporte de proteínas. Onde as proteínas adquirem estruturas secundárias e terciárias Importante local de geração de ROS Importante local de geração de ROS

15 Estresse do Retículo Endoplasmático Situação na qual a maquinaria da organela não suporta a demanda protéica - são geradas proteínas aberrantes, mal enoveladas Obesidade, excesso de nutrientes, acúmulo de lípides, hipoglicemia, estresse hiperosmótico, hipóxia, patógenos, alterações na disponibilidade energética celular, infecções virais Causam estresse do Retículo Estresse oxidativo e mediadores inflamatórios podem iniciar e/ou propagar o estresse de Retículo

16 Estresse do retículo endoplasmático Unfolded Protein Response Agem como sensores do enovelamento protéico e transmitem esta informação do lúmen do RE para o citosol Ativam três principais respostas adaptivas: 1) Tradução de novas proteínas - Curto prazo e transitória 2) Transcrição de proteínas que auxiliam a síntese protéica - Síntese de chaperonas 3)Ativação de caspases -Morte celular programada Ron D; Walter P. Nature Reviews, 2007 UPR Conjunto de respostas adaptativas integradas que ocorrem na tentativa de restabelecer a homeostasia da síntese protéica no RE Conjunto de respostas adaptativas integradas que ocorrem na tentativa de restabelecer a homeostasia da síntese protéica no RE

17 Endoplasmatic reticulum stress causes activation of sterol regulatory element binding protein-2 Stephen M. Colgan, Damu Tang, Geoff H. Werstuck, Richard C. Austin The Int Jour of Biochem & Cell Biol.39(10): , May 2007 A ativação do SREBP-2, induzida pelo estresse do RE, ocorre por mecanismos distintos à indução de apoptose, não dependendo da ativação de caspases A ativação do SREBP-2, induzida pelo estresse RE, envolve a via proteolítica das S1P/S2P, promovendo o acúmulo intracelular de lípides A ativação do SREBP-2, induzida pelo estresse RE, envolve a via proteolítica das S1P/S2P, promovendo o acúmulo intracelular de lípides Slide cedido por Castilho G. Laboratório de Lípides

18 SREBP – Sterol Regulatory Element Binding Protein Fator de transcrição sintetizado como precursor inativo, ligado à membrana do RE – Ligado à SCAP, ancorado à Insig Fator de transcrição sintetizado como precursor inativo, ligado à membrana do RE – Ligado à SCAP, ancorado à Insig Ativado pela depleção de COL intracelular Ativado pela depleção de COL intracelular Responsável pela regulação de genes envolvidos no metabolismo de lípides Responsável pela regulação de genes envolvidos no metabolismo de lípides SREBP-1a e SREBP-2 – regulação de genes envolvidos na biossíntese de COL SREBP-1a e SREBP-2 – regulação de genes envolvidos na biossíntese de COL SREBP-1c – preferencialmente responsável pela regulação de genes envolvidos na biossíntese de ácidos graxos SREBP-1c – preferencialmente responsável pela regulação de genes envolvidos na biossíntese de ácidos graxos Slide cedido por Castilho G. Laboratório de Lípides

19 SCAPSCAP SREBP InsigRER Núcleo Golgi SREBP S1P S2P Biossíntese COL - HMG-CoA Captação de COL - Receptor B/E Biossíntese AG insaturados Biossíntese TG Em condições normais......em situações de COL Slide cedido por Castilho G. Laboratório de Lípides

20 SREBP e Estresse do RE A ativação da cascata apoptótica libera caspase-3, que é capaz de liberar o complexo SCAP-SREBP da membrana do RE em uma reação proteolítica independente da concentração de COL Higgins ME; Ioannou, YA. J Lipid Res, 2001 Estresse do RE, induzido pela homocisteína, ativa SREBPs em hepatócitos, células endoteliais e células musculares lisas e é revertido com o tratamento com GRP78/Bip Werstuck GH; Lentz SR; Daval S; Hossain GS; Sood SK; Shi YY; Zhou J; Maeda N; Krisans SK; Malinow MR; Austin RC. J Clin Invest, 2001 Caspase-3 e -7 clivam SREBP em sua porção N-terminal citoplasmática após estímulo apoptótico. A clivagem ocorre por mecanismo alternativo à via proteolítica S1P/S2P Pai JT; Brown MS; Goldstein JL. PNAS, 1996 Slide cedido por Castilho G. Laboratório de Lípides

21 Disfunção Mitocondrial, Estresse de Retículo e Resistência Insulínica Hotamisligil G. Nature.2006 Ativação de JNK por citocinas, metabólitos lipídicos, ROS (proveniente de disfunção mitocondrial ou estresse de Retículo P em Ser do IRS-1/2 RI Ativação de JNK por citocinas, metabólitos lipídicos, ROS (proveniente de disfunção mitocondrial ou estresse de Retículo P em Ser do IRS-1/2 RI Ikk pode ativar JNK, além de degradar IkB, ativando a via do NF-κB, inflamação e RI Ikk pode ativar JNK, além de degradar IkB, ativando a via do NF-κB, inflamação e RI Obesidade: atividade da JNK em TA, fígado e Hipotálamo Animais JNK-KO- resistentes a RI induzida por obesidade

22 Hipótese Acúmulo intracelular de ácidos graxos pode induzir Estresse de Retículo Acúmulo intracelular de ácidos graxos pode induzir Estresse de Retículo ER prolongado pode induzir redução da secreção de VLDL, por induzir degradação de ApoB ER prolongado pode induzir redução da secreção de VLDL, por induzir degradação de ApoB Ota T et al. JCI;

23 Acúmulo intracelular de lípides Ativação de Estresse de Retículo da secreção de ApoB

24 Disfunção Mitocondrial Função mitocondrial Gerar energia na forma de ATP oxidação de NADH/FADH2 gera prótons que são transportados pela cadeia transportadora de elétrons fosforilação de ADP ATP Produção de calor UCPs reduz gradiente de prótons gera calor e diminui produção de ROS Centro de grande produção de ROS Kim J et al.;Circ Res.2008; 102: Disfunção mitocondrial Excesso de nutrientes, hiperglicemia, sobrecarga de AGL Aumenta produção de ROS e reduz biogênese mitocondrial DISFUNÇÃO MITOCONDRIAL β-oxidação e produção de ATP; ROS e TNFα Associada ao acúmulo de lípides, resistência insulínica, diabetes e DCV

25 Lípides e Disfunção mitocondrial

26 Tratamento: Dieta e Exercício Ainda não foram estabelecidas recomendações específicas de dieta e exercícios para NAFLD Ainda não foram estabelecidas recomendações específicas de dieta e exercícios para NAFLD Mudança de estilo de vida: perda de peso e atividade física (déficit calórico – reduzir gordura saturada) Mudança de estilo de vida: perda de peso e atividade física (déficit calórico – reduzir gordura saturada) Atividade física trás benefícios mesmo sem perda de peso, melhora da sensibilidade a insulina e capacidade oxidativa Atividade física trás benefícios mesmo sem perda de peso, melhora da sensibilidade a insulina e capacidade oxidativa Perda de peso deve ser gradual (~500g/semana). Emagrecimento acentuado pode acelerar a progressão da doença Perda de peso deve ser gradual (~500g/semana). Emagrecimento acentuado pode acelerar a progressão da doença Recomendação American Heart Association: Recomendação American Heart Association: –Reduzir consumo de SAT, TRANS e colesterol –Evitar açúcar simples, consumir alimentos de baixo IG –Consumir peixe (2x/sem)

27 NAFLD e Lípides na Dieta Gordura total :<30% VCTGordura total :<30% VCT SATURADO: alguns estudos correlacionam com desenvolvimento de ER hepático, lesão do hepatócito, RI. Ingestão deve permanecer entre 9-10%.SATURADO: alguns estudos correlacionam com desenvolvimento de ER hepático, lesão do hepatócito, RI. Ingestão deve permanecer entre 9-10%. MONOINSATURADO: aumentar consumo de MONO, especialmente em substituição ao SAT na dietaMONOINSATURADO: aumentar consumo de MONO, especialmente em substituição ao SAT na dieta POLINSATURADO: manter proporção 6%:1% de n-6:n-3POLINSATURADO: manter proporção 6%:1% de n-6:n-3 w-3 reduz lipogênese via SREPB, ação anti-inflamatória, melhora perfil lipídico estudos preliminares indicam melhora da esteatose com uso de 1 a 2 g/dia de fish oilw-3 reduz lipogênese via SREPB, ação anti-inflamatória, melhora perfil lipídico estudos preliminares indicam melhora da esteatose com uso de 1 a 2 g/dia de fish oil TRANS – evitar o consumoTRANS – evitar o consumo

28 Concluindo... NAFLD - doenças hepáticas caracterizadas pelo acúmulo de gordura no fígado. Esteatose inflamação lobular fibrose cirroseNAFLD - doenças hepáticas caracterizadas pelo acúmulo de gordura no fígado. Esteatose inflamação lobular fibrose cirrose Prevalência aumentada em indivíduos obesos e DM %, NASH em 50%, cirrose 19% dos casos.Prevalência aumentada em indivíduos obesos e DM %, NASH em 50%, cirrose 19% dos casos. Biópsia – gold-standard para diagnóstico de NASHBiópsia – gold-standard para diagnóstico de NASH Two-Hit Hypothesis – 1st Hit (acúmulo de Lípides) 2nd Hit (lesão dos hepatócitos – inflamação – fibrose)Two-Hit Hypothesis – 1st Hit (acúmulo de Lípides) 2nd Hit (lesão dos hepatócitos – inflamação – fibrose) Disfunção mitocondrial e Estresse de Retículo podem acarretar acúmulo intracelular de lípides, inflamação e morte celular ENVOLVIDOS NA PATOGÊNESE DA NAFLDDisfunção mitocondrial e Estresse de Retículo podem acarretar acúmulo intracelular de lípides, inflamação e morte celular ENVOLVIDOS NA PATOGÊNESE DA NAFLD DIETA : hiperlipídica, excesso de nutriente (Cho), desbalanço energético NAFLDDIETA : hiperlipídica, excesso de nutriente (Cho), desbalanço energético NAFLD Tratamento – primeira abordagem: mudança de estilo de vida perda de peso e atividade físicaTratamento – primeira abordagem: mudança de estilo de vida perda de peso e atividade física

29 Ácido graxo TRANS diminui tecido adiposo e induz NASH em animais LDLr-KO Machado RM, Stefano JM, Oliveira CPM, Mello, Ferreira F, Nunes VS, Lima VMR, Quintão ECR, Catanozi S, Nakandakare ER, Lottenberg AMP Laboratório de Lípides – LIM 10 Faculdade de Medicina – Universidade de São Paulo

30 Dieta e NAFLD A quantidade e o tipo de ácido graxo da dieta influencia:A quantidade e o tipo de ácido graxo da dieta influencia: Lipogênese hepática Lipogênese hepática Sensibilidade à insulina Sensibilidade à insulina Elevação do risco cardiovascular Elevação do risco cardiovascular O consumo elevado de ácidos graxos trans e saturados, relaciona- se com aumento do risco de doença coronariana ateroscleróticaO consumo elevado de ácidos graxos trans e saturados, relaciona- se com aumento do risco de doença coronariana aterosclerótica Pouco se sabe sobre a influência dos diferentes tipos de gordura na manifestação da NAFLD.Pouco se sabe sobre a influência dos diferentes tipos de gordura na manifestação da NAFLD.

31 Comparar o efeito de dietas hiperlipídicas, enriquecidas com ácidos graxos trans, poliinsaturados ou saturados no desenvolvimento de NAFLD. Objetivo

32 Ao longo do estudo, foi realizado controle do consumo de ração e do ganho de peso Ao final de 16 semanas: Coleta de sangue em jejum: CT, TG, Glicose, Insulina, Perfil de Lipoproteínas Extração de fígado e tecido adiposo peri-epididimal e subcutâneo TRANS n = 13 POLI n= 14 SAT n= semanas Gordura = 40%VCT Protocolo Experimental LDLr-KO

33 Composição percentual de ácidos graxos das gorduras utilizadas nas dietas Ácidos Graxos(%) SATPOLITRANS Total SAT 41,98,0827,1 Total Mono 44,440,536,1 Total POLI 11,950,80,3 Total TRANS 1,50,436,3 *gorduras cedidas por Unilever, Valinhos, SP, Brazil. **dietas preparadas por Nutriexperimental, Campinas, SP, Brazil.

34 RESULTADOS

35 Ganho de peso, peso do fígado, do tecido adiposo epididimal (EpFat) e subcutâneo (ScFat) dos animais LDLr-KO a,b,c: Valores em uma mesma coluna com letras diferentes são significativamente diferentes (p<0·05). One-way ANOVA ; Newman-Keuls post test.

36 Colesterol e triglicérides

37 Perfil lipídico das lipoproteínas TC _____ TG TRANS, n=9; POLI, n=8; SAT, n=8

38 TRANS induz hepatomegalia e NASH 5,93 ±0,68 b 3,56±0,31 a 3,68 ±0,40 a g/100g peso:

39 mRNA PPAR α e CPT-1 MTP VLDL VLDL ApoB 100 mRNA PPAR γ e SREBP-1c VLDL LIPOGÊNESE OXIDAÇÃO LIPÍDICA Expressão de genes envolvidos no metabolismo hepático de lípides

40

41 Insulina e Glicose

42 CONCLUSÃO

43 LPL mRNA mRNA MTP x POLI VLDL ApoB 100 mRNA PPAR γ e SREBP-1c CONDIÇÃO NORMAL MTP VLDL ApoB 100 VLDL Lípides da dieta ou Lipogênese hepática TG AGL CONSUMO DE DIETA TRANS INDUZIU: LPL Plasma: Hiperglicemia / ausência de HiperinsulinemiaHiperglicemia / ausência de Hiperinsulinemia Hipercolesterolemia severaHipercolesterolemia severa HipertrigligeridemiaHipertrigligeridemia ? Hepatomegalia + NASH Perfil Lipídico: COL em VLDL e em HDL COL em VLDL e em HDL

44 AGRADECIMENTOS Dra. Ana Maria P. Lottenberg Dra. Edna Regina Nakandakare Prof.Dr. Eder Quintão Laboratório de Lípides – LIM10 – FMUSP Laboratório de Gastroenterologia Clínica – LIM 07 - FMUSP

45 Conclusão Consumo de gordura TRANS: Consumo de gordura TRANS: Reduziu - ganho de peso, EP-fat, SC-fat. Reduziu - ganho de peso, EP-fat, SC-fat. Aumentou peso do fígado Aumentou peso do fígado Induziu desenvolvimento de NASH Induziu desenvolvimento de NASH Aumentou expressão de fatores de trancrição de enzimas lipogênicas (SREBP-1c, PPARγ) sem aumento concomitante da capacidade oxidativa Aumentou expressão de fatores de trancrição de enzimas lipogênicas (SREBP-1c, PPARγ) sem aumento concomitante da capacidade oxidativa Induziu hiperlipidemia severa e perfil lipídico pró-aterogênico Induziu hiperlipidemia severa e perfil lipídico pró-aterogênico Induziu severa hiperglicemia Induziu severa hiperglicemia

46 Resistência insulínica x VLDL RI associada ao aumento de VLDL e TGs RI associada ao aumento de VLDL e TGs Aumento do aporte de AGL para o fígado proveniente do aumento de lipólise do tecido adiposo Aumento do aporte de AGL para o fígado proveniente do aumento de lipólise do tecido adiposo Aumento da lipogênese hepática Aumento da lipogênese hepática Aumento de MTP (expressão/atividade) Aumento de MTP (expressão/atividade) Aumento da secreção de VLDL-tg Aumento da secreção de VLDL-tg RI perda da capacidade da insulina em diminuir secreção de ApoB RI perda da capacidade da insulina em diminuir secreção de ApoB ER stress RI NAFLD ER stress RI NAFLD

47 Ainda assim há o desenvolvimento de NAFLD Ainda assim há o desenvolvimento de NAFLD Porque o fígado não mantém homeostase lipídica? Porque o fígado não mantém homeostase lipídica? IR x Hiperinsulinemia algumas vias de sinalização estão resistentes enquanto outras mais ativadas IR x Hiperinsulinemia algumas vias de sinalização estão resistentes enquanto outras mais ativadas


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