Doença de Charcot-Marie-Tooth

Apresentação em tema: "Doença de Charcot-Marie-Tooth"— Transcrição da apresentação:

1 Doença de Charcot-Marie-Tooth
Dr. Jefferson Becker Programa de Educação Continuada do Serviço de Neurologia do Hospital São Lucas – PUCRS Módulos IV e V

2 Neuropatias hereditárias:
Neuropatias Hereditárias Sensitivo-motoras; Neuropatias Hereditárias Sensitivo-autonômicas; Polineuropatia Amilóide Familiar; Desordens hereditárias do metabolismo dos lipídios; Ataxias Hereditárias; Outras (porfiria, neuropatia axonal gigante, etc);  Representam, aproximadamente, % das neuropatias previamente não diagnosticadas.

3 Neuropatias Hereditárias Sensitivo-motoras:

4 Classificação:

5 Charcot-Marie-Tooth tipo 1:
- também conhecida como NHSM tipo I ou CMT hipertrófica; - uma das doenças genéticas mais freqüentes: 1/2500 indivíduos; - neuropatia hereditária mais comum: CMT1: CMT2  2:1 - herança autonômica dominante; - início entre a 1.ª e a 3.ª décadas.

6 Charcot-Marie-Tooth tipo 1:
Sinais: - pés cavus com “dedos em martelo”; - atrofia e fraqueza distal dos MMII (85%); ↳ atrofia muscular peroneal ↳ pernas em garrafa de champanha invertida - marcha eqüina; - escoliose (casos mais severos); - atrofia e fraqueza distal dos MMSS (66%); - quando criança, não acompanhava os demais.

7 Charcot-Marie-Tooth tipo 1:

8 Charcot-Marie-Tooth tipo 1:
Sinais: - hipo ou arreflexia progressiva; - hipoestesia para todas as modalidades; - ausência de parestesias ou outros sintomas “positivos”; - hipertrofia de nervos periféricos (25%); - fasciculações e cãibras durante exercício; - tremores (Síndrome de Roussy-Levy).

9 Charcot-Marie-Tooth tipo 1:
Histopatologia: - aumento do tamanho dos fascículos; - diminuição das fibras mielinizadas; ↳ todos os tipos com predomínio das de grande calibre ↳ redução do calibre axonal - axônios pouco mielinizados; - perda de fibras mielínicas no núcleo grácil.

10 Charcot-Marie-Tooth tipo 1:
Histopatologia: - “Bulbo de cebola”:  resultam de episódios múltiplos de desmielinização e remielinização;  diminuição dos espaços internodais; - fibras amielínicas normais.

11 Charcot-Marie-Tooth tipo 1:
Genética molecular: - todos os subtipos apresentam herança autossômica dominante, embora também haja casos esporádicos (mutações espontâneas): CMT1A (70%)  17p11.2  PMP-22 CMT1B (20%)  1q21-23  P0 CMT1C (10%)  ? CMT1D (raro)  10q  ERG2

12 Charcot-Marie-Tooth tipo 1:
- duplicação de 1,5 mb (85%) ou mutações pontuais (15%) no gene da proteína 22 da mielina periférica (PMP-22); - pacientes com mutações pontuais apresentam casos mais severos com maior lentificação das neuroconduções e com maior quantidade de “bulbos de cebola”.

13 Charcot-Marie-Tooth tipo 1:

14 PMP-22: - PMP-22 localiza-se na parte compacta da mielina e representa 2-5% do total das proteínas da mielina; - auxilia na manutenção da integridade estrutural da mielina, atua na adesão molecular ou tem um importante papel na regulação do ciclo celular; - interação axonal secundária; - mutações no PMP-22: CMT1A, CMT3 e HNPP.

15 Charcot-Marie-Tooth tipo 1B:
- causada por mutações no gene da proteína zero da mielina (P0); - a P0 representa mais de 50% das proteínas da mielina periférica, mantendo a adesão e formando conexões entre camadas mielínicas; - podem apresentar mielina descompactada e tomáculas na biópsia de nervo; - mutações no P0 : CMT1B e CMT3

16 Charcot-Marie-Tooth tipos 1C e 1D:
CMT1C: refere-se aquele grupo de pacientes que não apresentam mutações envolvendo os genes PMP-22, P0 ou ERG-2. CMT1D: apresentam mutações no gene da resposta 2 de crescimento rápido (ERG-2) no locus 10q ↳ o gene ERG-2, provavelmente, tenha um papel importante na regulação dos genes da mielina das células de Schwann.

17 Charcot-Marie-Tooth tipo 1:
Eletroneuromiografia: - auxilia a diferenciar os tipos de CMT e a diagnosticar indivíduos oligossintomáticos ou assintomáticos; - velocidades: normais no nascimento, diminuindo, rapidamente, até os 3-5 anos; - amplitudes: redução progressiva com tendência ao desaparecimento nos MMII; - latência distal: próxima ao normal ao nascer, aumentando até os 10 anos.

18 Charcot-Marie-Tooth tipo 1:
Neurocondução sensitiva: - freqüentemente ausente; - quando presente: ↳ disperso e de baixa amplitude; ↳ latência distal marcadamente prolongada; ↳ velocidade < 60% do limite inferior da normalidade.

19 Charcot-Marie-Tooth tipo 1:
Neurocondução motora: - podem estar ausentes nos MMII; - quando presente: ↳ baixa amplitude; ↳ latência distal marcadamente prolongada; ↳ velocidades entre m/s ou  10 m/s; ↳ sem dispersão temporal ou bloqueio de condução. - pouca correlação clínica (perda axonal).

20 Charcot-Marie-Tooth tipo 1:
Neurocondução motora:

21 Charcot-Marie-Tooth tipo 1:
Eletromiografia: - potenciais reinervatórios; - atividade espontânea (MMII); - macro-EMG evidencia maior reinervação nos casos de CMT1 em relação à CMT2.

22 Charcot-Marie-Tooth tipo 2:
- também denominada NHSM II; - herança autossômica dominante; - neuropatia axonal; - subtipos: CMT2A  1p35-p CMT2B  3q13-q22 CMT2C  ? CMT2D  7p14 CMT2E  8p21  NF-L CMT2X  Xq24

23 Charcot-Marie-Tooth tipos 2A e 2B:
- clinicamente semelhante à CMT1 ↳ início dos sintomas na 2.ª década (1.ª-7.ª); ↳ ausência de nervos hipertróficos; ↳ menor envolvimento dos MMSS; ↳ pouco tremor; ↳ maior atrofia e fraqueza dos MMII; ↳ arreflexia é muito rara (exceto aquiliana); ↳ menos hipoestesia significativa (20-50%); ↳ pés cavus e “dedos em martelo” menos comuns.

24 Charcot-Marie-Tooth: outros tipos
CMT2C: clinicamente idêntico à CMT2A e 2B, porém associado a paralisia das cordas vocais. CMT2D: maior acometimento dos membros superiores (MMSS > MMII) e hiperestesia distal. CMT2E:  CMT2X:  muito raras CMT2 recessiva: 

25 Charcot-Marie-Tooth tipos 2A e 2B:
- CMT2A e CMT2B ↳ história familiar (+); ↳ predomínio motor; ↳ mais malformações ósseas; ↳ pacientes mais jovens. PNP axonal crônica idiopática ↳ história familiar (-); ↳ predomínio sensitivo inicial ou PNP apenas sensitiva; ↳ início mais tardio. Teunissen et al. Brain, 1997.

26 Charcot-Marie-Tooth tipo 2:
Histopatologia: - perda axonal generalizada com predomínio das fibras de grande calibre; - “bulbos de cebola” pouco freqüentes. Eletroneuromiografia: - polineuropatia axonal sensitivo-motora; - não há distinção entre os diferentes subtipos.

27 Charcot-Marie-Tooth tipo 3:
- Síndrome de Dejerine-Sottas ou NHSM tipo III; - início precoce na infância (2 anos); - herança autossômica dominante; - mutações nos genes PMP-22, P0 ou ERG-2; - neuropatia hipomielinizante congênita ↳ fraqueza e hipotonia generaliza ao nascer; ↳ artrogripose múltipla; ↳ morte em dias ou em poucos meses.

28 Charcot-Marie-Tooth tipo 3:
- clínica: ↳ atraso no desenvolvimento motor; ↳ fraqueza generalizada (MMII > MMSS); ↳ fraqueza pode ser progressiva, levando os indivíduos a cadeira-de-rodas; ↳ hipertrofia dos nervos periféricos (+ 50%); ↳ hipoestesia, ataxia sensitiva e arreflexia global; ↳ hipoacusia auditiva e reação pupilar alterada; ↳ deformidades esqueléticas proeminentes.

29 Charcot-Marie-Tooth tipo 3:
Critérios diagnósticos de Gabreëls-Festen: - polineuropatia sensitivo-motora desmielinizante sem envolvimento do sistema nervoso central; - congênita ou de início na infância; - velocidade de condução nervosa < 6 m/s em todos os nervos; - pais normais; - hiperproteinorraquia.

30 Charcot-Marie-Tooth tipo 3:
Histopatologia: - hipomielinização com “bulbos de cebola” na lâmina basal ↳ forma mais comum com clínica intermediária; ↳ marcada redução das fibras mielínicas. - hipomielinização com “bulbos de cebola” clássicos ↳ apresenta quadro clínico menos severo. - amielinização ↳ ausência de mielina e de “bulbos de cebola”.

31 Charcot-Marie-Tooth tipo 3:
Histopatologia:

32 Charcot-Marie-Tooth tipo 3:
Eletroneuromiografia: - neurocondução sensitiva ausente; - neurocondução motora: ↳ velocidades < 10 m/s; ↳ latência distal muito prolongadas (até 40 ms); ↳ amplitudes muito reduzidas, porém sem bloqueio de condução ou dispersão temporal. - eletromiografia: ↳ potenciais reinervatórios e/ou “miopáticos” (raro).

33 Charcot-Marie-Tooth tipo 4:
- herança autonômica recessiva; - polineuropatia sensitivo-motora severa de início na infância (muito semelhante a CMT3); - subtipos: CMT4A  8q CMT4B  11q23  MTMR2 (hipermielinização) CMT4C  5q23-33 (PNP “axonal”) CMT4D ou NHSM-Lom  8q24  NDRG1 (surdez) CMT4F  19q  Periaxina

34 Charcot-Marie-Tooth ligada ao X:
- herança dominante ligada ao X; - representa, aproximadamente, 12% dos casos; - clinicamente similar à CMT1, exceto que é mais severo em homens; ↳ homens: início nas primeiras 2 décadas; atrofia distal tetrapendicular; pés cavus, “dedos em martelo”, pés eqüinos; hipoestesia e hiporreflexia; nervos com pouca ou sem hipertrofia; ↳ mulheres: freqüentemente assintomáticas.

35 Charcot-Marie-Tooth ligada ao X:
Histopatologia: - perda axonal, especialmente, das fibras de grande calibre; - degeneração e atrofia axonal; - alguns “bulbos de cebola”; - desmielinização/remielinização.  neuropatia primariamente axonal (?)

36 Charcot-Marie-Tooth ligada ao X:
Genética molecular: - mutações no gene Conexina 32 (cromossomo Xq13); - proteínas estruturais das “gap junctions”, localizadas nas regiões paranodais e nas incisuras de Schmidt-Lanterman, formando canais intercelulares que permitem a difusão de íons, nutrientes e outras moléculas menores para as camadas mais profundas da mielina e para o axônio.

37 Charcot-Marie-Tooth ligada ao X:
Eletroneuromiografia: (Mery M. Reilly. J. Neurol., 1998) - homens ↳ polineuropatia sensitivo-motora desmielinizante (valores intermediários entre CMT1 e CMT2). - mulheres ↳ polineuropatia sensitivo-motora axonal (tipo CMT2). - pode haver dispersão temporal e aumento das latências I-V no potencial evocado auditivo.

38 Doença de Charcot-Marie-Tooth
Dr. Jefferson Becker Programa de Educação Continuada do Serviço de Neurologia do Hospital São Lucas – PUCRS Módulos IV e V

39 Neuropatia hereditária suscetível a paralisia por pressão:
- também denominada de neuropatia tomaculosa; - herança autossômica dominante; - início, principalmente, nas 2.ª e 3.ª décadas; - clínica: ↳ mononeuropatias isoladas ou múltiplas; ↳ desencadeada por traumas ou compressões pequenas; ↳ resolução em semanas ou meses; ↳ afeta, especialmente, nervos mais suscetíveis a pressão.

40 Neuropatia hereditária suscetível a paralisia por pressão:
- clínica: ↳ alguns pacientes apresentam um quadro compatível com neuropatia periférica sensitivo-motora generalizada progressiva ( CMT) ou em surtos ( CIDP); ↳ hipoestesia em todas as modalidades; ↳ hiporreflexia global; ↳ pés cavus e “dedos em martelo”.

41 Neuropatia hereditária suscetível a paralisia por pressão:
Histopatologia: - tomácula (voltas de mielina redundante); -  fibras mielínicas de grande calibre; - desmielinização segmentar; - atrofia e degeneração axonal.

42 Neuropatia hereditária suscetível a paralisia por pressão:

43 Neuropatia hereditária suscetível a paralisia por pressão:
Genética molecular: - deleção de 1,5 mb (85%) ou mutações pontuais (15%) no gene da proteína 22 da mielina periférica (PMP-22); - mutações novas são, em geral, de origem paterna.