controlado e randomizado

Apresentação em tema: "controlado e randomizado"— Transcrição da apresentação:

1 controlado e randomizado
Alta versos baixa dose de cafeína para a apnéia da prematuridade: ensaio controlado e randomizado High versus low-dose caffeine for apnea of prematurity: a randomized controlled trial SamehMohammed & Islam Nour & Abd Elazeez Shabaan & Basma Shouman & Hesham Abdel-Hady & Nehad Nasef Egito Eur J Pediatr 2015 (publicação online) Received: 20 November 2014 /Revised: 9 January 2015 /Accepted: 16 January 2015/ Published online: 3 february 2015 Apresentação: Aline Barbosa Palmeira Mariela Corado Nascimento Waldemar Naves do Amaral Filho Coordenação: Paulo R. Margotto Brasília, 6 de maio de 2015

2 Introdução Apnéia da prematuridade (AP) é um transtorno do desenvolvimento que ocorre pela imaturidade de mecanismos de controle respiratório (4,22). Incidência muito variável, dependendo na idade gestacional e peso ao nascer. Estimou-se para ocorrer em quase todos os RN <29 semanas de gestação ou <1000 g (26), 50% das crianças nascidas entre 30 e 32 semanas, e em 7% dos recém-nascidos entre semanas de gestação (20). Na maioria das crianças, episódios de apnéia cessam por gestação a termo (11), embora apnéia possa persistir para além do prazo em RN <28 semanas de gestação (15).

3 Introdução Pausas apnéicas podem ser associadas com hipoxemia intermitente, portanto, pode estar relacionado à maior incidência de neurodesenvolvimento deletério e retinopatia da prematuridade (ROP-retinopaty of prematurity)(3,21). AP e deficiente drive respiratório podem estar associados ao prolongamento de duração da ventilação mecânica e diminuição das chances de sucesso na extubação de prematuros com desconforto respiratório (10).

4 Introdução Vários estudos foram realizados com metilxantinas na AP (6, 9, 23, 24, 29, 31). Teofilina foi a terapia padrão inicial para AP e exige uma monitorização cuidadosa dos níveis séricos. Metilxantinas, incluindo a caféína provaram ter uma boa eficácia a curto prazo na redução dos episódios de apnéia e necessidade de ventilação assistida acima de 7 dias de vida nos pré-termos (13). Em uma revisão Cochrane de 5 ensaios , com 108 lactentes prematuros, a cafeína foi tão eficaz como a teofilina na redução da AP e falha de extubação, durante a primeira semana de vida, com menos efeitos adversos (taquicardia e intolerância alimentar)(14). Metilxantinas inclui a cafeína!

5 Introdução O estudo da cafeína para Apnéia da Prematuridade (CAP- caffeina for apnea of prematurity)) , maior estudo que comparou a cafeína ao placebo, com 2006 crianças com peso g com AP, revelou que terapia de cafeína foi associado com redução da duração da ventilação por pressão positiva , duração de O2 suplementar, taxa de displasia broncopulmonar (DBP), e taxa de ROP grave (29,30). Em um posterior estudo com bebês, a cafeína foi associada à melhora da coordenação motora e percepção visual na idade de 5 anos (28). RP – retinopatia da prematuridade VPP – ventilação com pressão positiva

6 Introdução A cafeína atualmente é o tratamento padrão para a AP, devido ao seu índice terapêutico mais elevado , uma melhor absorção entérica e meia-vida mais longa do que outras metilxantinas. Contras: taquicardia, nervosismo e intolerância alimentar em prematuros (7). A cafeína também aumenta o consumo de oxigênio e reduz transitoriamente a taxa de crescimento de prematuros de muito baixo peso de nascimento (2). A cafeína tem sido usada para diminuir o tempo de ventilação mecânica e facilitar a extubação dos pré-termos (33).

7 Introdução A despeito da terapia estabelecida da cafeína nos pré-termos, existe informação variável sobre a dose de ataque e de manutenção da cafeína. A dosagem padrão usual para o citrato de cafeína é de 20 mg / kg de (ataque) e 5 a 10 mg/kg/dia (manutenção) (5). Scanlon et al. mostrou que 50 mg / kg de citrato de cafeína que equivale a 25mg de cafeína base (ataque) é mais eficaz na redução de episódios apnéicos dentro de 8 horas, do que dose de 25 mg / kg (ataque) (27).

8 Introdução Dois estudos mostraram que a administração diária de 20 mg / kg de citrato de cafeína a partir do período de periextubação foi tão bem tolerada como a utilização de 5 mg / kg por dia (8,33). Dose diária de 30 mg / kg (manutenção) de citrato de cafeína foi relatada como segura para pré-termos (34).

9 Introdução Hipótese do presente estudo
um regime de alta dose de cafeína, como uma terapia inicial para AP , pode ser mais eficaz do que o regime de dose padrão, para facilitar a extubação bem sucedida de prematuros da ventilação mecânica , sem aumentar ocorrência de efeitos adversos. Objetivo Estudar a viabilidade de utilizar dose elevada , em comparação com uma dose baixa de citrato de cafeína, na prevenção de falha de extubação e tratamento da AP.

10 Métodos O estudo foi conduzido na Unidade de Terapia Intensiva Neonatal (UTIN) do Hospital Infantil da Universidade de Mansoura , em Mansoura, no Egito, entre julho de 2011 e julho de 2012. O protocolo do estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética médica local, e consentimento informado foi obtido a partir de um dos pais ou responsável de cada criança antes da randomização . Esta pesquisa foi registrado no www. clinicaltrials.gov ( NCT )

11 Pacientes e desenho do estudo
Este foi um estudo piloto, randomizado, duplo-cego, prospectivo, comparando dois regimes diferentes de doses de citrato de cafeína em recém-nascidos (RN) prematuros. Recrutadas crianças com uma idade gestacional (IG) < 32 semanas que exibiram a AP nos primeiros 10 dias de vida. Os critérios de exclusão foram: malformações congênitas maiores e anomalias cromossômicas.

12 Randomização RN foram divididos aleatoriamente em grupos de tratamento utilizando a técnica da tabela aleatória baseada na Internet, com cartões em envelopes lacrados e opacos. Um farmacêutico designado foi responsável para a randomização de RN selecionados e preparação de dose de cafeína. Os investigadores, equipe de enfermagem, e famílias, não foram informadas quanto ao grupo do paciente.

13 Procedimentos do estudo
Crianças em braço (A) receberam baixa dose intravenosa de citrato de cafeína (dose ataque de 20 mg /kg /dia equivale a 10 mg / kg / dia de base de cafeína e dose manutenção de 10 mg / kg / dia, equivalente a 5 mg / kg / dia de base de cafeína. Crianças no braço (B) receberam alta dose de citrato cafeína (dose ataque de 40 mg / kg / dia, equivalente a 20 mg / kg / dia de base de cafeína e dose manutenção de 20 mg / kg / dia o equivalente a 10 mg / kg / dia de base de cafeína). Foi administrada por infusão intravenosa ao longo de 30 min, combinada com o volume equivalente de solução salina. A terapia era iniciada assim que prematuros apresentassem AP. Em casos de AP significativa necessitando de ventilação mecânica , terapia de cafeína foi iniciada imediatamente após a intubação. A cafeína foi transferida para via oral uma vez que prematuros atingiam alimentação enteral .

14 Procedimentos do estudo
Monitorização contínua da SatO2, frequência cardíaca (FC), frequência respiratória (FR), com alvo de SatO2 mantido entre 91 e 95%. Taquicardia: valores > 180 bpm Pressão arterial (PA) era aferida 2x ao dia Hipertensão arterial (HA): valores > P95 (37) Apnéia: Cessação da respiração por mais de 20s, ou cessação por menos de 20s acompanhada de: Bradicardia (< 100 bpm) ou SatO2 < 90% (1) Valores retirados de monitores e validados por enfermeiros qualificados. P95: percentil 95

15 Objetivos a serem obtidos
Objetivo primário: falha de extubação nos RN sob ventilação mecânica 9VM0 (necessidade de re-intubação após 72 de ser retirado da VM) Objetivos secundários: frequência e dias documentados de apnéia; necessidade de VM por apnéia em crianças não ventiladas, duração da VM, CPAP e oxigenoterapia; empo de hospitalização; mortalidade neonatal; displasia broncopulmonar-DBP (dependência de oxigênio com 36 semanas de idade pós- concepção)(16); enterocolite necrosante (qualquer estágio de acordo com a classificação modificada de Bell) (36), hemorragia intraventricular (HIV), leucomalácia periventricular (LPV);ROP e efeitos devido a cafeína, como taquicardia, hipertensão e intolerância alimentar

16 Desmame da ventilação mecânica
Os RN eram desmamados da ventilação mecânica se preenchessem as diretrizes da UTI Neonatal, incluindo esforço respiratório espontâneo, ou tosse com a sucção, gases sanguíneos satisfatórios (pH superior a 7,25, PaCO2 inferior a 60 mmHg, e base excess menor que 8 mEq / l) FR inferior a 30 irpm, saturação superior a 88%, e aprovação do médico assistente.

17 Desmame de CPAP Desmame do CPAP: se preenchessem as diretrizes da UTI Neonatal, incluindo pressão de 3-6cmH20 por h, FiO2 <30% dentro da saturação alvo obtida nas 24 horas precedentes, FR<60 rpm, sem apnéia requerendo 24 horas antes, não mais de 6 apnéias requerendo estimulação 24 horas antes, gases sanguíneos satisfatórios (ph >7,25, PaCO2 <60mmHg, base excess <8mEq/L, RN tolerando fora do CPAP enquanto cuidados de enfermagem e aprovação do médico atendente. A duração do uso de CPAP, duração da ventilação mecânica, duração da oxigenoterapia, tempo de hospitalização foram calculadas entre os sobreviventes,

18 Análise estatística Foi realizada utilizando o software estatístico SPSS (versão 16; SPSS, Chicago, Illinois) . Teste t Student foi utilizado para comparar as variáveis ​​contínuas paramétricas. Mann- Whitney U test foi usado para variáveis ​​contínuas não paramétricas. Foi utilizado o teste do qui-quadrado ou exato de Fisher para variáveis ​​categóricas quando apropriado. Kolmogorov Smirnov test foi realizado para examinar a distribuição de dados. valor de p < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo . Kaplan -Meier foi utilizado para estudar tempo para análise de eventos entre grupos estudados. Os dados são expressos como média ± desvio padrão, mediana (intervalo interquartil ) , ou o número ( percentagem ) a menos que indicado de outra forma . A análise estatística foi feita em uma base de intenção de tratar.

19 Resultados

20 Perfil do Estudo Todos receberam cafeína para AP documentada, nenhum recebeu profilaxia! Todos receberam cafeína para o tratamento da AP; nenhum recebeu de forma profilática Na Tabela 1, características entre os grupos

21 Os grupos estudados tem características similares

22 Resultados (p = 0,21) Alta dose de cafeína Inicio 2,5 ± 2,6 dias
Duração 27,6 ± 15,5 dias Baixa dose de cafeína Inicio 2,7 ± 2,8 dias Duração 31,3 ± 16,0 dias (p = 0,21)

23 Resultados Resutado primário
Alta, em relação a baixa dose de cafeína associou-se com significante redução da falha de extubção entre os RN sob ventilação mecânica (Tabela 2) Resutado secundário Alta dose de cafeína associou-se com significante redução da frequência como dias de apnéia documentada em todos os RN (Tabela 2)

24 Resultado A alta dose de cafeína não foi associada com redução significativa da indicação de ventilação (Risco relativo de 0.89; 95 % CI 0.46 a 1.7). Alta dose de cafeína associou-se com significante redução da oxigenoterapia. Sem diferença na duração da VM ou duração da terapia por CPAP (Tabela 2).

25 Objetivo principal do artigo!!

26 Resultado Kaplan-Meier* estima o tempo de ocorrência de evento (Figura 2a-c), indicando sem efeito da alta dose de cafeína na duração da VM, CPAP ou duração da oxigenoterapia. *(observem o log-rank test: todos >0,05): para melhor compreensão, consuntem: Estatística computacional: Uso do SPSS - o essencial Autor(es): Paulo R. Margotto        (Página 83)

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28 Resultados Não houve diferença entre os dois grupos quanto à mortalidade, Displasia broncopulmonar entre os sobreviventes, assim como ROP, HIV,LPV, ENTEROCOLITE NECROSANTE ou duração da internação hospitalar (Tabela 3).

29 O uso da cafeína não teve impacto nas intercorrências sofridas pelos RN

30 Resultados Mais pacientes no grupo da alta dose de cafeína apresentaram taquicardia (p<0,05). Sem diferenças em hipertensão e tempo para alcançar a nutrição enteral plena (Tabela 4). A terapia foi interrompida pelo médico atendente por preocupação com os efeitos adversos em 6 RNs em alta dose e 2 RNs em baixa (sem significância-p=0.27). Sem diferença no ganho de peso entre os grupos (p=0,37)

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32 Discussão A cafeína é uma das drogas mais utilizadas em Unidades Neonatais. É a droga preferencial no tratamento de AP (13). Estudos apontaram que o uso da cafeína está associado: Diminuição na falha de extubação (12) Menores taxas de displasia broncopulmonar (29) Melhora da função motora e da percepção visual, em 5 anos de seguimento (28) Redução da gravidade de retinopatia da prematuridade (30)

33 Discussão No entanto, a dose ideal de cafeína na prevenção e tratamento da apnéia da prematuridade ainda é incerto. Neste estudo verificou-se que a alta dosagem de cafeína é eficaz na apnéia da prematuridade: Diminuiu a falha de extubação em prematuros ventilados mecanicamente Diminuiu a frequência dos episódios e a quantidade de dias de apnéia Não interferiu na mortalidade neonatal, DBP, enterocolite necrosante, HIV, ROP e no tempo de internação hospitalar Gerou episódios de taquicardia, mas não interferiu na decisão médica de suspender a cafeína

34 Outros trabalhos mostraram:
Discussão Outros trabalhos mostraram: A cafeína melhora a função pulmonar: Regular o drive respiratório (19) Melhorar o desempenho dos músculos respiratórios (17) Induzir a diurese (25) altas doses de cafeína está associado com redução dos episódios de apnéia (33)e falência na extubação (33, 34).

35 Discussão Steer et al (33) compararam 2 grupos
1º grupo: com alta dose de cafeína: 20mg/kg 2º grupo : com baixa dose de cafeina: 5 mg/kg administrada 24 h antes da extubação, em pré-termos com menos de 30 semanas de gestação Resultados mostraram que alta dose: Reduziu a falha de extubação Sem efeitos na mortalidade, morbidade ou severa incapacidade aos 12 meses de idade corrigida

36 Discussão Em um estudo caso-controle, Shah e Wai (35) compararam:
20 mg/kg/ 30 min + dose de manutenção de 5 mg/kg /dia versos 10 mg/kg /30 min + manutenção de 2,5 mg /kg/dia Em prematuros com menos de 34 semanas de gestação Resultados: dose mais elevada menor freqüência de respiração superficial apnéia bradicardia e cianose Sem aumento significativo de efeitos colaterais.

37 Discussão O ensaio CAP (29,30) demonstrou que o uso da cafeína na apnéia da prematuridade diminuiu significativamente DBP em comparação com placebo (36,3 vs 46,9%; odds ratio, 0,63; p <0,001). No presente estudo, a alta dose não teve impacto sobre a duração de ventilação mecânica, CPAP, oxigênio suplementar, na taxa de displasia broncopulmonar em comparação com dose mais baixa. Isto pode ter ser atribuído: Pequeno tamanho da amostra, Idade gestacional superior Peso superior ao nascimento Diferença no valor da saturação alvo em relação ao ensaio CAP

38 No presente estudo foi visto:
Discussão No presente estudo foi visto: Doses elevadas foi tão bem tolerada quanto doses baixas Não houve diferença: Mortalidade neonatal, na morbidade ou no tempo de internação hospitalar No entanto, altas doses foram associadas com episódios de taquicardia

39 Discussão Taquicardia
Trabalhos anteriores referem: taquicardia, aumento da pressão arterial após uso de metilxantinas (18,32). O estudo de Steer et al. não encontrou diferença entre os grupos de alta e baixa dose de cafeína em relação à taquicardia (33). Esses diferentes resultados se deve: - diferentes definições de taquicardia em cada estudo ( o de Steer et al: >200bpm) -diferentes indicações para o início da cafeína No entanto, no presente estudo, a taquicardia não interferiu na decisão medica, devido a variabilidade e tolerância entre diferentes médicos.

40 Discussão Foco neurológico
No ensaio CAP foram relatados quanto ao neurodesenvolvimento (30): maior taxa de sobrevivência da criança sem significante deficiência do neurodesenvolvimento Redução de paralisia cerebral Redução do atraso cognitivo Redução da ROP severa,em uma idade corrigida entre 18 e 21 meses.

41 Discussão Foco neurológico
Em 5 anos, de tratamento com cafeína, o ensaio CAP mostrou (28): Melhora da coordenação motora Percepção visual Sem interferir na mortalidade ou invalidez. O presente estudo não teve enfoque neurológico, a longo prazo Não foram vistas diferenças entre alta e baixa dose de cafeína entre os grupos, em relação ao resultado a curto prazo com relação à hemorragia intraventricular, leucomalácia periventricular ou retinopatia da prematuridade.

42 As limitações do estudo
Discussão As limitações do estudo Este estudo piloto não foi desenhado para resolver definitivamente o resultado almejado. É necessário uma amostra maior para abordar a eficácia e segurança de cafeína em altas doses O nível sérico de cafeína não foi avaliado É Importante acompanhamento a longo prazo

43 Discussão Conclusão dose mais elevada de cafeína
diminui a chance de falha na extubação diminui a frequência de apnéia em prematuros sem efeitos colaterais significativos. Porém é necessário um ensaio clínico maior, randomizado, para provar ou refutar os resultados encontrados.

44 Abstract

45 Resumo A dose ideal de cafeína em RN prematuros ainda não foi bem investigada. O objetivo foi comparar a eficácia e segurança da alta dose contra a baixa dose de citrato de cafeína, no contexto da apnéia da prematuridade (AP), bem como o sucesso da retirada de prematuros da ventilação mecânica.

46 Resumo Foram comparadas altas doses (ataque de 40 mg / kg / dia e de manutenção de 20 mg / kg / dia) com baixa-dose (ataque de 20 mg / kg / dia e de manutenção 10 mg / kg / dia) de citrato de cafeína, em prematuros <32 semanas de gestação, diagnosticados com AP, nos primeiros 10 dias de vida. Foram incluídos um total de 120 recém-nascidos (60 em cada grupo) foram incluídos.

47 Resumo Cafeína de alta dose foi associada com uma redução significativa na falha de extubação de ventilação mecânica, em RN prematuros(p <0,05), a frequência de apnéia (p <0,001), e nos dias de apnéia documentada (p <0,001). Cafeína em altas doses foi associado com aumento significativo de episódios de taquicardia (p <0,05), sem um impacto significativo sobre a decisão médica em reter ou retirar a cafeína. Conclusão: O uso de dose mais elevada de cafeína, do que o padrão atual, pode diminuir a chance de falha de extubação de ventilação mecânica, e na frequência das AP em RN prematuros, sem efeitos colaterais significativos.

48 O que se sabe: Terapia de cafeína para o tratamento da apnéia da prematuridade tem sido bem estabelecida ao longo dos últimos anos. A dose de ataque e a de manutenção de cafeína em prematuros não está bem estabelecido. O que é novo: Este ensaio clínico duplo cego randomizado demonstrou que o uso de uma dose maior de cafeína (tanto ataque quanto manutenção) para tratamento da AP em prematuros é bem tolerado e diminui significativamente a freqüência da patologia.

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51 Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto
Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto. Consultem também, Aqui e Agora! USO DA CAFEÍNA NA NEONATOLOGIA

52 Apnéia neonatal-novos conceitos
Jacob V. Aranda (USA).Realizado por Paulo R. Margotto             Há 10 anos,no 40 Simpósio Internacional do Rio de Janeiro, de agosto de 2005! Quanto ao papel da cafeína na extubação (Steer P, et al. High dose caffeine citrate for extubation of preterm: a randomized controlled trial. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2004; 89: F ), houve evidência de significativa redução na falha de extubação nos RN (menor que 30 semanas de gestação, ventilados por mais de 48 horas) com dose maior de cafeína (20mg/kg/dia de citrato de cafeína); OR de 0,51-IC a 95% de 0,31-0,85). A cafeína foi administrada, em um grupo na dose de 20mg/Kg e em outro grupo, 5mg/Kg. O tratamento iniciou 24 horas de se planejar a extubação do bebê. Uma significante diferença na duração da ventilação mecânica foi evidenciada nos RN abaixo de 28 semanas, recebendo a dose maior de cafeína. Não houve diferenças significativas quanto à mortalidade, morte ou severa desabilidade aos 12 meses de vida.

53 Cafeina e apnéia neonatal-estudo colaborativo internacional Autor(es): Barbara Schimidt (Canadá). Realizado por Paulo R. Margotto        As metilxantina são poderosas inibidoras não específicas da adenosina. Existem hoje quatro receptores conhecidos da adenosina e as metilxantinas inibem 2. O que é adenosina? É uma substância que é produzida naturalmente em todos os nossos tecidos, incluindo o cérebro. A adenosina preserva os níveis de ATP no cérebro e protege as células cerebrais durante a hipoxia experimental e isquemia em uma variedade de modelos animais. Em situações de emergência, em que a exigência de energia é maior que o suprimento e as células cerebrais podem morrer, a adenosina cerebral se eleva. Situações que produzem desequilíbrio entre a síntese de ATP (hipoglicemia, isquemia, hipoxia, convulsões), a adenosina atua na preservação da energia cerebral tão preciosa. Assim, a adenosina protege o cérebro de uma lesão permanente. A adenosina imprime atividade respiratória neuronal e este processo pode ser revertido com metilxantinas. Quando tratamos os nossos bebês com metilxantinas, na verdade estamos acionando os cérebros. O Dr. Lopes (Lopes JM et al. Role of adenosine in the hypoxic ventilatory response of the newborn piglet. Pediatr Pulmonol 1994;17:50-5) estudou o papel da adenosina no controle da respiração e descobriu que a depressão respiratória associada à hipoxia pode ser abolida através do tratamento com metilxantinas.

54 Foram randomizados 2006 bebês, dos quais 1006 foram para o grupo da cafeína e 1000 para o grupo placebo. As amostras foram coletadas de 15 Centros canadenses, 1 Centro americano, 15 Centros na Europa, incluindo Israel e 4 Centros da Austrália. A idade gestacional média foi de semanas; o peso ao nascer foi de 960g ( g no grupo tratado e G no grupo placebo). A intervenção foi realizadas com cafeína: ataque: 20 mg/kg EV de citrato de cafeína-10mg/Kg de cafeína base) e manutenção de 5mg/Kg (2,5mg/Kg/dia de cafeína base), podendo ser aumentado para 10mg/Kg (5 mg/Kg/dia de cafeína base) no máximo, se persistissem a apnéia e placebo

55 A cafeína reduz de maneira significativa a displasia broncopulmonar na idade pós-concepção de 36 semanas (OR: 0,63; IC a 95%:0,52-0,76) (36% no grupo cafeína versus 47% no grupo placebo). A patência do canal arterial foi reduzida de maneira substancial de 40% para 30% (OR:0,62;IC a 95% 0,53-0,82).

56 Metilxantina (potente estimulante respiratório).
Cafeína para apnéia da prematuridade: uma história neonatal de sucesso Autor(es): K. Kreutzer, D. Bassler (Suiça). Apresentação: Aline Damares de Castro Cardoso        Metilxantina (potente estimulante respiratório). Atua como inibidor não específico dos receptores de adenosina (A1 e A2a,A2b e A3) que quando ativados controlam a excitabilidade neuronal, neuroprotetor durante hipoxia e isquemia. No período pós-natal a ativação do receptor de adenosina A1 pode contribuir para lesão da substância branca no RN prematuro uma vez que altera desenvolvimento de oligodendrócitos. No entanto, em modelos animais de lesão cerebral perinatal, a cafeína é neuroprotetora para a lesão da substância branca e a encefalopatia hipóxico-isquêmica

57 Editorial Eduardo Bancalari, M.D. N Engl J Med 2006; 354:2179-2181
Embora os autores mencionem a eficácia da terapia com cafeína como um dos objetivos do estudo, os episódios de apnéia e hipoxemia não foram incluídos, perdendo-se uma oportunidade de avaliar a eficácia dessa terapia na redução da freqüência de apnéia, principal indicação pela qual a cafeína é prescrita.

58 Editorial Eduardo Bancalari, M.D.
Na prática, os estimulantes respiratórios geralmente não são prescritos até que o paciente seja considerado próximo à extubação. O critério utilizado no estudo, de introduzir a cafeína dentro dos primeiros dez dias de vida, excluiu muitos dos neonatos menores que permanecem em ventilação mecânica por longos períodos, sendo a cafeína prescrita quando já desenvolveram dano pulmonar severo. Nesses pacientes, é improvável que a cafeína possa proteger contra a injúria pulmonar.

59 Editorial Eduardo Bancalari, M.D. N Engl J Med 2006; 354:2179-2181
Embora os autores mencionem a eficácia da terapia com cafeína como um dos objetivos do estudo, os episódios de apnéia e hipoxemia não foram incluídos, perdendo-se uma oportunidade de avaliar a eficácia dessa terapia na redução da freqüência de apnéia, principal indicação pela qual a cafeína é prescrita.

60 Editorial Eduardo Bancalari, M.D.
Na prática, os estimulantes respiratórios geralmente não são prescritos até que o paciente seja considerado próximo à extubação. O critério utilizado no estudo, de introduzir a cafeína dentro dos primeiros dez dias de vida, excluiu muitos dos neonatos menores que permanecem em ventilação mecânica por longos períodos, sendo a cafeína prescrita quando já desenvolveram dano pulmonar severo. Nesses pacientes, é improvável que a cafeína possa proteger contra a injúria pulmonar.

61 Editorial Eduardo Bancalari, M.D.
Uma questão chave no estudo é até que ponto a necessidade reduzida de suporte respiratório relatada, reflete uma real uma real redução da lesão pulmonar ou aumento do “drive” respiratório. A redução na necessidade de ventilação mecânica na terapia com cafeína não é uma surpresa. Esse achado já foi demonstrado em estudos anteriores sendo esse efeito atribuído ao aumento do “drive” respiratório e da contratilidade diafragmática. Esses efeitos, no entanto, não explicam a necessidade diminuída de oxigênio suplementar, o que sugere menor dano pulmonar em relação ao grupo placebo.

62 Editorial Eduardo Bancalari, M.D.
O que poderia explicar a menor injúria pulmonar no grupo tratado com cafeína? A cafeína promove uma redução da resistência e aumento da complacência pulmonar com concomitante redução na necessidade de oxigênio suplementar. O efeito estimulante sobre o centro respiratório reduz a necessidade de ventilação mecânica e consequentemente o dano pulmonar induzido por pressão positiva. A cafeína tem efeito diurético, reduzindo a congestão pulmonar com melhora da mecânica ventilatória e troca gasosa. Possível ação antiinflamatória nos pulmões imaturos.

63 Editorial Eduardo Bancalari, M.D.
Há evidência de que a persistência do ducto arterial por longo período, nos prematuros, está associada a uma deterioração da função pulmonar e um aumento do risco de displasia broncopulmonar, sendo possível, portanto, que o fechamento precoce possa reduzir esse risco. Um efeito intrigante relatado no estudo, é a possibilidade de que o efeito protetor da cafeína sobre o pulmão esteja relacionado ao fechamento do ducto arterial. No entanto, este achado deve ser visto com cautela, necessitando de outros estudos para confirmação.

64 Editorial Eduardo Bancalari, M.D.
Após quase 40 anos de pesquisas, sem sucesso, para a prevenção da displasia broncopulmonar, seria bem vinda a confirmação de que uma simples medida farmacológica reduza sua incidência. Este estudo sugere que a cafeína possa ter esse efeito, pelo menos nos neonatos que não necessitaram de intubação prolongada. No entanto os resultados a longo prazo ainda estão pendentes e devem ser avaliados antes que essa terapia possa ser instituída como rotina para prevenção da displasia broncopulmonar.

65 Apnéia da prematuridade (IX Congresso Íberoamericano de Neonatologia-SIBEN, 20-203/6/2012)
Eduardo Bancalari (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto            Em termos de efeitos colaterais há 3 estudos que mostram menores efeitos colaterais com a cafeína em relação à teofilina, razão pela qual damos preferência nos EUA mais à cafeína (Methylxanthine treatment for apnea in preterm infants. Henderson-Smart DJ, Steer P. Cochrane Database Syst Rev. 2001; (3): CD Review. Update in: Cochrane Database Syst Rev Artigo Integral).

66 Precoce: <3d e Tardio:>3d
Resultados clínicos com a terapia precoce com cafeína em recém-nascidos extremamente pré-termos Patel RM et al. Apresentação: Janio Agostinho de Deus, Silvia Caixeta de Andrade, Izailson França, Paulo R. Margotto             Precoce: <3d e Tardio:>3d A terapia precoce com cafeína (TPC), antes de 3 dias de vida, em RN com peso <1250g foi associada a menor morbidade neonatal A incidência de DBP e morte em RN que receberam TPC foi 50% daquela observada em recém-nascidos que receberam terapia tardia com cafeína (TTC) Essa diferença foi mantida após ajuste com preditores de mortalidade e morbidade neonatal. RN <750g demonstraram a grande associação de TPC e diminuição de DBP e morte.

67 O uso de TPC diminuiu a incidência de PCA com necessidade de tratamento.
Diurese e alteração do balanço hídrico, aumento da FE cardíaca e pressão sanguínea ou melhora nos mecanismos pulmonares de forma geral Possivelmente a melhora na morbidade respiratória diminuiu a predisposição do PCA requerendo tratamento Os efeitos fisiológicos da cafeína podem aumentar o sucesso do uso de CPAP ou facilitar o desmame do ventilador, resultando em menor ventilação (<2sem) e proteção contra lesão pulmonar O uso de cafeína diminuiu o tempo de ventilação, independente se esta foi administrada de forma precoce ou tardia Embora a cafeína tenha efeitos vasoconstritores e esse efeito possa ser aumentado com uso concomitante da indometacina, um estudo controlado randomizado multicêntrico não demonstrou a necessidade de precauções de segurança no uso de citrato de cafeína Portanto:os resultados do presente estudo sugerem que o início precoce da cafeína associa com diminuição da displasia broncopulmonar (DBP) nos RN extremamente prematuros

68 Cafeína: <2dias de vida (precoce) e ≥3 dias de vida (tardio)
Association of early caffeine administration and neonatal outcomes in very preterm neonates. Lodha A, Seshia M, McMillan DD, Barrington K, Yang J, Lee SK, Shah PS; Canadian Neonatal Network. JAMA Pediatr Jan;169(1):33-8. Cafeína: <2dias de vida (precoce) e ≥3 dias de vida (tardio) RESULTADOS: Dos recém-nascidos elegíveis, 5101 (92,5%) receberam cafeína (precoce: 3806 [74,6%]; tardio: 1295 [25,4%]). Não houve diferença no peso ou idade gestacional ao nascimento entre os grupos. Os recém-nascidos do grupo precoce apresentarem menor chance de displasia broncopulmonar ou morte ( (odds ratio ajustada [ORA], 0,81; 95% CI, 0,67-,98) e menor chance de persistência do canal arterial (ORA, 0,74; 95% CI, 0,62-0,89). CONCLUSÕES E RELEVÂNCIA Em recém-nascidos muito pré-termo, o uso mais precoce de cafeína (profilático) foi associado com uma redução nas taxas de morte ou displasia broncopulmonar e persistência do canal arterial. Não se observou qualquer impacto adverso sobre quaisquer outros resultados, como enterocolite necrosante, severa lesão neurológica e retinopatia da prematuridade Observação: ESTE ARRTIGO BREVE ESTARÁ NA NOSSA PÁGINA RESUMIDO!

69 Confira na tabela!

70 Efeitos a longo prazo da terapia com cafeína para a apnéia da prematuridade Autor(es): Schimidt B, Robersts RS, Davis P et al. Realizado por Paulo R. Margotto        O objetivo primário do presente estudo foi determinar se o uso da cafeína para a apnéia da prematuridade altera a taxa de sobrevivência sem desabilidade neurocomportamental na idade corrigida de 18 a 21 meses. O tratamento com cafeína em comparação com o grupo placebo, reduziu significativamente a incidência de paralisia cerebral (4,4% no grupo da cafeína versus 7,3% no grupo placebo: Odds ratio ajustada de 0,58 com intervalo de confiança a 95% de 0,39-0,87 – p= 0,009) e atraso cognitivo (33,8% no grupo da cafeína versus 38,3% no grupo do placebo: Odds ratio ajustada para cada Centro de 0,81 com intervalo de confiança a 95% de 0,66 a 0,9 – p=0,04). O escore do Índice de Desenvolvimento Mental no teste de Bayley foi significativamente maior no grupo da cafeína versus grupo controle (90,1+-16,6 vs 97,5+-17,2-p=0,001). O escore do Índice de Desenvolvimento Psicomotor foi também maior no grupo da cafeína (90,1+-14,3 versus 88,4+-15,9-p=0,002).

71 Cafeína: neuroproteção?
Clicar aqui! Neuroprotection for premature infants?: another perspective on caffeine. Maitre NL, Stark AR. ARTIGO INTEGRAL JAMA Jan 18;307(3):304-5 A terapia com a cafeína foi associada à melhora em algum resultado motor, embora a freqüência e o tipo de lesão cerebral determinada pela ultrassonografia craniana foi semelhante, indicando a incapacidade de uma técnica amplamente utilizada neuroimagem para refletir a função do cérebro, especialmente no cérebro em desenvolvimento prematuro. Além disso, o cérebro prematuro pode responder a insultos com plasticidade que resultam na adaptação funcional do cérebro. Em modelos animais, a cafeína potencializa a plasticidade neuronal a nível de receptores N-metil-D-aspartato por meio de liberação de cálcio intracelular que leva à fosforilação da proteína e indução da expressão gênica. Através destes mecanismos, a cafeína muda à morfologia das sinapses neurais, altera as redes neurais, potencializando novas vias conectivas entre diferentes áreas do cérebro. Diante da lesão e interrupções no desenvolvimento do cérebro do pré-termo, a melhora da remodelação neural é essencial. Assim, a cafeína pode exercer o seu efeito neuroprotetor pelo aumento das habilidades recuperativas do cérebro.

72 Neuroproteção em UTI Neonatal (4ª Jornada de UTI Pediátrica e Neonatal da SPSP , Maternidade Sinhá Junqueira, Ribeirão Preto,SP, 29/9/2012 e Congresso de Cooperativismo em Pediatria (12/10 a 13/10/2012, João Pessoa, PB)  Autor(es): Paulo R. Margotto Aos 18 a 21 meses: Paralisia cerebral, atraso cognitivo, perda auditiva ou cegueira bilateral OR ajustada: 0,77 (0.67-0,93) Aos 5 anos: Somente a melhora motora se manteve (melhora no escore Gross Motor Function Classification System (GMFCS)-preditor de função na vida adulta

73 Survival without disability to age 5 years after neonatal caffeine therapy for apnea of prematurity.
Schmidt B, Anderson PJ, Doyle LW, Dewey D, Grunau RE, Asztalos EV, Davis PG, Tin W, Moddemann D, Solimano A, Ohlsson A, Barrington KJ, Roberts RS; Caffeine for Apnea of Prematurity (CAP) Trial Investigators. JAMA Jan 18;307(3): ARTIGO INTEGRAL Uma análise secundária mostrou melhora na função motora associada com a cafeína. A odds ratio ajustada para o Centro para os 5 níveis de comprometimento foi de 0,64 (95% CI, 0,47 0,88, P = 0,006)

74 Cafeína: Neuroprotetora? Portanto....
Estudos animais: a cafeína potencializa a plasticidade cerebral (via receptores NMDaspartato), mudando a morfologia das sinapses neurais, potencializando novas vias conectivas CAFEÍNA: AUMENTA A HABILIDADE INATA DE RECUPERAÇÃO CEREBRAL Portanto: os neonatologista estavam usando o primeiro neuroprotetor seguro Para todo RN<34 semanas: metilxantina, mesmo em assistência ventilatória (Ventilação mecânica/CPAP) Reduz displasia broncopulmonar Reduz canal arterial patente Reduz tempo de ventilação Maitre, 2012;Schimidt, 2012

75 Base genética da apnéia da prematuridade e resposta ao tratamento com cafeína: papel dos polimorfismos do receptor de adenosina Kumral et al. Apresentação: Marília L. Bahia Evangelista, Fabiana Alcântara de Moraes Ferrreira, Paulo R. Margotto             Este estudo foi projetado para avaliar a variabilidade de reação ao tratamento com cafeína em relação aos polimorfismos nos genes receptores A1 e A2A, bem como para avaliar o papel desses polimorfismos em predizer a vulnerabilidade ao desenvolvimento da apnéia da prematuridade e displasia broncopulmonar (DBP).

76 NOTAS CHAVES A cafeína é a primeira opção de tratamento da apnéia da prematuridade e mostra a sua ação, inibindo os receptores da adenosina A1 e 2A. Os resultados do presente estudo indicam que os polimorfismos do gene do receptor da adenosina desempenham um papel na apnéia da prematuridade e no desenvolvimento da displasia broncopulmonar. A variabilidade da resposta individual à cafeína pode estar associada com polimorfismos do gene do receptor de adenosina . Portanto: O presente estudo de Kumral et al sobre a importância da genética na apnéia da prematuridade pode ser de auxílio na compreensão da patogênese da apnéia e displasia broncopulmonar e possivelmente sobre o papel da cafeína na proteção da displasia broncopulmonar

77 Cafeína e Hemorragia cerebelar
Do IV Encontro Internacional de Neonatologia, Porto Alegre, 9/4 a 11/4/2015 Apresentado pela Dra. Linda J.Van Marter na Conferência sobre A epidemiologia da displasia broncopulmonar:visão atual Cafeína e Hemorragia cerebelar Estudo de McPherson et al (Publicação in press no Pediaric Research): ensaio randomizado piloto de alta dose de citrato de cafeína (80mg/kg) versos baixa dose (20mg/kg) em 74 RN ≤30 semanas de idade gestacional demonstrou:

78 -aumento na incidência de hemorragia cerebelar (36% vs. 10%, p=0.03).
-aumento da hipertonicidade (p=0.02) e sinais neurológicos anormais na idade a termo equivalente (p=0.04). Os resultados deste estudo piloto desencoraja grande estudo randomizado e controlado sobre o tema A pilot randomized trial of high-dose caffeine therapy in preterm infants. McPherson C, Neil JJ, Tjoeng TH, Pineda R, Inder TE. Pediatr Res Apr 9. Ainda desta conferência: Uma possível explicação da diminuição da displasia broncopulmonar com o uso da cafeína poderia ser devido ao bloqueio da adenosina (a adenosina está envolvida em uma série de expressões de genes inflamatórios)

79 Cafeína e Displasia broncopulmonar (BPD)

80 Assim,.... O presente estudo de SamehMohammed et teve o objetivo de estudar a viabilidade de utilizar dose elevada (40 mg/) , em comparação com uma dose baixa (20mg/kg/dia) de citrato de cafeína, na prevenção de falha de extubação e tratamento da apnéia da prematuridade. Com alta dose, os autores observaram menor falha de extubação e menor frequência e dias de apnéia. No entanto, mais pacientes n grupo de alta dose apresentaram taquicardia. Nos links discutimos o papel da Cafeína na Neonatologia, como a redução da incidência da displasia broncopulmonar-DBP (via bloqueio da adenosina que está envolvida em uma série de expressão de genes inflamatórios), redução da persistência do canal arterial (pela), além de melhores resultados no neurodesenvolvimento. As evidência atuais mostram que o uso precoce da cafeína (primeiros 2 dias versos ≥3 dias) associa-se com menor chance de DBP ou morte e PCA. Está próximo o lançamento da cafeína endovenosa no Brasil (PeyonaR-citrato de cafeína: 20mg/ml para infusão e solução oral). Qual dose? Estudo testou 80mg versos 40mg de citrato de cafeína, com maior ocorrência de hemorragia cerebelar na alta dose, além de aumento da hipertonicidade e sinais neurológicos anormais na idade equivalente a termo. A expressiva maioria dos autores preconizam doses de 20 mg/kg de citrato de cafeína como ataque (equivale a 10mg/kg de cafeína base) e manutenção de 10mg de citrato de cafeína como manutenção (equivale a 5mg/kg de cafeína base) 24 horas após o ataque. Usar mais precocemente, nos primeiros 2 dias de vida tem mostrado melhores resultados.

81 Obrigado! Ddos Waldemar, Aline, Welton, Paula, (Dr.
Paulo R. Margotto) e Mariela