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Wasley Farias Dias Especializando Disciplina de Gastroenterologia Pediátrica Escola Paulista de Medicina Universidade Federal de São Paulo.

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1 Wasley Farias Dias Especializando Disciplina de Gastroenterologia Pediátrica Escola Paulista de Medicina Universidade Federal de São Paulo

2 Definição É uma doença caracterizada por destruição contínua da glândula pancreática, resultando em cicatrização tecidual irreversível. A exceção a esta definição é a pancreatite crônica obstrutiva (Classificação de Marselha 1984). Neste tipo de pancreatite, algumas ou todas as alterações podem ser reversíveis com a resolução da obstrução. O caráter progressivo e irreversível da doença pode levar à disfunção exócrina e endócrina. Geralmente os sinais de insuficiência pancreática aparecem quando somente cerca de 90% da glândula está destruída. A insuficiência pancreática exócrina geralmente leva à esteatorréia e à desnutrição protéico-calórica. A insuficiência pancreática endócrina geralmente leva ao diabete melito. A doença geralmente é focal e heterogênea na sua fase inicial.

3 Patologia Há infiltração do tecido glandular por linfócitos, plasmócitos e macrófagos, com eventuais eosinófilos. Os ductos pancreáticos podem apresentar fibrose, estenoses e dilatações. Calcificações podem ser vistas no interior dos ductos. Nas reagudizações da pancreatite crônica, o tecido pancreático contém áreas de edema intersticial, com infiltrado neutrofílico ou mononuclear, podendo haver áreas de necrose.

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5 Fisiopatologia A fisiopatologia da pancreatite crônica não está completamente conhecida. Acredita-se que a fisiopatogenia da pancreatite crônica seja multifatorial. O abuso crônico do álcool leva à secreção de um suco pancreático de baixo volume, porém com alta concentração protéica e baixa concentração de bicarbonato. Este suco pancreático pode levar à precipitação de proteínas nos ductos pancreáticos, com posterior calcificação secundária. Alguns tipos de pancreatite (hereditária, tropical, idiopática, alcoólica) estão associadas à presença de cálculos ductais pancreáticos. A litostatina é uma proteína secretada no interior dos ductos pancreáticos e inibe a precipitação do carbonato de cálcio. Os níveis da litostatina são reduzidos nos pacientes com pancreatite causada pelo álcool e na pancreatite crônica calcificante (Classificação de Marselha- Roma, de 1988). O papel desta proteína na inibição dos cálculos pancreáticos é controverso. Outro componente controverso na formação de cálculos pancreáticos é o glicosil-fosfatidil inositol (GP2): este glicofosfolipídio é secretado no interior dos ductos em resposta à inflamação, precipitando-se rapidamente.

6 Fisiopatologia O álcool pode lesar diretamente o tecido pancreático. A obstrução do ducto pancreático por uma anomalia congênita ou condição adquirida, tais como tumor, fibrose ou estenose, pode causar pancreatite. O pâncreas, nestas situações, está inflamado e pode ser substituído, posteriormente, por tecido fibrótico, contudo o sistema ductal geralmente permanece intacto ou está levemente dilatado. Calcificações e formações de plugs de proteínas nestes pacientes são raras. Deficiência de substâncias antioxidantes (vitaminas A, C e E, selênio, metionina, etc.) e/ou aumento de radicais livres gerados por processo inflamatório podem levar à lesão pancreática adicional e progressão da doença em pancreatite crônica. A hipertensão ductal causada por obstruções ao fluxo do suco pancreático pode contribuir para a perpetuação da injúria tecidual. Há descrição na literatura de casos de pancreatite crônica associada à presença de auto-anticorpos circulantes (FAN, anticorpo anti-anidrase carbônica II e anticorpo-anti-lactoferrina), além de certos padrões de HLA e infiltrado inflamatório linfocitário periductal. Vários destes casos têm sido associados a outras doenças auto-imunes (Sjögren, CEP, CBP e HAI).

7 Fisiopatologia A pancreatite crônica pode ocorrer como resultado de episódios repetidos de inflamação aguda (hipótese necrose-fibrose de Comfort et al). Entretanto esta teoria não explica por que alguns pacientes com pancreatite hereditária ou pancreatite alcoólica evoluem para o processo crônico, sem evidência de necrose significativa. Whitcomb propôs que um evento de pancreatite aguda sentinela (SAPE) age como um passo inicial para o desenvolvimento da pancreatite crônica. Para ser um evento sentinela, a lesão aguda precisa ser suficientemente grave a ponto de atrair monócitos e causar infiltração, diferenciação e proliferação de células radiadas pancreáticas. Para a fibrose ocorrer, deve haver lesão acinar recorrente, resultando na liberação de citocinas, que, então, estimulariam as células radiadas. Mutações no gene do tripsinogênio catiônico, no gene do regulador da condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR), no gene do inibidor da tripsina secretória pancreática (SPINK-1) estão relacionadas com pancreatite crônica. Estudos recentes também correlacionam a pancreatite crônica com a ação de algumas citocinas.

8 Fisiopatologia Gene do tripsinogênio catiônico (PRSS1): O tripsinogênio catiônico responde por 65% do tripsinogênio produzido pelo pâncreas. O tripsinogênio catiônico é uma das moléculas mais abundantes produzidas pelas células acinares. As outras duas formas de tripsinogênio catiônico produzidos pelas células acinares pancreáticas são o tripsinogênio aniônico (30%) e o mesotripsinogênio (5%). Normalmente, o tripsinogênio é convertido em tripsina no duodeno, como resultado da ativação pela enteroquinase da borda em escova. A tripsina ativará outras enzimas pancreáticas (exceto amilase e lipase), que resultarão na digestão luminal de nutrientes. Defeitos genéticos no PRSS1 resultam em acréscimo da função ou por acentuação da ativação ou por bloqueio da inativação dentro do ácino, levando à autodigestão pancreática. As mutações mais freqüentes no PRSS1 são R122H e N29I (ambos causadores de pancreatite crônica hereditária), porém várias outras mutações já foram identificadas, incluindo as do códon 16, 22 e 23.

9 Fisiopatologia Gene do inibidor da tripsina secretória pancreática Kazal tipo 1 (SPINK1): Este inibidor de serinoprotease promove a inativação do tripsinogênio prematuramente ativado. Este inibidor age como primeira linha de defesa contra o tripsinogênio ativado prematuramente, porém como a sua estequiometria é desfavorável (1:5), ele responde pela inibição de somente 20% da tripsina. Este gene parece ser particularmente importante na pancreatite tropical, uma forma idiopática de pancreatite crônica vista no sudeste da Ásia e na África. Tem sido postulado que as mutações no gene SPINK1 não causam, sozinhas, pancreatite, porém agem como modificador da doença ou agem como parte de uma via complexa, diminuindo o limiar para a inicialização da pancreatite ou possivelmente aumentando a gravidade da pancreatite causada por outros fatores genéticos ou ambientais, tais como a dieta. As mutações SPINK1 são relativamente comuns, sendo presentes em 2% da população geral. Entretanto, a freqüência destas mutações na população com pancreatite crônica idiopática é notavelmente aumentada (aproximadamente 25%).

10 Fisiopatologia Gene da condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR): Em 1998, dois grupos relataram uma associação entre pancreatite crônica idiopática e mutações no CFTR. Várias mutações CFTR leves (pancreato-suficientes) foram encontradas e associadas à pancreatite crônica idiopática. De forma geral, os estudos sugerem que os pacientes com 2 mutações graves possuem a fibrose cística clássica; aqueles com uma única mutação grave são portadores; e aqueles que são heterozigotos para uma mutação grave e uma mutação leve estão em risco de desenvolver pancreatite. É possível que uma mutação mais leve no CFTR, associado com um outro gene de susceptibilidade, como o SPINK1, por exemplo, resulte em pancreatite crônica.

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12 Classificação O diagnóstico é baseado em uma combinação de achados clínicos (dor abdominal, perda ponderal, esteatorréia e diabete melito), funcionais (insuficiência pancreática exócrina documentada) e estudos de imagem. Em adultos, a biópsia pancreática é considerada padrão ouro para o diagnóstico, mas é raramente empregada em crianças. 3 sistemas de classificação para a pancreatite crônica são utilizadas em adultos, cada uma construída em cima de defeitos na classificação precedente. A primeira é a de Marselha, que se baseia fortemente na classificação dos espécimes de biópsia. Revisões posteriores desta classificação tentaram estabelecer uma correlação entre a histologia e a etiologia da doença. A segunda classificação é a de Cambridge, que deu ênfase ao uso de imagem para estabelecer um escore de severidade da doença. Mais recentemente o sistema TIGAR-O (pancreatite crônica grave associada a Toxinas, Idiopática, Genética, Auto-imune, Recorrente e Obstrutiva) foi desenvolvido e permite que múltiplos fatores de risco estejam presentes em um mesmo paciente, ou que haja apenas um fator de risco ou uma etiologia específica.

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14 Etiologia e fatores de risco O sistema TIGAR-O, versão 1.0, é baseado principalmente na prevalência de cada etiologia. Ele lista os fatores que estão associados com pancreatite crônica e categoriza os pacientes de acordo com o fator mais fortemente associado com a pancreatite crônica em um determinado paciente.

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16 Manifestações clínicas A dor abdominal resulta em morbidade significativa na pancreatite crônica. A dor na pancreatite crônica é mais comumente descrita como sendo epigástrica, profunda ou com irradiação para o dorso. Geralmente a dor é acompanhada de náusea e vômitos. A dor pode ser atenuada com a posição sentada, com o tronco para frente ou com a posição de cócoras. A dor pode se agravar no período pós-prandial. A história natural da dor na população adulta é variável e incompletamente estudada. A dor pode se iniciar como ataques intermitentes com períodos de acalmia e, então, tornar-se mais contínua. Outros pacientes podem apresentar pouca ou nenhuma dor. Ao longo do tempo, existe uma tendência da dor se extinguir. Acredita-se que a atenuação da dor seja secundária à destruição das glândulas, por conta da inflamação crônica. Geralmente este período coincide com a insuficiência pancreática endócrina e exócrina, e, em alguns pacientes, com a presença de calcificações intrapancreáticas.

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18 Manifestações clínicas A esteatorréia e a perda de peso não ocorrerão até que a função pancreática exócrina tenha sido reduzida a cerca de 2% da atividade normal. Os pacientes possuem caracteristicamente fezes volumosas e oleosas, que podem ser acompanhadas por perda de peso. Os pacientes geralmente apresentam hiperfagia para compensar a síndrome de má absorção e a dificuldade de ganho ponderal secundária. Em adultos, a mediana de tempo para o desenvolvimento da insuficiência exócrina varia de 5,6 a 13,1 anos e ocorrerá em 50-80% dos pacientes. Por conta da incapacidade do pâncreas de digerir carboidratos, a produção da amilase salivar e das enzimas da borda em escova intestinal aumenta. O diabete melito tem sido descrito em adultos com pancreatite crônica e ocorre em aproximadamente 40-70% dos pacientes, com uma mediana de tempo de surgimento de 11,9 a 26,3 anos. Informações sobre a prevalência e incidência da insuficiência pancreática exócrina e endócrina em crianças são limitadas. Os pacientes com pancreatite crônica podem desenvolver síndrome de má absorção grave de proteínas e gorduras.

19 Manifestações clínicas Alguma digestão de gordura pode ocorrer com a ajuda da lipase lingual. Freqüentemente, a má digestão de proteínas é a deficiência mais proeminente porque não há via compensatória de digestão protéica, com exceção da pepsina. Dessa forma, os pacientes podem apresentar desnutrição protéica tipo Kwashiorkor. Esses pacientes podem apresentar deficiência de vitaminas lipossolúveis e ácidos graxos essenciais. O risco de adenocarcinoma pancreático é de cerca de 4% nos pacientes com pancreatite crônica, e de cerca de 40% nos pacientes com pancreatite hereditária.

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24 Diagnóstico É baseado numa combinação de características clínicas (dor abdominal, perda de peso, esteatorréia, diabete melito), funcionais (insuficiência pancreática exócrina documentada) e estudos de imagem. O diagnóstico é mais difícil nos pacientes com pouca dor abdominal ou sintomas leves. Não há achados físicos específicos na pancreatite crônica.

25 Diagnóstico Exames laboratoriais: Os resultados dos exames laboratoriais de rotina são geralmente normais em pacientes com pancreatite crônica, com exceção dos níveis de amilase e lipase séricas. Intolerância à glicose, hipoalbuminemia, deficiência de vitaminas lipossolúveis e/ou anormalidades da função hepática podem ser vistos tardiamente no curso da doença. Os níveis de amilase e lipase séricas podem se normalizar no curso da pancreatite crônica, quando grande parte da massa pancreática for destruída. Em reagudizações da pancreatite crônica, pode ocorrer aumento dos níveis da amilase e lipase sérica. Nos pacientes com pseudocisto, os níveis da amilase e lipase sérica são persistentemente elevados.

26 Diagnóstico Radiologia: Radiografia simples de abdome: Trata-se de um exame muito barato e extremamente acessível. A presença de calcificações em topografia pancreática fecha o diagnóstico de pancreatite crônica. A sensibilidade do exame é muito baixa e varia com os estudos: 25 a 75% na pancreatite alcoólica; 35 a 80% na pancreatite tropical. Ou seja, a ausência dessas calcificações não afasta o diagnóstico. Como as calcificações são intraductais, geralmente denotam doença em fase avançada. Cerca de 50-60% dos pacientes com estas alterações radiográficas, já apresentam algum grau de esteatorréia ou de diabete.

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28 Diagnóstico Tomografia computadorizada: A TC helicoidal com contraste venoso é um excelente exame diagnóstico para a pancreatite crônica. Possui sensibilidade de 80-90% e especificidade de 85%. O exame detecta atrofia glandular, aumento do volume pancreático, calcificações, dilatações ductais e complicações (como o pseudocisto). Também serve para avaliar a gravidade da doença, através de uma escala (Escala de Cambridge).

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30 Diagnóstico Colangiopancreatografia endoscópica retrógada (CPER): Até recentemente, era o exame de maior acurácia para a pancreatite crônica (sensibilidade de 90-95% e especificidade de 90%). Na ausência da confirmação tecidual, a CPER é o padrão ouro na prática dos adultos. A papila de Vater é cateterizada por visualização endoscópica e é injetado contraste na árvore biliopancreática para avaliar sua morfologia. O diagnóstico é feito pelas alterações da árvore ductal pancreática, que se encontra com alterações características (estenoses, dilatações, cálculos, etc.). A interpretação do resultado é examinador-dependente.

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33 Diagnóstico Colangiopancreatografia por ressonância nuclear magnética: Tem a vantagem de visualizar ao mesmo tempo o parênquima pancreático e a árvore ductal pancreática. A concordância com a CPER chega a 75% O maior problema reside na incapacidade de revelar alterações de pequenos ductos, o que pode ocorrer nas fases inicias da pancreatite crônica. Ultrassonografia endoscópica: O pâncreas não é um órgão bem visualizado pelo USG trans- abdominal, por conta da interposição de gás da luz intestinal. Porém é um órgão muito bem visualizado pela ultrassonografia endoscópica, pois o órgão está encostado no estômago e no duodeno. Permite a biópsia do pâncreas. Os achados consistentes com a pancreatite crônica incluem dilatação do ducto pancreático; cálculos ductais; irregularidades nas margens da glândula/mudanças na ecotextura; e pseudocisto. Este teste tem sensibilidade de 50-80% e especificidade de 90%.

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37 Diagnóstico Testes funcionais: Estes testes servem para detectar a presença de insuficiência pancreática exócrina e não são específicos para a pancreatite crônica. Estes testes podem ser positivos para outras causas de insuficiência pancreática (ex: síndrome de Shwachman-Diamond). Os testes atuais de detecção de insuficiência pancreática exócrina incluem testes de intubação duodenal, a fim de avaliar a capacidade secretória do pâncreas. Os testes de intubação duodenal são altamente sensíveis e específicos, mas são invasivos e pouco práticos. Os testes indiretos detectam anormalidades secundárias à perda da função pancreática, tais como a síndrome de má absorção de gorduras e nitrogênio. Embora sejam mais baratos, possuem menor sensibilidade e especificidade; além disso, não conseguem diferenciar insuficiência pancreática exócrina leve e moderada.

38 Diagnóstico Teste da secretina-colecistoquinina: É o teste de função pancreática mais sensível (85%) e específico (90%) para a pancreatite crônica. É necessária uma perda de aproximadamente 30-50% da função parenquimatosa para que o exame seja considerado positivo. Para o teste, é necessária administração IV de secretina e colecistoquinina, além de coleta do suco pancreático após a infusão venosa, por meio de cateterismo duodenal. Na insuficiência pancreática leve, há redução apenas da secreção das enzimas pancreáticas; na moderada, há redução das enzimas pancreáticas e de bicarbonato; na grave, há também esteatorréia. Este teste deve complementar os achados da CPER.

39 Diagnóstico Teste da bentiromida: É um teste menos invasivo e mais barato que o teste da secretina. Consiste na administração da bentiromida por via oral, a qual é clivada pela quimotripsina pancreática, resultando na produção do PABA. O PABA pode ser dosado na urina, servindo como marcador indireto da disfunção pancreática exócrina. Sua sensibilidade e especificidade se aproximam dos resultados com o teste da secretina.

40 Diagnóstico Elastase fecal. Teste do pancreolauril. Teste qualitativo de gordura fecal usando o corante Sudan III. Pesquisa quantitativa da gordura fecal (método de van de Kamer). Teste de Lundh (requer intubação duodenal).

41 Diagnóstico Teste do suor. Pesquisa de auto-anticorpos. Pesquisa de mutações nos genes CFTR, tripsinogênio catiônico, SPINK-1.

42 Tratamento As exacerbações da pancreatite crônica são intensas nas fases iniciais da doença, porém podem se tornar mais brandas durante a sua evolução. As reagudizações da doença devem ser tratadas de forma semelhante à pancreatite aguda. A pancreatite crônica não-complicada deve ser tratada clinicamente.

43 Tratamento A abordagem da dor da pancreatite crônica depende da freqüência e da sua intensidade, o que pode diferir bastante entre os pacientes, e até no mesmo paciente, em épocas diferentes. Os pacientes que geralmente respondem melhor à terapêutica clínica da dor são os que não apresentam calcificações pancreáticas e não apresentam esteatorréia. Alguns pacientes pioram muito a sua qualidade de vida devido à dor, inclusive passam a ter medo de se alimentar e, portanto, emagrecem ou apresentam dificuldade de ganho ponderal. Outros têm dor de pequena intensidade, tolerável, e de baixa freqüência, não interferindo nas suas atividades diárias. Os pacientes adolescentes devem evitar ingestão de álcool. É recomendado o fracionamento das refeições, com redução da ingestão de gorduras (embora não haja evidências que suportem esta medida), com eventual substituição por TCM. A analgesia farmacológica deve ser aventada para estes pacientes, de forma escalonada e seqüencial, conforme a resposta clínica. Alguns pacientes necessitarão do uso de opiáceos.

44 Tratamento Um preparado de enzimas pancreáticas, ingerido sob a forma de comprimidos às refeições pode ajudar a diminuir a freqüência e gravidade da dor. Isto ocorre porque a tripsina exógena inativaria um peptídeo liberador de colecistoquinina. Este hormônio, normalmente liberado durante as refeições, estimula a secreção pancreática e biliar, permitindo o extravasamento de enzimas para o interstício e o aumento da pressão intersticial, pois os ductos encontram-se obstruídos. Alguns centros questionam o uso do preparado enzimático no controle da dor da pancreatite crônica. O octreotide também pode ser usado no controle da dor, porém seu uso é controverso. O octreotide parece prevenir a pancreatite pós-CPER. Ele atua inibindo a liberação da colecistoquinina e reduzindo as secreções gástricas e pancreáticas (bicarbonato). O uso de antioxidantes está sendo estudado no controle da dor da pancreatite crônica, com resultados promissores.

45 Tratamento O emprego de procedimentos cirúrgicos para controle da dor deve ser considerado somente quando todas as modalidades terapêuticas clínicas se esgotarem. A decisão da cirurgia é geralmente retardada porque alguns pacientes melhoram da dor após destruição glandular importante. A CPER pode ser útil e prorrogar a necessidade de cirurgia em alguns pacientes. Ela pode ser usada em combinação com esfincterotomia e/ou colocação de stents para aliviar a obstrução e reduzir a intensidade da dor abdominal. Os ductos pancreáticos podem ser drenados por vários procedimentos cirúrgicos, os quais podem ajudar a aliviar a dor a longo prazo. As principais técnicas cirúrgicas são: pancreáticojejunostomia látero- lateral (procedimento de Puestow-Parrington-Rochelle), a gastroduodenopancreatectomia (Whipple) e a pancreatectomia proximal ou distal.

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51 Tratamento O autotransplante das células da ilhotas é uma modalidade de tratamento que pode ajudar no controle da dor e na prevenção do diabete nos pacientes com pancreatite crônica. Nesta técnica, o pâncreas é ressecado totalmente e as células das ilhotas são isoladas e reimplantadas no paciente. Geralmente o local mais freqüente do implante é o fígado. Esses pacientes geralmente apresentam controle glicêmico melhor (com insulina) do que aqueles em que somente é feita a ressecção do órgão. Cerca de 50% dos pacientes que passaram pelo autotransplante não necessitam de insulina após 1 ano do procedimento. Outra modalidade terapêutica é o autotransplante segmentar do pâncreas na fossa ilíaca do paciente após denervação.

52 Tratamento O suporte nutricional é importante nos pacientes com pancreatite crônica para prevenir a desnutrição e manter crescimento adequado. Alguns pacientes necessitam do uso de dieta enteral por sonda nasojejunal por longo período. Nesta via, a ingestão calórica ideal pode ser garantida, além de permitir diminuição da estimulação pancreática. Os pacientes em dieta enteral necessitam de ingestão de alimentação hipercalórica, hiperprotéica e hipolipídica. Outra modalidade terapêutica é a Nutrição Parenteral Total Prolongada.

53 Tratamento O tratamento dos pacientes com esteatorréia deve ser feito com a reposição das enzimas pancreáticas, principalmente a lipase pancreática. A insulinoterapia é preconizada para o controle do diabete secundário à pancreatite crônica. A dose da insulina é geralmente menor do que a dose usada para o diabete primário, pois não há resistência periférica significativa à insulina, não há anticorpos anti-insulina e, finalmente, pode haver deficiência de glucagon.


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