SÍNDROMES PARANEOPLÁSICAS

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1 SÍNDROMES PARANEOPLÁSICAS
UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARANÁ MM378 - DISCIPLINA DE NEUROLOGIA DEPARTAMENTO DE CLÍNICA MÉDICA SÍNDROMES PARANEOPLÁSICAS Curitiba, 2014

2 Bruna C Dal Vesco Carolina do Carmo Daniele R Ximenez Diego R Girardello Gabrielle Treml Larissa P Bucker Luciana Oliveira Marina R Guilherme Nicole T Amadeu

3 INTRODUÇÃO, EPIDEMIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA
VISÃO GERAL INTRODUÇÃO, EPIDEMIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA

4 INTRODUÇÃO Paraneoplastic Syndromes Involving the Nervous System – Robert B. Darnell and Jerome B. Posner SÍNDROME PARANEOPLÁSICA É PARALELA AO TUMOR! EXCLUEM-SE METÁSTASES OU REAÇÕES INFLAMATÓRIAS SECUNDÁRIAS AO CÂNCER OU EFEITOS COLATERAIS DO TRATAMENTO (QT E RT).

5 EPIDEMIOLOGIA

6 EPIDEMIOLOGIA Paraneoplastic Syndromes Involving the Nervous System – Robert B. Darnell and Jerome B. Posner

7 FISIOPATOLOGIA Voltz, R. Paraneoplastic neurological syndromes: An update on diagnosis, pathogenesis, and therapy  (2002) Lancet Neurology, 1 (5), pp RESPOSTA AO TUMOR RECONHECIMENTO DE AG HUMANOS COMO AGRESSORES RESPOSTA AUTO-IMUNE

8 FISIOPATOLOGIA INFILTRADO INFLAMATÓRIO PERIVASCULAR E PARENQUIMATOSO
BIÓPSIAS > CÉLULAS T CITOTÓXICAS CD8 ENCEFALITE LÍMBICA

9 DIAGNÓSTICO E CLASSIFICAÇÃO

10 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Voltz, R. Paraneoplastic neurological syndromes: An update on diagnosis, pathogenesis, and therapy  (2002) Lancet Neurology, 1 (5), pp

11 CLASSIFICAÇÃO

12 CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS
Recommended diagnostic criteria for paraneoplastic neurological syndromes

13 Mesma referência do slide anterior

14 Estudos Laboratoriais FDG-PET RM TC tórax/abdome Eletroneurofisiologia
DIAGNÓSTICO Estudos Laboratoriais Pesquisa de Auto-Ac no soro e LCR Presença de atividade inflamatória FDG-PET Avaliação do metabolismo RM Alterações SNC TC tórax/abdome Investigação de sítios primários (pulmão, mama, ovário) Eletroneurofisiologia Potencias de ação dos nervos FLUORODESOXIGLICOSE – POSITRON EMISSION TOMOGRAPHY > NEOPLASIAS OCULTAS E METÁSTASES

15 DIAGNÓSTICO FIGURE 3 Diagnostic approach in a patient with a suspected paraneoplastic neurologic disorder ᵃPND antibody studies refer to well-characterized paraneoplastic neurologic disorder ᵇCSF inflammatory changes include lymphocytic pleocytosis, elevated IgG index, and oligoclonal bands with or without elevated protein concentration ᶜBiopsy should be directed to symptomatic area of the nervous system (clinical or by MRI)

16 TABLE 2: Antibodies, paraneoplasic syndromes, and associated cancers

17 Voltz, R. Paraneoplastic neurological syndromes: An update on diagnosis, pathogenesis, and therapy  (2002) Lancet Neurology, 1 (5), pp

18 Paraneoplasic Syndromes of the CNS – Jdalmau, M R Rosenfeld

19 DISFUNÇÃO PANCEREBELAR AGUDA > INFLAMAÇÃO CEREBELAR + CÉLS PURKINJE MARCADAS COM ACS > WESTERN BLOTTING DO TUMOR E DO SORO CA DE OVÁRIO Paraneoplastic Syndromes Involving the Nervous System – Robert B. Darnell and Jerome B. Posner

20 NEUROPATIA PERIFÉRICA SENSITIVA + PERDA DE MEMÓRIA: RM COM HIPERINTENSIDADE EM T2 NO LOBO TEMPORAL DIREITO + BIÓPSIA MEDIASTINAL COM INFLAMAÇÃO + AUTÓPSIA: TUMOR DE PEQ CÉLS Paraneoplastic Syndromes Involving the Nervous System – Robert B. Darnell and Jerome B. Posner

21 Figure 2. MRI in limbic encephalitis
Figure 2. MRI in limbic encephalitis. FLAIR MRI sequences show progressive atrophy of the medial lobes in a patient with paraneoplastic limbic encephalitis associates with antibodies to intracellular neuronal antigens. Rosenfeld, Dalmau. The Oncologist 2010;15:603– 617

22 Voltz, R. Paraneoplastic neurological syndromes: An update on diagnosis, pathogenesis, and therapy  (2002) Lancet Neurology, 1 (5), pp

23 SÍNDROME MIASTÊNICA DE LAMBERT-EATON
TIPOS MAIS COMUNS SÍNDROME MIASTÊNICA DE LAMBERT-EATON

24 DAI na junção neuromuscular;
SÍNDROME MIASTÊNICA DE LAMBERT-EATON DAI na junção neuromuscular; 60% dos pacientes com SMLE apresentam neoplasia 3% dos SCLC; Timoma. CLÍNICA Fraqueza proximal e distal; Sintomas autonômicos; Hiporreflexia; Fadiga. Diminui Ach na fenda  falha na transmissão neuromuscular Os doentes com SMLE apresentam um tumor subjacente em 60% dos casos, mais frequentemente o SCLC. Sendo uma das SPN mais comuns, a SMLE está presente em 3% dos casos de SCLC (ainda mais se associar a clinica do pcte – idade, homem, perda de peso, tabagista impotência sexual, sintomas bulbares....). LEMBRAR QUE A MIASTENIAS GRAVIS NÃO PARANEOPLÁSICA É O MAIS COMUM 90%, mas deve-se sempre investigar tumor de base, visto a alta incidência em ca de pulmão associado.

25 Figure 2. Proposed Pathogenesis of Paraneoplastic Neurologic Disorders
A tumor nor involving the nervous system expresses a neuronal protein that the immenu system recognizes as nonself. Apoptic tumor cells are phagocytized by denditric cells that migrate to lymph nodes, where they active antigen-specific CD4+, CD8+, and B cells. The B cells mature into plasma cells that produce antibodies against the tumor antigen. The antibodies or the cytotoxic CD8+ cells (or both) slow the growth of the tumor, but they also react with portions of the nervous system outside the blood-brain barrier. In the illustration, antibodies are reacting with voltage-gated calcium channels at the neuromuscular junction, causing the Lambert-Eaton myasthenic syndrome. In some instances, plasma cells and cytotoxic T cells cross the blood-brain barrier and attack neurons expressing the antigen they share with the tumor. Paraneoplastic Syndromes Involving the Nervous System – Robert B. Darnell and Jerome B. Posner

26 ENCEFALOMIELITE PARANEOPLÁSICA
TIPOS MAIS COMUNS ENCEFALOMIELITE PARANEOPLÁSICA

27 CLÍNICA Mielite; Encefalite do tronco
ENCEFALOMIELITE PARANEOPLÁSICA CLÍNICA Mielite; Encefalite do tronco Diplopia; Disartria; Disfagia; Dormência facial; Alterações oculares; Perda de audição subaguda. Os sintomas precedem SCLC em meses Linfoma, mama, esôfago, ovários, pâncreas, rim... Encefalomielite Paraneoplásica é caracterizada por envolvimento de várias áreas do sistema nervoso, incluindo os lobos temporais e sistema límbico (encefalite límbica), tronco cerebral (encefalite de tronco), cerebelo (degeneração cerebelar subaguda), medula espinhal (mielite), gânglio da raiz dorsal (subaguda sensorial neuronopathy) e sistema autónomo nervoso (neuropatia autonômica) Os sintomas da encefalite de tronco pode incluir diplopia, disartria, disfagia, dormência facial, alterações oculares, perda de audição e subaguda.

28 PROGNÓSTICO Sobrevida de 1 ano ao diagnóstico.
ENCEFALOMIELITE PARANEOPLÁSICA PROGNÓSTICO Sobrevida de 1 ano ao diagnóstico. QUANDO INVESTIGAR NEOPLASIA? PACIENTE COM ANTI-HU + NO EXAME COMPLEMENTAR E FATORES DE RISCO PRA CANCER DE PEQUENAS CELULAS Ressaltar que o Anti-Hu pode estar presente se for outra neop de base, como ca de esôfago, mama, linfoma TRATAMENTO: SEM NOVIDADES, nem coloquei no slide, dx precoce e tratar tumor de base, imunoterapia não altera o quadro neurológico *****OS PACIENTES RARAMENTE MELHORAM DA ENCEFALOMIELITE***** é uma doença que envolve diversas áreas do SNC e SNP, vai dar sintomas de várias síndromes que ainda iremos citar (degeneração cerebelar, neuropatias....) ALTA MORBIDADE E MORTALIDADE (idade avançada)

29 TIPOS MAIS COMUNS ENCEFALITE LÍMBICA

30 Tu de Células Germinativas Testiculares
ENCEFALITE LÍMBICA >50% possuem neoplasia subjacente Tu Pulmão 50-60% Tu de Células Germinativas Testiculares 20% Outros: Ca de mama, Timoma, Doença de Hodgkin, Teratomas Imaturos. CLÍNICA Início subagudo; Disfunções límbicas: alteração de humor, alucinações, perda de memória a curto prazo, confusões, convulsões e sintomas psiquiátricos; Disfunções hipotalâmicas: hipertermia, sonolência, disfunções endócrinas. A apresentação clínica é subaguda, podendo ocorrer em dias ou em alguns meses, com clínica de alteração de humor, alucinações, perda de memória a curto prazo, convulsões, confusões e sintomas psiquiátricos, que tipicamente sugerem envolvimento do sistema límbico. Diminuição/prejuízo seletivo de memória recente é uma marca registrada da doença, mas podem não ser evidentes em pacientes com a confusão grave ou convulsões múltiplas. Disfunções hipotalâmicas também se apresentam. Mais da metade dos pacientes que se apresentam com esse quadro de encefalite límbica tem uma neoplasia subjacente. Desses, os tumores mais associados são um tumor do pulmão (em 50% -60% dos pacientes, normalmente CPPC (40% -55%)) e tumor de células germinativas testiculares em 20% dos pacientes. Outros tumores incluem o câncer de mama, timoma, doença de Hodgkin, e teratomas imaturos.

31 PROGNÓSTICO Recuperação neurológica parcial: 38 a 64% dos casos
ENCEFALITE LÍMBICA PROGNÓSTICO Recuperação neurológica parcial: 38 a 64% dos casos Recuperação completa é rara. O tratamento resultando em completa recuperação acontece raramente, mas há casos descritos. A imunoterapia é muito ineficiente, mas vários casos que beneficiam de tratamento anti-tumoral foram relatados [33, 38, 45]. Por isso, todos os esforços devem ser direcionados para identificar e tratar o tumor subjacente. Se nenhum tumor é encontrado, a pesquisa deve ser repetido a cada 3-6 meses para um total de 2-3 anos. Independente do tratamento, a recuperação neurológica parcial foi visto entre 38% a 64% dos pacientes.

32 DEGENERAÇÃO CEREBELAR PARANEOPLÁSICA
TIPOS MAIS COMUNS DEGENERAÇÃO CEREBELAR PARANEOPLÁSICA

33 Cânceres associados CA de pulmão de pequenas células; CA de mama;
DEGENERAÇÃO CEREBELAR PARANEOPLÁSICA Cânceres associados CA de pulmão de pequenas células; CA de mama; CA de ovário; Linfoma de Hodgkin.

34 DEGENERAÇÃO CEREBELAR PARANEOPLÁSICA
FISIOPATOLOGIA Ac contra proteínas tumorais semelhantes as células de Purkinje → injúria e degeneração cerebelar A resposta imune de céls T é o principal fator para a degeneração neuronal. -Os Ac estão associados a tipos específicos de neoplasias -Também estão presentes os Ac anti-Ma, anti-Ri, anti-VGCC, anti-mGluR1, anti-CRMP5 (anti-CV2). Apesar do claro envolvimento desses anticorpos na patogênese desse distúrbio, a resposta imune de células T é considerada o principal fator para a degeneração neuronal.

35 CLÍNICA → DISFUNÇÃO CEREBELAR
DEGENERAÇÃO CEREBELAR PARANEOPLÁSICA CLÍNICA → DISFUNÇÃO CEREBELAR Marcha atáxica cerebelar; Disartria, dismetria e disdiadococinesia; Disfagia; Período prodrômico: tonteira, oscilopsia, diplopia, visão turva, náuseas e vômitos. Possível: sinal de Babinski ou neuropatia leve. Instalação abrupta/gradual; Déficit de coordenação: unilateral → bilateral. -Muitos não conseguem se manter em pé pela marcha atáxica cerebelar → incapacitante

36 SÍNDROME OPSOCLONUS MIOCLÔNUS
TIPOS MAIS COMUNS SÍNDROME OPSOCLONUS MIOCLÔNUS

37 CLÍNICA “Síndrome dos olhos (e pés) dançantes”; Curso oscilante;
SÍNDROME OPSOCLONUS MIOCLÔNUS “Síndrome dos olhos (e pés) dançantes”; Curso oscilante; CLÍNICA 1 a 3 anos de idade; Início agudo ou subagudo Ataxia, distúrbios de sono e irritabilidade; Opsoclonus Movimento ocular anormal, caótico, involuntário, durante o sono e rápido; Mioclonias de membros e troncos Durante movimento intencional e estresse; Desaparece durante o sono. Também conhecida como “Síndrome dos olhos (e pés) dançantes”pela sintomatologia característica; Entidade rara que pode ter curso oscilante com remissões e recaídas, diferentemente de outras manifestações de SPN; Clínica: A maioria dos pacientes é pediátrico, entre 1 a 3 anos de idade; Início da sintomatologia é agudo ou subagudo, com precocidade de ataxia (limitando a marcha), distúrbios de sono e irritabilidade (estes dois últimos como sintomas encefalopáticos); Em semanas, surgem os sintomas que dão origem ao nome: Opsoclonus: caracterizado por movimento ocular anormal, caótico, involuntário, de grande amplitude e geralmente em todas as direções (se for em apenas um plano denomina-se flutter ocular), que permanece durante o sono e rápido (dando ao paciente a sensação de borramento e oscilação dos objetos); Mioclonias de membros e troncos, durante o movimento intencional e também originado pelo estresse, mas desaparece durante o sono.

38 ASSOCIAÇÃO Crianças: >50% com neuroblastoma Mulheres: ca de mama;
SÍNDROME OPSOCLONUS MIOCLÔNUS ASSOCIAÇÃO Crianças: >50% com neuroblastoma 1 a 3% dos portadores de neuroblastoma terão a síndrome; Melhor prognóstico e alta sobrevida; Sequelas neurocognitivas; Mulheres: ca de mama; Homens: ca pulmonar. Associação: a maioria dos pacientes é pediátrico, portanto há grande associação com neuroblastomas (mais de 50% dos casos da síndrome), sendo que 1 a 3% dos portadores de neuroblastoma terão síndrome Opsoclonus-mioclônus concomitante; Nestas, representa bom prognóstico, com alta sobrevida apesar do grande número de sequelas neurocognitivas; Em mulheres: ca de mama; Homens: ca pulmonar; Também pode ter origem pós-infecciosa, tóxica e metabólica; Mecanismo imunomediado não totalmente esclarecido, com o surgimento de anticorpos contra estruturas do sistema nervoso; Tratamento é feito para os sintomas agudos, caso não haja remissão espontânea, com uso, majoritariamente, de esteroides, ACTH e imunossupressores;

39 NEUROPATIA SENSORIAL SUBAGUDA
TIPOS MAIS COMUNS NEUROPATIA SENSORIAL SUBAGUDA

40 Paraneoplásica em 20% dos portadores Assimétrica e multifocal;
NEUROPATIA SENSITIVA SUBAGUDA Paraneoplásica em 20% dos portadores 70-80% SCLC. Assimétrica e multifocal; Progressão rápida: semanas a meses. A neuropatia sensitiva subaguda é uma síndrome paraneoplásica em 20% dos pacientes com essa desordem. A maioria das pessoas que apresentam esta síndrome ainda não têm diagnóstico de câncer , pois ela pode anteceder tal diagnóstico em 3 a 4 meses. É associada ao câncer de pulmão, em 70 a 80% dos pacientes do tipo pequenas células, pode estar presente no câncer de mama, de ovário, sarcomas e linfoma Hodgkin. É uma doença de progressão rápida, entre semanas a meses.

41 SINTOMAS Início: dor e parestesia em MMSS ATAXIA SENSITIVA
NEUROPATIA SENSITIVA SUBAGUDA SINTOMAS Início: dor e parestesia em MMSS ATAXIA SENSITIVA Instabilidade postural – Romberg; Marcha atáxica; Incoordenação motora; A SENSIBILIDADE PROFUNDA É A MAIS AFETADA! Pseudoatetose de mãos; Diminuição dos reflexos profundos; Função motora preservada. Frequentemente assimétrica e multifocal, os sintomas se iniciam com dor e parestesia, surgindo logo depois ataxia. Os membros superiores geralmente são os primeiros a serem afetados, e a perda sensitiva também pode envolver a face, o tórax e o abdome. No exame físico, todo o sistema sensitivo periférico está afetado, porém a perda da sensibilidade profunda é a mais predominante, causando ataxia sensitiva (instabilidade postural gravada ao fechar os olhos, marcha atáxica, incoordenação dos movimentos e teste de Romberg positivo) e pseudoatetose das mãos. Além disso, os reflexos profundos estão diminuídos ou abolidos. A função motora é preservada.

42 NEUROMIOTONIA (SÍNDROME DE ISAACS)
TIPOS MAIS COMUNS NEUROMIOTONIA (SÍNDROME DE ISAACS)

43 CLÍNICA TRATAMENTO Hiperexcitabilidade de nervos periféricos
NEUROMIOTONIA Hiperexcitabilidade de nervos periféricos 40% apresentam Ac contra canais de potássio voltagem dependentes. CLÍNICA Espasmos musculares; Cólicas; Rigidez; Relaxamento muscular retardado; Parestesia transitória. TRATAMENTO Anticonvulsivantes ou imunossupressores. Neuromiotonia também é denominada com Síndrome de Isaac > desordem neuromuscular Em geral é uma sindrome associada com tumores do peito: timoma, câncer de pulmão e linfoma Hodgkin, mais raramente pode estar associada a plasmocitoma e carcinoma de bexiga e células renais.

44 TRATAMENTO

45 Remoção do Ag Imunossupressão Tratamento do tumor subjacente Ig IV
Plasmaferese Corticoesteróides Ac monoclonal: Rituximab Ciclofosfamida, Tacrolimus e Ciclosporina DANO NEUROLÓGICO É IRREVERSÍVEL

46 CONCLUSÃO TRATAMENTO E PX
O ponto principal do tto é o tto do tumor de base! Imunoterapia p/ diminuição da resposta imune esta sendo tentada, mas não há muita resposta clínica

47 REFERÊNCIAS ARROYO, H. A.; TRINGLER, N.; de los SANTOS, C. CECILIA. SINDROME DE OPSOCLONUS-MIOCLONUS. ACTUALIZACIONES EN NEUROLOGIA INFANTIL II, Buenos Aires, 2009; 69 (1/1): B DARNELL, R.; B POSNER, J. Paraneoplastic Syndromes Involving the Nervous System The New England Journal of Medicine. BRAIK, T. et al. Paraneoplastic Neurological Syndromes: Unusual Presentations of Cancer. A Practical Review The American Journal of Medical Sciences. C PELOSOF, L.; E GERBER, D. Paraneoplastic Syndromes: An Approach to Diagnosis and Treatment. Mayo Clinic Proceedings. DALMAU, J.; R ROSENFELD, M. Paraneoplastic syndromes of the CNS. Lancet Neurology. GRAUS, F. et al. Recommended diagnostic criteria for paraneoplastic neurological syndromes. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. Harrison Medicina Interna. HERSKOVITZ, S.; LIPTON, R. B. Clinical / Scientific Notes ACQUIRED NEUROMYOTONIA AS A PARANEOPLASTIC MANIFESTATION OF OVARIAN CANCER. 2011;76; MEHDI, A.; Y KO, D. Paraneoplastic Cerebellar Degeneration. R ROSENFELD, M.; DALMAU, J. Update on Paraneoplastic Neurologic Disorders. The Oncologist. VOLTZ, R. Paraneoplastic neurological syndromes: An update on diagnosis, pathogenesis, and therapy Lancet Neurology 2002. W. DE BEUKELAAR, J.; A. SILLEVIS SMITT, P. Managing Paraneoplastic Neurological Disorders. The Oncologist.