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Doença de Charcot- Marie-Tooth Dr. Jefferson Becker Programa de Educação Continuada do Serviço de Neurologia do Hospital São Lucas – PUCRS Módulos IV e.

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1 Doença de Charcot- Marie-Tooth Dr. Jefferson Becker Programa de Educação Continuada do Serviço de Neurologia do Hospital São Lucas – PUCRS Módulos IV e V

2 Neuropatias hereditárias: Neuropatias Hereditárias Sensitivo-motoras; Neuropatias Hereditárias Sensitivo-autonômicas; Polineuropatia Amilóide Familiar; Desordens hereditárias do metabolismo dos lipídios; Ataxias Hereditárias; Outras (porfiria, neuropatia axonal gigante, etc); Representam, aproximadamente, 50% das neuropatias previamente não diagnosticadas.

3 Neuropatias Hereditárias Sensitivo-motoras:

4 Classificação Classificação :

5 Charcot-Marie-Tooth tipo 1: - também conhecida como NHSM tipo I ou CMT hipertrófica; - uma das doenças genéticas mais freqüentes: 1/2500 indivíduos; - neuropatia hereditária mais comum: CMT1: CMT2 2:1 - herança autonômica dominante; - início entre a 1.ª e a 3.ª décadas.

6 Sinais: - pés cavus com dedos em martelo; - atrofia e fraqueza distal dos MMII (85%); atrofia muscular peroneal pernas em garrafa de champanha invertida - marcha eqüina; - escoliose (casos mais severos); - atrofia e fraqueza distal dos MMSS (66%); - quando criança, não acompanhava os demais. Charcot-Marie-Tooth tipo 1:

7

8 Sinais: - hipo ou arreflexia progressiva; - hipoestesia para todas as modalidades; - ausência de parestesias ou outros sintomas positivos; - hipertrofia de nervos periféricos (25%); - fasciculações e cãibras durante exercício; - tremores (Síndrome de Roussy-Levy). Charcot-Marie-Tooth tipo 1:

9 Histopatologia: - aumento do tamanho dos fascículos; - diminuição das fibras mielinizadas; todos os tipos com predomínio das de grande calibre redução do calibre axonal - axônios pouco mielinizados; - perda de fibras mielínicas no núcleo grácil. Charcot-Marie-Tooth tipo 1:

10 Histopatologia: - Bulbo de cebola: resultam de episódios múltiplos de desmielinização e remielinização; diminuição dos espaços internodais; - fibras amielínicas normais. Charcot-Marie-Tooth tipo 1:

11 Genética molecular: - todos os subtipos apresentam herança autossômica dominante, embora também haja casos esporádicos (mutações espontâneas): CMT1A (70%) 17p11.2 PMP-22 CMT1B (20%) 1q21-23 P 0 CMT1C (10%) ? CMT1D (raro) 10q ERG2 Charcot-Marie-Tooth tipo 1:

12 - duplicação de 1,5 mb (85%) ou mutações pontuais (15%) no gene da proteína 22 da mielina periférica (PMP-22); - pacientes com mutações pontuais apresentam casos mais severos com maior lentificação das neuroconduções e com maior quantidade de bulbos de cebola. Charcot-Marie-Tooth tipo 1:

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14 PMP-22: - PMP-22 localiza-se na parte compacta da mielina e representa 2-5% do total das proteínas da mielina; - auxilia na manutenção da integridade estrutural da mielina, atua na adesão molecular ou tem um importante papel na regulação do ciclo celular; - interação axonal secundária; - mutações no PMP-22: CMT1A, CMT3 e HNPP.

15 - causada por mutações no gene da proteína zero da mielina ( P 0 ); - a P 0 representa mais de 50% das proteínas da mielina periférica, mantendo a adesão e formando conexões entre camadas mielínicas; - podem apresentar mielina descompactada e tomáculas na biópsia de nervo; - mutações no P 0 : CMT1B e CMT3 Charcot-Marie-Tooth tipo 1B:

16 CMT1C : refere-se aquele grupo de pacientes que não apresentam mutações envolvendo os genes PMP-22, P 0 ou ERG-2. CMT1D : apresentam mutações no gene da resposta 2 de crescimento rápido (ERG-2) no locus 10q o gene ERG-2, provavelmente, tenha um papel importante na regulação dos genes da mielina das células de Schwann. Charcot-Marie-Tooth tipos 1C e 1D:

17 Eletroneuromiografia: - auxilia a diferenciar os tipos de CMT e a diagnosticar indivíduos oligossintomáticos ou assintomáticos; - velocidades: normais no nascimento, diminuindo, rapidamente, até os 3-5 anos; - amplitudes: redução progressiva com tendência ao desaparecimento nos MMII; - latência distal: próxima ao normal ao nascer, aumentando até os 10 anos. Charcot-Marie-Tooth tipo 1:

18 Neurocondução sensitiva: - freqüentemente ausente; - quando presente: disperso e de baixa amplitude; latência distal marcadamente prolongada; velocidade < 60% do limite inferior da normalidade. Charcot-Marie-Tooth tipo 1:

19 Neurocondução motora: - podem estar ausentes nos MMII; - quando presente: baixa amplitude; latência distal marcadamente prolongada; velocidades entre m/s ou 10 m/s; sem dispersão temporal ou bloqueio de condução. - pouca correlação clínica (perda axonal). Charcot-Marie-Tooth tipo 1:

20 Neurocondução motora: Charcot-Marie-Tooth tipo 1:

21 Eletromiografia: - potenciais reinervatórios; - atividade espontânea (MMII); - macro-EMG evidencia maior reinervação nos casos de CMT1 em relação à CMT2. Charcot-Marie-Tooth tipo 1:

22 - também denominada NHSM II; - herança autossômica dominante; - neuropatia axonal; - subtipos: CMT2A 1p35-p36 CMT2B 3q13-q22 CMT2C ? CMT2D 7p14 CMT2E 8p21 NF-L CMT2X Xq24 Charcot-Marie-Tooth tipo 2:

23 - clinicamente semelhante à CMT1 início dos sintomas na 2.ª década (1.ª-7.ª); ausência de nervos hipertróficos; menor envolvimento dos MMSS; pouco tremor; maior atrofia e fraqueza dos MMII; arreflexia é muito rara (exceto aquiliana); menos hipoestesia significativa (20-50%); pés cavus e dedos em martelo menos comuns. Charcot-Marie-Tooth tipos 2A e 2B:

24 CMT2C: clinicamente idêntico à CMT2A e 2B, porém associado a paralisia das cordas vocais. CMT2D: maior acometimento dos membros superiores (MMSS > MMII) e hiperestesia distal. CMT2E: CMT2X: muito raras CMT2 recessiva: Charcot-Marie-Tooth: outros tipos

25 - CMT2A e CMT2B história familiar (+); predomínio motor; mais malformações ósseas; pacientes mais jovens. PNP axonal crônica idiopática história familiar (-); predomínio sensitivo inicial ou PNP apenas sensitiva; início mais tardio. Teunissen et al. Brain, Charcot-Marie-Tooth tipos 2A e 2B:

26 Histopatologia: - perda axonal generalizada com predomínio das fibras de grande calibre; - bulbos de cebola pouco freqüentes. Eletroneuromiografia: - polineuropatia axonal sensitivo-motora; - não há distinção entre os diferentes subtipos. Charcot-Marie-Tooth tipo 2:

27 - Síndrome de Dejerine-Sottas ou NHSM tipo III; - início precoce na infância (2 anos); - herança autossômica dominante; - mutações nos genes PMP-22, P 0 ou ERG-2; - neuropatia hipomielinizante congênita fraqueza e hipotonia generaliza ao nascer; artrogripose múltipla; morte em dias ou em poucos meses. Charcot-Marie-Tooth tipo 3:

28 - clínica: atraso no desenvolvimento motor; fraqueza generalizada (MMII > MMSS); fraqueza pode ser progressiva, levando os indivíduos a cadeira-de-rodas; hipertrofia dos nervos periféricos (+ 50%); hipoestesia, ataxia sensitiva e arreflexia global; hipoacusia auditiva e reação pupilar alterada; deformidades esqueléticas proeminentes. Charcot-Marie-Tooth tipo 3:

29 Critérios diagnósticos de Gabreëls-Festen: - polineuropatia sensitivo-motora desmielinizante sem envolvimento do sistema nervoso central; - congênita ou de início na infância; - velocidade de condução nervosa < 6 m/s em todos os nervos; - pais normais; - hiperproteinorraquia. Charcot-Marie-Tooth tipo 3:

30 Histopatologia: - hipomielinização com bulbos de cebola na lâmina basal forma mais comum com clínica intermediária; marcada redução das fibras mielínicas. - hipomielinização com bulbos de cebola clássicos apresenta quadro clínico menos severo. - amielinização ausência de mielina e de bulbos de cebola. Charcot-Marie-Tooth tipo 3:

31 Histopatologia: Charcot-Marie-Tooth tipo 3:

32 Eletroneuromiografia: - neurocondução sensitiva ausente; - neurocondução motora: velocidades < 10 m/s; latência distal muito prolongadas (até 40 ms); amplitudes muito reduzidas, porém sem bloqueio de condução ou dispersão temporal. - eletromiografia: potenciais reinervatórios e/ou miopáticos (raro). Charcot-Marie-Tooth tipo 3:

33 - herança autonômica recessiva; - polineuropatia sensitivo-motora severa de início na infância (muito semelhante a CMT3); - subtipos: CMT4A 8q CMT4B 11q23 MTMR2 (hipermielinização) CMT4C 5q23-33 (PNP axonal) CMT4D ou NHSM-Lom 8q24 NDRG1 (surdez) CMT4F 19q Periaxina Charcot-Marie-Tooth tipo 4:

34 Charcot-Marie-Tooth ligada ao X: - herança dominante ligada ao X; - representa, aproximadamente, 12% dos casos; - clinicamente similar à CMT1, exceto que é mais severo em homens; homens: início nas primeiras 2 décadas; atrofia distal tetrapendicular; pés cavus, dedos em martelo, pés eqüinos; hipoestesia e hiporreflexia; nervos com pouca ou sem hipertrofia; mulheres: freqüentemente assintomáticas.

35 Histopatologia: - perda axonal, especialmente, das fibras de grande calibre; - degeneração e atrofia axonal; - alguns bulbos de cebola; - desmielinização/remielinização. neuropatia primariamente axonal (?) Charcot-Marie-Tooth ligada ao X:

36 Genética molecular: - mutações no gene Conexina 32 (cromossomo Xq13); - proteínas estruturais das gap junctions, localizadas nas regiões paranodais e nas incisuras de Schmidt- Lanterman, formando canais intercelulares que permitem a difusão de íons, nutrientes e outras moléculas menores para as camadas mais profundas da mielina e para o axônio. Charcot-Marie-Tooth ligada ao X:

37 Eletroneuromiografia: (Mery M. Reilly. J. Neurol., 1998) - homens polineuropatia sensitivo-motora desmielinizante (valores intermediários entre CMT1 e CMT2). - mulheres polineuropatia sensitivo-motora axonal (tipo CMT2). - pode haver dispersão temporal e aumento das latências I-V no potencial evocado auditivo. Charcot-Marie-Tooth ligada ao X:

38 Doença de Charcot- Marie-Tooth Dr. Jefferson Becker Programa de Educação Continuada do Serviço de Neurologia do Hospital São Lucas – PUCRS Módulos IV e V

39 Neuropatia hereditária suscetível a paralisia por pressão: - também denominada de neuropatia tomaculosa; - herança autossômica dominante; - início, principalmente, nas 2.ª e 3.ª décadas; - clínica: mononeuropatias isoladas ou múltiplas; desencadeada por traumas ou compressões pequenas; resolução em semanas ou meses; afeta, especialmente, nervos mais suscetíveis a pressão.

40 - clínica: alguns pacientes apresentam um quadro compatível com neuropatia periférica sensitivo-motora generalizada progressiva ( CMT) ou em surtos ( CIDP); hipoestesia em todas as modalidades; hiporreflexia global; pés cavus e dedos em martelo. Neuropatia hereditária suscetível a paralisia por pressão:

41 Histopatologia: - tomácula (voltas de mielina redundante); - fibras mielínicas de grande calibre; - desmielinização segmentar; - atrofia e degeneração axonal. Neuropatia hereditária suscetível a paralisia por pressão:

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43 Genética molecular: - deleção de 1,5 mb (85%) ou mutações pontuais (15%) no gene da proteína 22 da mielina periférica (PMP-22); - mutações novas são, em geral, de origem paterna. Neuropatia hereditária suscetível a paralisia por pressão:


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