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Boas Práticas de Fabricação 1963:Criação pelo FDA do primeiro guia de GMP; Decorrente da intoxicação causada por elixires de sulfas contendo etilenoglicol.

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1 Boas Práticas de Fabricação 1963:Criação pelo FDA do primeiro guia de GMP; Decorrente da intoxicação causada por elixires de sulfas contendo etilenoglicol em Pela constatação de problemas referentes à contaminações cruzadas freqüentes na fabricação de penicilina e dietilbestrol o FDA oficializa o primeiro Guia de Fabricação de Medicamentos em 1967, nascendo assim as GMP. 1967: Assembléia de saúde solicita aos seus membros o cumprimento das GMP; OMS obriga aos estados membros seguir o roteiro de BPF; 1978: Nasce o conceito de Validação; 1988: Unificação das GMP da CEE.

2 Boas Práticas de Fabricação VISAS INCQS Gerências ANVISA GGMED GGMEG... ANVISA GGIMP GIMED Farmacêuticas - Fitoterápicas (377) - Biológicas -Vacinas -Soros Hiperimunes (80) -Hemoderivados -Biomedicamentos -Alergênios - Contrastes Radiológicos (12) - Parenterais de Grande Volume (26) - Penicilínicos (24) - Cefalosporínicos (46) - Hormonais (77) - Psicotrópicos (53) Farmoquímicas - Produtoras de Insumos (121) - Distribuidoras de Insumos (427) - Importadoras de Insumos Transportadoras de Medicamentos Import. de Medicamentos (2.598) Distrib. de Medicamentos Farmácias de Manipulação (3.779) Drogarias (54.810) EMPRESAS

3 Boas Práticas de Fabricação Serviços Produtos MEDICAMENTOS E CORRELATOS NUTRACÊUTICOS COSMECÊUTICOS HOSPITAIS FARMÁCIAS INDÚSTRIAS DISTRIBUIDORAS IMPORTADORAS

4 Boas Práticas de Fabricação Instrumento legal utilizado: Resolução-RDC n. 210/03 – revoga RDC 500; Roteiro de Inspeção (Anexo III); Roteiro de Inspeção (Anexo III); Classificação e critérios de avaliação para os itens do Roteiro de Inspeção (Anexo II); Classificação e critérios de avaliação para os itens do Roteiro de Inspeção (Anexo II); Validação/qualificação/Farmacovigilâcia;; Validação/qualificação/Farmacovigilâcia;; BPF de produtos Cosméticos portarias-348/97 BPF de produtos Cosméticos portarias-348/97 BPF suplementos alimentares RDC 275. BPF suplementos alimentares RDC 275.

5 Boas Práticas de Fabricação GARANTIA DA QUALIDADE: Conjunto de questões e ações planejadas e sistemáticas que influem individual ou coletivamente, na qualidade final do produto, possibilitando sua utilização final. Amostragem; Controle de processo; Controle de qualidade; Calibração; Inspeção; Validação.

6 Boas Práticas de Fabricação Na implantação das Boas Práticas de Fabricação, se idealiza todo o projeto tomando por base três pilares Principais e dois acessórios: Evitar misturas acidentais ; Evitar contaminações/contaminações cruzadas ; Garantir rastreabilidade – Fala implicitamente. Garantir a identidade e teor do ativo Treinamento

7 Boas Práticas de Fabricação Misturas acidentais: Erro na separação de matérias-primas pesadas para diferentes lotes; Mistura de Cartuchos ou material de embalagem; Adição de matéria-prima diferente em um lote em processo; Troca de semi-elaborados ou granéis; Fluxo de produção e controle de acesso mal feito.

8 Boas Práticas de Fabricação Contaminação cruzada: Evitar que o resíduo ou parte de um produto fabricado em um mesmo local da fábrica, em tempos diferentes ou idênticos, contaminem o lote do produto subseqüentemente fabricado. Limpeza inadequada de equipamento, acessório, local de fabricação ou serviço; Comportamento inadequado do operador; Separação física ou construção da área fabril inadequada; Validação de limpeza incompleta ou ausente;

9 Boas Práticas de Fabricação PARA CRESCIMENTO BACTERIANO NECESSITAMOS; UMIDADE + NUTRIENTES + TEMPERATURA Material poroso: Madeira, cimento, juntas, superfícies, laminados suporte para microorganismos; Superfícies de C, N, H (papel, papelão, madeira, e superfícies orgânicas; fonte para o crescimento) ; Contaminação pelo microambiente humano; Contaminação pelo Ar insuflado na área fabril;

10 Boas Práticas de Fabricação Exterior (áreas pretas) Próximo (áreas cinzas) Íntimo (áreas brancas) Interlocks ou passthroug Rastreabilidade: Como, onde e porque?? Impacta na qualidade final do produto? É exigência regulamentar? Pilhas de documentos x registros eletrônicos; Retenção, circulação e emissão.

11 Boas Práticas de Fabricação Devem existir áreas individualizadas para a produção dos seguintes tipos de produtos: - Hormônios – devem existir instalações exclusivas e separadas - Biológicos e citotóxicos– instalações exclusivas e separadas - Psicotrópicos-nc - beta lactâmicos – edifícios separados - recomendável - Parenterais infantis - Cosméticos - Veterinários

12 Boas Práticas de Fabricação Garantia de teor e identidade do ativo: Ar condicionado; Umidade relativa; Qualidade dos equipamentos; Estudos de estabilidade; Programa de farmacovigilância; Análise de riscos; Controle de almoxarifados e FIFO; Controle de qualidade e em processo.

13 Validação de Processos Segundo o FDA, Food and Drug Administration: USA, a validação seria a evidência documentada de que um sistema se encontra em grau de fazer aquilo que se propõem de forma consistente e dentro das especificações e atributos de qualidade preestabelecidos. Um processo que funciona por 10 anos está validado? Cálculo de capabilidade de processo é validação? Todo equipamento é qualificável? Toda planta pode ser qualificada? Qualquer sistema é validável?

14 Validação de Processos Antes de se iniciar a implantação de um programa de validação é fundamental: Adequação da planta às BPFv; Sistema de HVAC adequado; Programa de manutenção e calibração; CEP- e capabilidade de processos; Revisão de todos os métodos analíticos; Adequação da documentação e programa de limpeza. Manual de Gestão da Qualidade:

15 Validação de Processos Tipos de Validação: Retrospectiva; Prospectiva; Concorrente. Precede a validação do processo: Qualificação de fornecedores ; Preparação do PMV; IQ e OQ. Metodologias analíticas e Limpeza.

16 Validação de Processos Questão 01: Métodos analíticos farmacopeicos são validados? Resolução - RDC nº 135, de 29 de maio de 2003 (anexo RDC 899) Item 1.7 São validadas metodologias farmacopeicas aceitas pelas ANVISA (RDC 79/03) Observar parâmetros necessários. Transferência da matriz: Precisão, especificidade, e Linearidade; USP: Todos os métodos analíticos são validados !!!!

17 Validação de Processos Questão 02: O programa de limpeza utilizado na empresa é adequado? Racional? Prevê casos excepcionais ? Solubilidade ? Toxicidade ? Excipientes especiais ? Estabilidade? Qualificação das instalações : 2 Iniciar pela inspeção da planta - RDC 210;

18 Validação de Processos Verificar a adequação do local de fabricação ao projeto e às BPFv; Nesta investigação deve se observar: Características dos materiais de construção do local e adequação à atividade; portas, paredes, piso e teto painéis. Certificar por documentos ou testes as características dos mesmos - Se o piso é epóxi e o aço é inox 316 AISI; ?Checar o sistema de HVAC - classificação ambiental em repouso; ?Placas indicativas, EPC, e rede elétrica, tipos de serviços e sua classificação; ? Documentos necessários; dados sobre a construção, serviços e manutenção dos mesmos. Logbook de área.

19 Validação de Processos Qualificação operacional: Checar todos os equipamentos da fábrica (apoio, fabricação e do local de fabricação); Qualificação de instalação; Qualificação operacional; Qualificação de performance. Qualificação de um tanque de mistura: Descrição do sistema (QI); Objetivo do sistema (QI); O material usado na construção do tanque segue a especificação ? (QI);

20 Validação de Processos Qualificação de um tanque de mistura: Houve alguma alteração no tanque? O material utilizado é o mesmo de sua construção (QI)? Possui N o de TAG? Identificação (QI)? Foi instalado com rodízios? São estes adequados para o peso máximo de carga do tanque (QI)? A válvula de saída de produto é original ou foi instalada no tanque (QI) ? A tampa possui vedação (QI)? A rotação do motor é de xxx rpm (manual) QI? A tensão de alimentação é a especificada pelo fornecedor (QI)? O volume do tanque corresponde ao memorial descritivo?

21 Validação de Processos Docs; memoriais descritivos, manuais, esquemas elétricos, manutenção e calibração (QI); Existe aterramento? A potência do motor corresponde ao memorial descritivo (QI)? Os rodízios operam normalmente tanto com o tanque cheio ou vazio (QO)? A válvula de saída de produto é funcional? Opera normalmente (QO)? O motor liga de imediato? Opera normalmente (QO)? Existe sistema de interrupção de funcionamento do motor em caso de pane elétrica (QO)? A vedação do tanque impede o extravasamento de produto (QO)?

22 Validação de Processos A tensão elétrica e amperagem do motor corresponde ao especificado quando em funcionamento (QO)? Os rodízios funcionam normalmente com o tanque carregado (QP)?; A válvula de saída possui uma vazão adequada em termos de alimentação da bomba de engrenagem ou máquina de envase (QP)?; A rotação do motor varia com e seu carga rpm (QP)?; A capacidade do tanque é de 1500L (QP);

23 Validação de Processos Validação retrospectiva - Capabilidade do processo: Determina prioridades em termos de validação. Processo sob controle estatístico: As variações verificadas são atribuídas à causas comuns apenas. Causas Comuns: São observadas em todas as corridas do processo. São aleatórias; Causas especiais: Provocam variações apenas em parte do processo; são intermitentes, instáveis, e imprevisíveis. Devem ser identificadas e eliminadas.

24 Validação de Processos A capabilidade é determinada pela capacidade do processo fabricar o produto desejado dentro dos atributos de qualidade estabelecidos para o mesmo. Neste cálculo se inserem as variáveis de origem especial e comum; Cp = LSE - LIE / 6 ; Cp > 2.0 mínimo = ( x i - X med / n - 1) 1/2 Uso de valores de n maiores que 10 Se escolhe as prioridades para ajuste, validação retrospectiva e validação concorrente.

25 Validação de Processos Validação retrospectiva Escolha do produto: Processo estável e robusto; Sem alteração por um período de tempo longo; 20 lotes consecutivos (arbitrário); Sem alteração de excipientes ou ativos; Sem alteração de equipamentos; Processo de fabricação. A Garantia da Qualidade, em colaboração com a produção é a principal responsável pelo trabalho (veracidade dos fatos).

26 Validação de Processos Preparação do Procedimento escrito: Responsabilidades do grupo de validação; Produtos a serem validados por ordem de prioridade (vendas, fora de linha, teor de ativo e tipo de formulação); Seleção de etapas críticas e parâmetros a serem medidos; Periodicidade de reuniões do grupo de trabalho e seu líder; Follow up para achados inesperados e aprovações. Localizar os arquivos e preparar o procedimento de validação: Dados coletados; N o de lotes estudados; Tratamento estatístico; Agenda de validação e data de aprovação.

27 Validação de Processos CONSIDERAÇÕES GERAIS: Considerar informações do SAC; Não observar rendimento como medida (soma de influências); Qualificação de fornecedores (ajuste de especificações) e variabilidade de características das matérias-primas. Quando se iniciaram? Loog Books e alterações da planta = Pode desqualificar um processo; Avaliar a veracidade dos batch records. Rejeitados ou reprocessos devem ser excluídos.

28 Validação de Processos Validação concorrente Preparar o diagrama de processo com as variáveis possíveis para cada operação unitária; Preparar fluxograma de processo; Determinar os pontos críticos e limites de especificação; Acompanhar cada passo do processo; Procedimento de teste e amostragem (desafio) ; 3 lotes consecutivos e dentro das especificações; O processo se inicia na pesagem e finaliza na embalagem secundária.

29 Validação de Processos

30 Documentação: Manual de Gestão da Qualidade ; Plano mestre de validação (cronograma/agenda, glossário, aprovações e responsabilidades, descrição do sistema e como se vai conduzir o processo/ amostragem); Protocolos gerais: Processo; Equipamento; Instalações; Análise; Limpeza. Protocolos e relatórios específicos.

31 Validação de Processos VALIDAÇÃO PROSPECTIVA Etapas iniciais: Desenvolvimento da formulação; Desenvolvimento do processo. Desing do processo: Preparar diagrama de processo; Matriz de influências; Procedimentos experimentais; Protocolos. Caracterização: Identificar as variáveis críticas para cada etapa; Estabelecer as tolerâncias máximas e mínimas;

32 Validação de Processos Verificação: 4Ajustar o protocolo de validação; 4Determinar as variações do processo em condições de operação; 4Prepara documentos de transferência de processo; 4Finalizar as especificações de processo. 4Conduzir à fabricação de 3 lotes piloto; 43 Lotes de validação formal. Desenvolvimento termina na validação.

33 Validação de Processos Sistema de tratamento de água - Validação: *QI - Instalação de acordo com os esquemas da engenharia e fabricante; *QO - Demonstra que cada unidade e ponto crítico funciona como especificado e atendendo aos requisitos de projeto; *QD: Verifica se o sistema produz a água desejada independente de perturbações de alimentação, temperatura ou funcionamento do sistema dentro do especificado; *Amostragem: Realizada por 30dias em cada ponto de uso e unidade diariamente. Depende da análise de resultados de 1 ano inteiro, após os 30 dias inicias. *Critério de aceitação sempre 95% do limite de ação; *Após o período de teste inicial, seguirão duas fases de amostragem reduzida (quinzenal) pré-determinada no plano de validação.

34 Validação de processos de limpeza Estabelecer o programa de limpeza - Escrito; cópias nos setores; Fármacos; excipientes; detergentes; Registros por escrito; Automatizado (CIP) ou manual; Dissolução e limpeza mecânica; Reações químicas e enzimáticas; Mais complexa a formulação mais complexo o agente de limpeza Dissolução: pH, detergentes e temperatura; Reações químicas: Oxidação, hidrólises e enzimáticas; Rinsagem final ; PW ou WFI;

35 Validação de processos de limpeza Vários cenários com o mesmo agente de limpeza- flexibilidade; NaOH; detergente; formol; Ideal: agente de limpeza neutro; Alcalino para gorduras e excipientes para comprimidos. Hipoclorito alcalino:remoção de resíduos protéicos; Agente de limpeza ácido: Remoção de açúcares- biofilme; ESTRATÉGIAS DE LIMPEZA: O que é limpo? Quanto limpo é o limpo?

36 Validação de processos de limpeza PARÂMETROS: Solubilidade; DL 50 ; Tipo de equipamentos; Limite de aceitação; Tipo de Produtos fabricados; CONTAMINAÇÃO CRUZADA Focos: Custo do produto; Volume de produção; Toxicidade; Alergenicidade;

37 Validação de processos de limpeza Potência; Worst Case para cada grupo: Mais tóxico; Equipamento mais difícil; Agulhas de enchimento/ punções Separar equipamentos por função; Tanques: suspensão; cremes; soluções; Preparar o PMV; Preparar os protocolos de validação; Determinar os limites de aceitação; Determinar método de amostragem- recovery factor; Técnica de análise.

38 Validação de processos de limpeza PROTOCOLO DE VALIDAÇÃO: Como limpar; Base científica da técnica de limpeza; Sistema eletrônico -CIP; temp. fluxo; conc. detergente distribuição da água; Características do equipamento; Métodos de análise; Amostragem Limites de aceitação.

39 Validação de processos de limpeza LIMITES DE ACEITAÇÃO: Foco: ativo detergente e excipientes secundários; Redução a 10 ppm - 10 mg por Kg; Dose terapêutica máxima diária do produto fabricado pode conter: 0,1% do fármaco anterior (sólidos); 0,01% -líquidos; 0,001% - cremes; 0,0001% injetáveis

40 Validação de processos de limpeza Toxicidade: NOEL dose mínima efetiva ÷ fator de segurança (20a40) ÷ área amostrada = g/cm 2 ; Farmacológico: Menor dose clínica ÷ fator de segurança (10 a 1000) = g/cm 2 ; Dados pouco disponíveis. Capacidade de limpeza: Menor nível de limpeza possível ÷ área amostrada = g/cm 2 Técnica de análise: 1-CLAE; 2-CCF; 3-UV; 4-TOC; 5-pH; 6-Visual/ espuma.

41 Validação de processos de limpeza Vantagens e desvantagens: 1-Específico; alta sensibilidade e quantitativo x análise longa e custosa ; padrões; 2-Específico e de alta sensibilidade x não quantitativo demorado e padrão; 3- alta sensibilidade varredura x não específico; 4- Amplo espectro, on-line; fácil e rápido preparo de amostra x não específico e solventes somente aquosos 5- Rápido, barato, on-line x não específico e solventes somente aquosos, baixa sensibilidade; imediato x subjetivo não quantitativo.

42 Validação de processos de limpeza


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