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A Importância do Diagnóstico da Fibrose Cística e seu Tratamento Dr. Paulo Kussek.

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1 A Importância do Diagnóstico da Fibrose Cística e seu Tratamento Dr. Paulo Kussek

2 Doença genética, autossômica recessiva. Definição

3 Alteração do transporte de sódio e cloro decorrente de defeito do CFTR. glândulas sudoríparas e salivares aparelho respiratório gastrintestinal aparelho reprodutor fígado e pâncreas. FisiopatologíaFisiopatologíaFisiopatología

4 Fisiopatologia

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6 CFTR

7 Menos de 1% CFTR doença com manifestação clássica. Menos de 4,5% doença pulmonar progressiva. Menos de 10% ausencia de ductos deferentes. Entre 10-49% sem sintomas.

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9 Classes de Mutações Classe I – G542X Classe II – DF 508 Classe III- G551D, G1349D Classe IV – R117H, R347P Classe V Kb C > T

10 Histórico 1953 – diagnóstico - sinais clínicos sugestivos e autopsia Pneumonía e desnutrição Quais são as mudanças em Fibrose Cística desde seu descobrimento em 1938?

11 1959 – teste de suor 1959 – teste de suor Histórico 1953 – diagnóstico - sinais clínicos sugestivos e autopsia Pneumonía e desnutrição 1953 – diagnóstico - sinais clínicos sugestivos e autopsia Pneumonía e desnutrição Quais são as mudanças em Fibrose Cística desde seu descobrimento em 1938?

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13 1979 – Desenvolvimento de ITR ( Tripsina imunorreativa) – Desenvolvimento de ITR ( Tripsina imunorreativa) – teste de suor 1959 – teste de suor Histórico 1953 – diagnóstico - sinais clínicos sugestivos e autopsia Pneumonía e desnutrição 1953 – diagnóstico - sinais clínicos sugestivos e autopsia Pneumonía e desnutrição Quais são as mudanças em Fibrose Cística desde seu descobrimento em 1938? identificação de CFTR - diagnóstico genético identificação de CFTR - diagnóstico genético = correlação genótipo-fenótipo = correlação genótipo-fenótipo

14 Teste de suor FenótipoGenótipo negativo positivo Severo DF 508 G542X G551D R553X CFTR anormal Leve R117H R334W S945L D1152H Fibrose Cística Clássica Bronquiectasias, insuficiência pancreática, infertilidade masculina, cirrose hepática Ileo meconial, insufic. pancreática, Doença pulmonar leve Bronquiectasias, suficiência pancreática, infertilidade masculina Doença pulmonar leve, polipose nasal, suficiência pancreática Sinusite /agenesia de ductos deferentes assintomático

15 Variabilidade de apresentação clínica % tem mutação detectável. 98% dos pacientes tem suor alterado. Conhecimentos Atuais Teste de Suor maior que 60 mEq/l – sintomas clássicos Teste de Suor maior que 60 mEq/l – sintomas clássicos Teste de Suor limítrofe – 40 a 60 mEq/l Teste de Suor limítrofe – 40 a 60 mEq/l Entre 30 a 60 mEq/l - somente 4% dos testes, destes 23% de pacientes são carreadores de 2 mutações FC (M. sinaasappel- Journal of cystic fibrosis vol 3 sup 1 jun (2004) Casos atípicos com menor gravidade pulmonar e suficiência pancreática agenesia de ductos deferente, pancreatite recorrente e portadores de bronquiectasias de causa indefinida. Teste de Suor menor de 40 mEq/l –normal Teste de Suor menor de 40 mEq/l –normal R117HG551SA455ED1152H IVS8(5T)L206W G>A

16 –Achados clínicos atípicos –Teste de suor normal ou limítrofe. –Identificação de 1 ou nenhuma mutação. –Pacientes assintomáticos detectados na triagem neonatal. –Acometimento de adultos. Redefinindo FC Pacientes cujo diagnóstico não pode ser afirmado, nem excluído. Pacientes cujo diagnóstico não pode ser afirmado, nem excluído. diagnóstico clínico + diagnóstico genético. diagnóstico clínico + diagnóstico genético.

17 O que é IRT? A tripsina imuno-reativa (IRT) é uma enzima produzida no pâncreas e que, nos pacientes com fibrose cística, apresenta valores elevados o que, segundo alguns autores, refletiria um certo grau de insuficiência pancreática (1) 1. Crossley JR, 1979 TESTE DO PEZINHO

18 Triagem Neonatal para FC no Paraná

19 FASES DE HABILITAÇÃO PNTN Localizado na América do Sul - área de km2 O 5 o. maior país do mundo em extensão territorial. População aproximada de 169,5 milhões de habitantes, 26 estados. Paraná (2000) habitantes

20 Colheita Envio à FEPE Dosagem da ITR Protocolo Teste de suor (iontoforese) >60 mEq/L (2) = FC Teste de suor (condutividade) corte: 50 mmol/L ( 1) 2 a. amostra IRT (se acima de 70ng/mL) 1 a. amostra IRT (se acima 70 ng/mL) (1)CFF 1990 (2) Gibson e Cooke 1959 Lactente 35 a 40 mEq/l

21 Resultados Incidência 1:6000 1:12800 Incidência 1:6000 1:12800 Dados: de set/01 a jul/07 PNTN/PR SRTN/PR - FEPE

22 Diagnóstico Precoce Benefícios Médicos e Psicológicos: –Previne morte de pacientes não diagnosticados - salva vidas. –Demonstra o acometimento em indivíduos não brancos. –Previne desnutrição. –Previne doença broncopulmonar e detecta precocemente colonização por PA- inicia terapia antes da irreversibilidade. –Reduz custos do diagnóstico e transfere ao tratamento. –Aconselhamento gênico e planejamento familiar. –Melhora qualidade de vida. –Reduz ansiedade dos pais, sentimento de culpa. TRIAGEM NEONATAL Diagnóstico por sintomas = média de idade entre 0,5 a 1 ano = 50% dos casos (USA) Diagnóstico por sintomas = média de idade entre 0,5 a 1 ano = 50% dos casos (USA) Diagnóstico por triagem = 4 semanas. Diagnóstico por triagem = 4 semanas.

23 Formação de um Centro de Atendimento em Fibrose Cística

24 - Doença complexa com vários tratamentos. - Acometimento multissistêmico - Incurável e fatal Unidade de Fibrose Cística - Incidência entre 1 em 2500 a 1 em 4000 RN vivos segundo a constituição de cada país.

25 Definição - Um centro de FC deve ter uma equipe médica e facilidades de tratamento para prover cuidados a todas as complicações da doença. - Mínimo 50 pacientes. - Mínimo 2 médicos ( pelo menos 1 pneumologista) auxiliados por outros profissionais não médicos. - Atendimento 24 horas -Outros especialistas: Gastroenterologia, Cardiologia, Otorrinolaringologia, Neurologia, Nefrologia, Endocrinólogo, hepatologia, endocrinologia, cirurgião geral e pediátrico, radiologista, obstetra, ginecologista, Comissão de infecção hospitalar, reumatologista, oftalmologista, etc. Composição 1. Equipe multidisciplinar

26 Equipe multidisciplinar Diretor médico pneumologista gastroenterologistanutricionista fisioterapeuta Serviço social psicólogo enfermeira geneticista Composição

27 Rotina -Freqüência de consultas - 1 a 3 meses- ideal mensal. - Nos pacientes com melhor saúde- cada 3- 6 meses.

28 Rotina

29 Ambulatório 1- exames anuais Bioquímica: todas as principais: hemograma, uréia, eletrólitos, provas de função hepática, albumina sérica, provas de coagulação, Níveis séricos de IgG, IgA, IgM e IgE Glicemia, glicemia e teste de tolerância a glicose 2. Isolamento de pacientes um dia para pacientes com bactérias e outro com pacientes sem bactérias 3. Controle da freqüência de ida ao centro Rotina

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32 Serviços diagnósticos Teste do Suor com experiência de 300 testes ao ano. Função pulmonar Serviços adicionais RX, Endoscopia digestiva e respiratoria Lab. de microbiolo gia Composição

33 Centro de FQ Facilidades Internamento UTI Unidade cirúrgica Ambulatório Equipe multidisciplinar Diretor medico pneumologista gastroenterólogistaNutricio nista fisioterapêuta Serviço social psicólogo enfermeira geneticista Serviços diagnósticos Teste do suor Função pulmonar Serviços adicionais Lab. microbiolo gía Composição

34 Medicamentos Disponíveis para tratamento da FC

35 Defeito Terapia Defeito CFTR Gene anormal Movimento anormal de sodio, cloro e agua através da célula Muco seco e espesso Obstrução brônquica infecção inflamação Liberación DNA dos leucocitos espesamiento del muco Destruição pulmonar progressiva Falha respiratória Reposição gênica Reposição protéica Correção de eletrólitos Regulador de muco Clearance de muco antiinflamatórios antimicrobianos Transplante pulmonar Pesquisa pre-clinico faseI faseII faseIII disponivel pacientes

36 Concentração entre 8 e 12%. Aumenta a profundidade da superficie líquida das vias aérea. (Tarran et al 2001; Donaldson &Bennett et al 2005;Kerem et al, 1999) Aumenta a velocidade de batimento do cílio. (Luk et al,1983; Eggleston et al, 1987) Aumenta viscosidade, transportabilidade do muco.(Scheffner et al, 1964; Wills et al, 1995) Estimula a tosse. (Rodwell & Anderson, 1996; Rag et al, 1996; Suri et al, 2001) Solução Salina Hipertônica HidrataçãoBaixaNormalAlta NaCl

37 Solução Salina Hipertônica Salina Hipertônica é segura e efetiva na maioria dos pacientes acima de 6 anos de idade. Precaucões: Na primeira dose supervisionar com espirometria e saturação de oxigênio sanguíneo. Premedicação com broncodilatador.

38 Pulmozyme - Descrição Dornase alfa (rhDNase); Molécula extremamente complexa, elaborada a partir de células do ovario de hamster chino.

39 Mecanismo de Ação

40 Secreção antes Pulmozyme Secreção depois Pulmozyme Na FC o maior problema é o muco espesso que obstrui as vias aéreas, por isto, iniciamos os medicamentos fluidificantes precocemente antes que ocorram danos irreversíveis.

41 Defeito Terapia Defeito CFTR Gene anormal Movimento anormal de sodio, cloro e agua através da célula Muco seco e espesso Obstrução brônquica infecção inflamação Liberación DNA dos leucocitos espesamiento del muco Destruição pulmonar progressiva Falha respiratória Reposição gênica Reposição protéica Correção de eletrólitos Regulador de muco Clearance de muco antiinflamatórios antimicrobianos Transplante pulmonar Pesquisa pre-clinico faseI faseII faseIII disponivel pacientes

42 Colonização Bacteriana a 12 a 56 a 1011 a 1718 a 2425 a 3435 a ANOS P. aeruginosa S. aureus MRSA B cepacea S maltophilia H influenzae Cystic Fibrosis Foundation 2004 P aeruginosa 57,3% S. Maltophilia 11,6% S aureus 51,7% B cepacia 2,9% H influenzae 16,2% MRSA 14,6%

43 negativaintermitentecrônica colonização Pseudomonas aeruginosa possible Erradicação Colonização – Infecção Pseudomonas aeruginosa nascimento 1 a Cultura + Cultura + intermitente Cultura + cronica variabilidade de cepas Carga bacteriana Adaptado de Rosenfeld et al Curr Opin Pulm med 2003;9:492-7 Anticorpos anti- PA Cepas mucoides?

44 Colistin Usado em pacientes com infecção recente. (Littlewood et al, Lancet 1984) Tobramicina Usado em pacientes com infecção crônica (Maclusky et al, Pediatric Pulmonology 1989) Antibióticos Inalatórios para PA

45 Tratamientos Nutricional y gastro Avaliación y seguimiento Aporte calórico Alimentación Suplementos Alimentación enteral Requerimentos enzimáticos Aportes vitamínicos

46 Ciprofloxacina oral mg/kg/ dia 3-4 semanas Tobramicina inalat 300 mg12h o Inal. de colistin 1-3 milhões UI 12h + IV + inalatório Cultura (-)Cultura (+) Terapia manutenção Inalação de antibióticos por meses enquanto persiste cultura - antibióticos inalatórios Colonização crônica? Tratamentos sugeridos para infecção inicial para erradicação de PA Primeira Opção ou Clinical Microbiology and Infection 2005; 11 (in press)

47 Primeira infecção com sinhais clínicos: Terapia endovenosa Beta-lactâmicos mais aminoglicosídeos Ceftazidina EV mg/kg/6h o Cefepime EV 50 mg/ kg/ 8h 2-3 semanas + Tobramicina EV 5-10mg /kg/24 h o Amicacina EV mg/kg/24h 2 semanas

48 Antinflamatorios Mutação DF 508 poderia atuar como efeito pro- inflamatório Neutrófilo quando se degenera, seu DNA livre do núcleo produz uma elevação da viscosidade do escarro. Quais são? Costicosteróides sistêmicos Costicosteroides inalatórios ibuprofeno azitromicina Outros como Imunoglobulinas e Montelukaste.

49 Costicosteroides sistêmicos Costicosteroides inalatorios ibuprofeno Demostra melhora clínica e espirométrica. Efeitos colaterais proíbem seu uso. Somente em casos de ABPA e Asma. Dificuldade de penetração no muco brônquico, necessitando altas doses. Atua inibindo a motilidade, aderencia e agregaçaõ dos neutrófilos no tecido pulmonar. Pouco usado, 10% dos centros de USA e 1% de UK.

50 Azitromicina AZITROMICINA Agente supressor das citocinas inflamatorias, altera a função do neutrófilo e altera o fenotipo de PA. Não atua diretamente na PA, e muito pouco em Streptococcus y Estafilococcus aureus ( 25% de resistência) Dose de 500 mg as segunda, terça e quarta-feiras em crianças maiores de 40 Kg e 250 mg nos demais.


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