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Hipotensão, terapia anti-hipotensiva e neurodesenvolvimento em recém-nascidos pré- termos extremos Blood Pressure, Anti-Hypotensive Therapy, and Neurodevelopment.

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1 Hipotensão, terapia anti-hipotensiva e neurodesenvolvimento em recém-nascidos pré- termos extremos Blood Pressure, Anti-Hypotensive Therapy, and Neurodevelopment in Extremely Preterm Infants BEAU BATTON, MD, XIOBEI ZHU, MD, MS, JONATHAN FANAROFF, MD, JD, H. LESTER KIRCHNER, PHD, SHEILA BERLIN, MD, DEANNE WILSON-COSTELLO, MD, AND MICHELE WALSH, MD, MS J Pediatr 2009;154:351-7 ESCOLA SUPERIOR DE CIÊNCIAS DA SAÚDE(ESCS) Internato/2009/Hospital Regional da Asa Sul/SES/DF Jussara Soares Pereira Káritas Rios Lima Regina Honorato Coordenação:Dr.Paulo R. Margotto 21/3/2009

2 Dr. Paulo R. Margotto, Dda Regina, Dda Káritas e Dda Jussara

3 Objetivo Comparar o neurodesenvolvimento em 03 coortes de lactentes pré-termos extremos : Normotensos não tratados Hipotensos não tratados Hipotensos tratados

4 Introdução Vários trabalhos tem mostrado que lactentes pré-termos tratados para hipotensão tem piores resultados do que aqueles não tratados. Lactentes considerados hipotensos e que recebem terapia podem ter maior probabilidade de desenvolver hemorragia intraventricular extensa ou leucomalácia periventricular e menor probabilidade de sobrevivência.

5 Introdução Lactentes que recebem tratamento e sobrevivem podem ter um aumento da incidência de paralisia cerebral, surdez ou comprometimento do neurodesenvolvimento por 1 ou 2 anos da idade pós-menstrual mecanismo responsável ainda desconhecido. Resultados podem ser piores devido à causa subjacente da hipotensão, hipotensão própria ou terapia para hipotensão.

6 Introdução Os pacientes mais doentes, mais vulneráveis (23-25 semanas de IG), foram pobremente representados em estudos anteriores. Não há estudos comparando lactentes pré-termos extremos hipotensos tratados com não tratados. Baseados em estudos anteriores e dados da própria instituição, os autores levantaram a hipótese de que a sobrevivência sem comprometimento do neurodesenvolvimento seria semelhante em lactentes normotensos ou hipotensos não tratados, mas seria superior aos resultados dos lactentes hipotensos tratados.

7 Métodos Foi realizada uma revisão retrospectiva dos registros de todos os lactentes nascidos entre 23 e 25 semanas de IG e cuidados pela instituição em um período de 6 anos ( 01 jan 1999 – 31 dez 2004) Lactentes admitidos na NICU(Unidade de Cuidados Intensivos Neonatais) no primeiro dia pós-natal que não foram considerados pacientes terminais e não apresentavam malformações congênitas maiores foram divididos em 03 grupos.

8 Métodos

9 Hipotensão foi definida como 3 ou mais valores de pressão arterial média(PAM) menores que 25 mmHg nas primeiras 72 h pós-natais, sendo que esses valores não ocorreram necessariamente consecutivamente. Lactentes foram considerados tratados quando receberam infusão salina (>10 ml/kg), inotrópicos ou corticosteróides nas primeiras 72 hs pós-natais..

10 Métodos Embora não exista um padrão definido para hipotensão ou um protocolo de tratamento na NICU em questão, vários clínicos consideraram pressão sanguinea, evidências clínicas de baixa perfusão e dados bioquímicos para determinar o início do tratamento com anti-hipotensivos. A terapia inicial usual consistia em infusão de fluidos( ml/kg de solução salina), depois dopamina quando não havia melhora clínica. Hidrocortisona foi pouco usada e albumina, epinefrina e dobutamina foram usadas raramente.

11 Métodos Em todos os lactentes, os valores de PA foram obtidos por enfermeiros e os valores da PA eram registrados a cada hora nas primeiras 24 h e a cada 1-2 h da 25 ª a 72ª horas., sendo qua a PA não foi aferida com frequencia maior que a cada hora em nenhum lactente em nunhum momento. As medidas da PA eram obtidas primariamente usando um transdutor descartável de pressão (Becton Dickinson Infusion Therapy Systems Inc, Sandy, Utah; reference #687104)conectado a um catéter arterial umbilical de lúmem simples (UAC; Argyle 3.5 Fr, Tyco Healthcare Group LP, Mansfield, Massachusetts) com a ponta posicionada entre a sexta e décima vértebras torácicas pela radiografia.

12 Métodos O sistema era localizado ao nível do meio do tórax do lactente e calibrado na referência zero 4 vezes diariamente Oscilométrico de medida de PA (Space Labs Medical Inc, Redmond,Washington; model 90491) era obtido com um cuff de tamanho apropriado localizado ao redor do bíceps do lactente. Oscilometria era usada antes da inserção do catéter arterial umbilical ou quando sua colocação falhava.

13 Métodos Dados maternos e ultrassonografia (USG) pré-natal (quando disponível) eram usados para determinar IG. Em mães com cuidados pré-natais ausentes ou limitados, a IG era determinada pela primeira USG do segundo trimestre ou pelo exame BALLARD Lactentes eram considerados terminais quando a condição clínica na admissão na NICU era considerada desesperadora e a decisão era fazer terapia agressiva como inotropicos ou surfactante.

14 Métodos USG craniana era realizada pelo menos uma vez na primeira semana pós-natal, novamante entre 10 e 14 dias e depois a cada 4 a 6 semanas até 36 semanas de idade pós-menstrual ou alta hospitalar. Scans eram feitos mais frequentemente quando havia achados anormais. Todas as USG eram interpretadas por um radiologista pediátrico. A classificação de Papile era utilizada para a gradação de hemorragias intraventriculares

15 Métodos O diagnóstico de leucomalácia era feito quando áreas persistentes de ecogenicidade diferentes dos ventrículos eram vistas na região periventricular, com subsequente formação de múltiplos cistos em imagens seriadas USG craniana dos lactentes com leucomalácia periventricular eram revistas por um único radiologista padiátrico que era cego no grupo de estudo, confirmando o diagnóstico. Lactentes eram considerados pequenos para idade gestacional quando o peso do nascimento estava abaixo do percentil 10 para da curva peso/idade gestacional

16 Métodos Anemia ao nascer era diagnosticada quando o hematócrito era 35 %. Enterocolite necrosante exigindo cirurgia foi diagnosticada quando pneumocictose intestinal ou ar na veia porta foram vistos na radiografia e uma laparotomia exploradora ou drenagem peritonial foi realizada. Retinopatia da prematuridade foi estadiada de acordo o sistema de classificação internacional Displasia broncopulmonar foi definida como a necessidade de oxigênio suplementar em 36 semanas de idade pós-menstruall.

17 Métodos Severidade das doenças foram mansuradas usando o Score for Neonatal Acute Physiology Perinatal Extension–II (SNAPPE-II) em 24 h de idade.O SNAPPE-II é uma escala validada que mostra alta preditividade de mortalidade. Os pacientes eram acompanhados rotineiramente no ambulatório de follow-up até 18 a 22 meses de idade pós- menstrual O exame neurológico era realizado por neonatologistas certificados e treinados para realizar avaliações neurológicas padronizadas (the Amiel Tison Neurologic Examination).

18 Métodos Paralisia cerebral foi definida como a presença de hipertonicidade, hiperreflexia e distonia ou qualidade de movimentos espásticos em extremidades afetadas. Lactentes eram avaliados pela Bayley Scales of Infant Development II (reference values: ) por um único examinador experiente. Índices de desenvolvimento mental e psicomotor também foram medidos. Surdez foi definida como baixa audição bilateral, necessiitando amplificação. Cegueira foi definida como baixa ou nenhuma visão funcional

19 Métodos Estatísticas descritivas eram apresentadas como média mais ou menos o desvio padrão para variáveis contínuas e numéricas e e percentagens para variáveis categóricas. Grupos diferentes eram testados com análise de variâncias para variáveis contínuas, e Pearsons and Fishers 2 tests para variáveis categóricas. Kruskal-Wallis test foi usado para o número de PAMs menores ou iguais a 25mmHg. Regressão logística foi realizada para ajustar exposição a esteróides pré-natal, educação materna, raça, sexo, uso de dexametasona pré-natal e displasia broncopulmonar. Análise foi realizada usando SAS software version 9.1(SAS Institute Inc, Cary, North Carolina).

20 Resultados 244 RN, semanas de IG, período de 6 anos. NICU; UTI neonatal nível III. 101 crianças hipotensas (69% tratado, 31% não tratado). 78 crianças com normotensas (14%tratado, 86% não tratados).

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22 PA foi aferida > vezes nas primeiras 72h de vida. Em 86% dos casos PAM por cateter de artéria umbilical. Aferições em n° semelhante em todos os grupos( aproximadamente 65 vezes).

23 Tipo de tratamento para hipotensos; 97% inicialmente volume 51% dopamina 17% hidrocortisona 91% receberam tratamento nas primeiras 24 horas.

24 Grupos não tinham diferença estatística entre a idade materna, raça, educação, frequencia de sangramento vaginal na gestação ou pré- eclâmpsia. Gestação múltipla, baixo APGAR e uso de Indometacina foram mais comuns em hipotensos não tratados comparando com os normotensos.

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27 Em 18 a 22 meses de idade pós- concepção os RN hipotensos não tratados foram mais propensos a terem MDI<70, paralisia cerebral e surdez. RN com baixa PA mais frequente recebem reanimação cardíaca, e possuem um maior SNAPPE II.

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29 O neurodesenvolvimento é associado a outras variáveis como exposição perinatal a esteróides, educação materna, raça, displasia broncopulmonar entre outras. Após o ajuste dessas variáveis observou-se que RN hipotenso tratado ou não tem uma chance maior de MDI< 70, retardo do desenvolvimento psicomotor ou morte.

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31 Discussão Este é um estudo retrospectivo, portanto não podemos inferir causalidade Ao contrário da hipótese inicial, RN com baixa pressão arterial (PA) nas primeiras 72h, independente de tratamento, têm mais dano no neurodesenvolvimento que RN com PA normal Os resultados não sugerem que a terapia anti-hipotensiva melhore o desfecho

32 Há uma tendência de pior desfecho em RN com baixa PA tratados, quando comparados com RN com baixa PA não tratados, apesar desses 2 grupos diferirem em vários aspectos perinatais Dempsey et al consideraram que normotensos (PA nunca menor que a idade gestacional) e RN com hipotensão permissiva (PA menor que a idade gestacional, mas com boa perfusão e não foram tratados) tiveram neurodesenvolvimento similares Especulações: Os RN com baixa PA tratada podem ter evoluído mal porque eles estavam inicialmente mais doentes

33 Alternativamente, a pior evolução pode ter ocorrido porque a terapia anti-hipotensiva foi inefetiva ou danosa Uma recente revisão (Dempsey e Barrington) destaca que a terapia anti-hipotensiva pode ser tóxica (a dopamina suprime o funcionamento da pituitária e a excesso de expansão volumétrica e hidrocortisona foram associadas com um aumento da mortalidade) O deficiente desenvolvimento pode estar relacionado com a deficiente perfusão cerebral; o baixo fluxo na veia cava superior pode ser um indicador de má perfusão cerebral; no entanto, o a correção deste baixo fluxo com dopamina e dobutamina não melhorou o neurodesenvolvimento (Osborn D et al) Fanaroff et al relataram mis surdez nos NR prematuros extremos tratados para a hipotensão nas primeiras 72 horas, em comparação com os não tratados O estudo tem algumas vantagens: os dados foram coletados de forma sistemática por enfermeiras treinadas; os pacientes foram acompanhados até a melhora clínica por profissionais experientes (houve perda de 5% no acompanhamento)

34 Limitações: tendências inerentes ao estudo retrospectivo; um subgrupo teve apenas 31 pacientes, limitando talvez a possibilidade de detectar pequenas, mas importantes diferenças entre os grupos O Tratamento para hipotensão não foi baseado apenas nos valores de PA, mas também na avaliação clínica A decisão de quando entrar com a terapia anti- hipotensiva é problemática. O problema começa na definição: alguns consideram hipotensão quando a PA é menor que 30 mmHg e outros, menor que a idade gestacional Na Unidade dos autores, o tratamento da hipotensão arterial não se baseia somente nos valores de PA. A decisão para o tratamento é baseado na PA e na avaliação clínica

35 Conclusão: RN com baixa pressão arterial, independente do tratamento tiveram pior neurodesenvolvimento em relação aos RN com PA normal. OS RN com baixa PA tratados tiveram maior mortalidade, pior neurodesenvolvimento e menor sobrevivência sem deficiente neurodesenvolvimento em relação aos RN com PA normal

36 ABSTRACT

37 REFERENCES 1. Batton B, Batton D, Riggs T. Blood pressure in the first 7 days in premature infants born at postmenstrual age 23 to 25 weeks. Am J Perinatol 2007;24: Cunningham S, Symon A, Elton R, Changing Z, McIntosh N. Intra-arterial blood pressure reference ranges, death and morbidity in very low birthweight infants during the first seven days of life. Early Hum Dev 1999;56: Fanaroff J, Wilson-Costello D, Newman N, Montpetite M, Fanaroff A. Treated hypotension is associated with neonatal morbidity and hearing loss in extremely low birth weight infants. Pediatrics 2006;117: Greenough A, Cheeseman P, Kavvadia V, Dimitriou G, Morton M. Colloid infusion in the perinatal period and abnormal neurodevelopmental outcome in very low birth weight infants. Eur J Pediatr 2002;161: Hall R, Kronsberg S, Barton B, Kaiser J, Anand K. Morphine, hypotension, and adverse outcomes among preterm neonates: whos to blame? Secondary results from the NEOPAIN trial. Pediatrics 2005;115: Synnes A, Chien L, Peliowski A, Baboolal R, Lee S, and the Canadian NICU Network. Variations in intraventricular hemorrhage incidence rates among Canadian neonatal intensive care units. J Pediatr 2001;138: Al-Aweel I, Pursley D, Rubin L, Shah B, Weisberger S, Richardson D. Variations in prevalence of hypotension, hypertension and vasopressor use in NICUs. J Perinatol 2001;21: Miall-Allen V, DeVries L, Whitelaw A. Mean arterial blood pressure and neonatal cerebral lesions. Arch Dis Child 1987;62: Watkins A, West C, Cooke R. Blood pressure and cerebral haemorrhage and ischaemia in very low birthweight infants. Early Hum Dev 1989;19:

38 10. Goldstein R, Thompson R, Oehler J, Brazy J. Influence of acidosis, hypoxaemia, and hypotension on neurodevelopmental outcome in very low birth weight infants. Pediatrics 1995;95: Martens S, Rijken M, Stoelhorst G, van Zwieten P, Zwinderman A, Wit J, et al. Is hypotension a major risk factor for neurological morbidity at term age in very preterm infants? Early Hum Dev 2003;75: Low J, Froese A, Galbraith R, Smith J, Sauerbrei E, Derrick E. The association between preterm newborn hypotension and hypoxemia and outcome during the first year. Acta Paediatr 1993;82: Bassan H, Feldman H, Limperopoulos C, Benson C, Ringer S, Veracruz E, et al. Periventricular hemorrhagic infarction: risk factors and neonatal outcome. Pediatr Neurol 2006;35: Victor S, Marson A, Appleton R, Beirne M, Weindling A. Relationship between blood pressure, cerebral electrical activity, cerebral fractional oxygen extraction, and peripheral blood flow in very low birth weight newborn infants. Pediatr Res 2006;59: Ewer A, Tyler W, Francis A, Drinkall D, Gardosi J. Excessive volume expansion and neonatal death in preterm infants born at weeks gestation. Pediatr Perinatl Epid 2003;17: Finer N, Powers R, Ou C, Durand D, Wirtschafter D, Gould J. Prospective evaluation of postnatal steroid administration: a 1-year experience from the California perinatal quality care collaborative. Pediatrics 2006;117: Papile L, Burstein J, Burstein R, Koffert H. Incidence and evolution of subependymal and intraventricular hemorrhage: a study of infants with birthweight less than J Pediatr 1978;92: Kramer M, Platt R, Wen S, Joseph K, Allen A, Abrahamowicz M, et al. A new and improved population-based Canadian reference for birth weight for gestational age. Pediatrics 2001;108:e35-42.

39 19. Bell M, Ternberg J, Feigin R, Keating J, Marshall R, Barton L, et al. Neonatal necrotizing enterocolitis. Therapeutic decisions based upon clinical staging. Ann Surg 1978;87: Committee for the classification of retinopathy of prematurity. An international classification of retinopathy of prematurity. Arch Ophthalmol 1984;102: Richardson D, Corcoran J, Escobar G, Lee S, for The Canadian NICU Network, The Kaiser Permanente Neonatal Minimum Data Set Wide Area Network, and The SNAP-II Study Group. SNAP-II and SNAPPE-II: simplified newborn illness severity and mortality risk scores. J Pediatr 2001;138: Dempsey E, Barrington K. Diagnostic criteria and therapeutic interventions for the hypotensive very low birth weight infant. J Perinatol 2006;26: Laughon M, Bose C, Allred E, OShea T, Van Marter L, Bednarek F, et al. Factors associated with treatment for hypotension in extremely low gestational age newborns during the first postnatal week. Pediatrics 2007;119: Dempsey E, Al Hazzani F, Couture E, Barrington K. Permissive hypotension is associated with good neurodevelopmental outcome in ELBW infants. E-PAS 2007; Noori S, Friedlich P, Seri I, Wong P. Hemodynamic changes after low dosage hydrocortisone administration in vasopressor treated preterm and term neonates. Pediatrics 2006;118: Dempsey E, Barrington K. Treating hypotension in the preterm infant: when and with what: a critical and systematic review. J Perinatol 2007;27: Filippi L, Pezzati M, Poggi C, Rossi S, Cecchi A, Santoro C. Dopamine versus dobutamine in very low birthweight infants: endocrine effects. Arch Dis Child Neonatal Ed 2007;92:

40 28. Hunt R, Evans N, Rieger I, Kluckow M. Low superior vena cava flow and neurodevelopment at 3 years in very preterm infants. J Pediatr 2004;145: Osborn D, Evans N, Kluckow M, Bowen J, Rieger I. Low superior vena cava flow and effect of inotropes on neurodevelopment to three years. Pediatrics 2007;120: Tyszczuk L, Meek J, Elwell C, Wyatt J. Cerebral blood flow is independent of mean arterial blood pressure in preterm infants undergoing intensive care. Pediatrics 1998;102: Dannevig I, Dale H, Liestol K, Lindemann R. Blood pressure in the neonate: three non-invasive oscillometric pressure monitors compared with invasively measured blood pressure. Acta Paidiatrica 2005;94: Joint Working Party of British Association of Perinatal Medicine and the Research Unit of the Royal College of Physicians. Development of audit measures and guidelines for good practice in the management of neonatal respiratory distress syndrome. Arch Dis Child 1992;67: Spinazzola R, Harper R, deSoler M, Lesser M. Blood pressure values in 500- to 750-gram birthweight infants in the first week of life. J Perinatol 1991;11: Blood

41 Consultem também: Em Editorial ao J Pediat 2009;154:A2 (Low blood pressure in VLBW infants: to treat or not), Alan Jobe comenta que as observações dos autores de que o tratamento da baixa hipotensão arterial não melhora o prognóstico em relação ao não tratamento são mais hipóteses do que conclusões, uma vez que trata-se de um estudo retrospectivo e a seleção dos pacientes tratados e não tratados não foi controlada.

42 Hipotensão Permissiva: Ponto de vista Autor(es): Paulo R. Margotto Expansão de volume excessiva e morte neonatal nos recém- nascidos prematuros de semanas de gestação Autor(es): Ewer AK et al. Apresentação: Freed Anunciação, Estevão Borges, Rodrigo de Deus, Paulo R. Margotto Hipotensão permissiva Autor(es): Keith Barrington (Canad á ). Realizado por Paulo R. Margotto

43 Hipotensão e choque no rec é m- nascido pr é -termo Autor(es): Keith J Barrington. Realizado por M á rcia Pimentel e Paulo R. Margotto Crit é rios diagn ó sticos e interven ç ões terapêuticas para hipotensão em rec é m-nascido de muito baixo peso Autor(es): Dempsey EM, Barrington KJ. Apresenta ç ão: Bruno Almeida Oliveira, Kellen Fanstone Ferraresi, Paulo R. Margotto Hipotensão neonatal Autor(es): Shahab Noori, Istvan Seri. Apresenta ç ão: Ana Carla H.V. de Andrade, Milena de Andrade Melo, Luiz Fernando Meireles, Paulo Roberto Vilela Mendes, Vin í cius Mil Homens Riella, Paulo R. Margotto

44 Tratamento da hipotensão em rec é m- nascidos pr é -termos: quando e com o que: uma revisão cr í tica e sistem á tica Autor(es): EM Dempsey and KJ Barrington. Apresenta ç ão:Carina Lassance, Hans Stauber Vanessa Cândidoe Paulo R. Margotto

45 Obrigada! E-D:Ddas Illana, Regina, Jussara e Káritas


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