FARMACOLOGIA DA HEMOSTASE E DA TERAPIA ANTITROMBOLÌTICA João Rocha Bruno Miguel epodes Laboratório de Farmacologia

Paragem espontânea da saída de sangue de um vaso sanguíneo danificado Hemostase Paragem espontânea da saída de sangue de um vaso sanguíneo danificado Factores procoagulantes anticoagulantes Fibrinólise

Tríade de Virchow: factores de risco Alterações nas superfícies de contacto com o sangue Alterações Fluxo Sanguíneo Fibrilhação Atrial Disfunção ventricular esquerda por cardiomiopatia isquémica/idiopática, insuficiência cardiaca congestiva, enfarte do miocárdio Imobilização/repouso/paralisia Obstrução venosa por tumor/obesidade/gravidez Lesão ou traumatismo vascular Doença cardíaca valvular Substituição de válvulas cardiacas Aterosclerose Enfarte Agudo do Miocárdio Cateterismo História de Trombose Venosa Profunda e Embolia Pulmonar Fracturas Irritação por subst. químicas “Invasão” tumoral Alterações nos componentes da coagulação Deficiência em Proteína C / Proteína S / Antitrombina III Resistência à Proteína C activada Síndroma dos anticorpos antifosfolípidos Terapêutica com estrogénios Gravidez, Tumores, étc..

Resposta hemostática imediata a uma lesão num vaso sanguíneo vasospasmo adesão plaquetar agregação plaquetar A lesão num vaso sanguíneo inicia uma série de eventos que envolvem plaquetas, células endoteliais, e factores de coagulação, tendo como resultado final a formação de um coágulo de plaquetas-fibrina

Classificação dos trombos de acordo com a localização e composição Trombo arterial - Trombo branco Composto principalmente por plaquetas, embora contenham fibrina e leucócitos (ocasionalmente) Ocorrem em áreas de fluxo sanguíneo rápido e correspondem à resposta a um vaso lesado ou com alguma alteração Trombo venoso - Trombo vermelho, zonas de fluxo sanguíneo mais lento Composto principalmente por fibrina e eritrócitos Resposta a lesão vascular após cirurgia ou estase venosa

Activação e desgranulação plaquetar TXA2 Activação e recrutamento de novas plaquetas Activação e desgranulação plaquetar ADP Adrenalina Serotonina (5-HT)

Activação de complexos para formação de trombina Activação e recrutamento de novas plaquetas Locais de ligação fosfolipídica

A activação das plaquetas pelos agonistas leva à activação do receptor GP IIb/IIIa na superfície celular. Locais de ligação do fibrogénio, e outras moléculas de adesão (FWv e fibronectina) Agregação plaquetar (endpoint) GP IIb/IIIa

Activação da cascata da coagulação: o papel chave da trombina (Factor IIa) Para além da trombina, o complexo [TF-Factor VIIa] tem um papel fundamental no desencadear da cascata da coagulação e formação de fibrina O complexo [TF/VIIa/Ca2+] converte o Factor X em Xa, que por sua vez converte o factor II (protrombina) em factor IIa (trombina) A trombina formada promove a clivagem do fibrinogénio em fibrina, que estabiliza o coágulo primário de plaquetas formado num coágulo permanente Outra via de activação da passagem de protrombina a trombina é a via intrínseca, iniciada com a activação do Factor XII Para além da conversão da fibrina, a trombina activa o factor de coagulação XIII que estabiliza e cria uma rede nas moléculas solúveis de fibrina de forma a tornar insolúvel o coágulo de fibrina

Activação da cascata da coagulação: o papel chave da trombina (Factor IIa) por activar outros factores e co-factores de coagulação amplifica a sua própria formação causa a migração de leucócitos e regula o tónus vascular promove a migração e proliferação de células do músculo liso Trombina Dado o papel central da trombina na hemostase e na trombogénese, o objectivo de muitos fármacos deste grupo é bloquear a actividade da trombina ou prevenir a sua formação

Regulação da hemostase Inibidores fisiológicos no plasma A hemostase é estritamente regulada por inibidores específicos dos factores de coagulação activados (anticoagulantes naturais): Cininas Inibidores fisiológicos no plasma Serpinas (ATIII, Proteína C e Proteína S) 2-macroglobulina

FARMACOLOGIA DA HEMOSTASE E DA TERAPIA ANTITROMBOLÍTICA Fármacos com actividade anticoagulante Fármacos com actividade antiagregante plaquetar Fármacos com actividade fibrinolítica

Fármacos com actividade anticoagulante Inibição indirecta da actividade da trombina Heparina e HBPM (LMWH) A heparina consiste numa mistura heterogénea de mucopolissacáridos sulfatados (resíduos alternados de D-glucosamina e ácido urónico), que se liga à superfície das células endoteliais Actividade anticoagulante variável (a clearance  com o tamanho da cadeia) As cadeias menores possuem maior actividade sobre o factor Xa do que sobre a trombina

Fármacos com actividade anticoagulante Heparina e HBPM (LMWH) Exerce o seu efeito anticoagulante por ligação à ATIII Altera a conformação da ATIII, acelerando principalmente a inibição da trombina, factor Xa e factor IXa A heparina participa nestas reacções funcionando como molde para a ligação da ATIII e trombina, formando um complexo ternário A inactivação do factor Xa pela ATIII não requer a formação de um complexo ternário HBPM (<18 resíduos polissacáridos) não servem como molde para formação do complexo ternário, mas possuem a capacidade de inactivar o factor Xa

Fármacos com actividade anticoagulante Heparina e HBPM (LMWH) Xa HEP ATIII IIa Xa HEP ATIII IIa

Fármacos com actividade anticoagulante Heparina não fraccionada ATENÇÃO! Não inactiva o factor Xa ligado às plaquetas nem a trombina ligada à fibrina, que permanecem enzimaticamente activos  inibição da trombogénese pela heparina não é completa Resistência da trombose arterial à terapêutica heparínica

Fármacos com actividade anticoagulante Heparina não fraccionada Outros efeitos da heparina Altera a função plaquetar (inibe a agregação induzida pela trombina e pelo colagénio) Inibe a adesão das plaquetas ao colagénio (interfere com a função do vWf) Efeito antitrombótico (ligação ao endotélio com libertação de glicosaminoglicanos antitrombóticos) Aumenta a fibrinólise por aumento da activação do plasminogénio pelo activador tecidular

Fármacos com actividade anticoagulante Heparina não fraccionada A heparina é eficaz: na prevenção da trombose venosa; no tratamento do tromboembolismo venoso profundo e embolia pulmonar no tratamento precoce de doentes com angina pectoris instável e enfarte agudo do miocárdio; na prevenção da formação de coágulos nos catéteres utilizados na canulação de vasos sanguíneos; Resistência ao tratamento com heparina (variação intra e inter-individual)

Fármacos com actividade anticoagulante Heparina não fraccionada É fracamente absorvida por via oral (administração i.v. – bólus + infusão contínua – ou s.c.) Monitorização laboratorial (aPTT = 1.5-2.5 vezes o controlo normal) Baixa biodisponibilidade Molécula carregada negativamente  liga-se em elevada % a proteínas plasmáticas, lipoproteínas de baixa densidade, fibrinogénio e fvW Metabolização hepática e excreção renal mínima PM elevado  não atravessa membrana placentária, não passa para o leite materno FÁRMACO DE ESCOLHA NA GRAVIDEZ (ausência de efeitos teratogénicos)

Fármacos com actividade anticoagulante Heparina não fraccionada Toxicidade e Efeitos Adversos Hemorragia, mesmo em doses terapêuticas hemorragias benignas (epistaxes, equimoses) grandes complicações hemorrágicas (> injecções intermitentes) Trombocitopénia (<100000/l)  reversível, raro e grave Osteoporose Aumento das transaminases Inibição da síntese de aldosterona ( K+ plasmático) Alopécia transitória Reacções de hipersensibilidade

Fármacos com actividade anticoagulante Heparina não fraccionada ANTAGONISMO DO EFEITO SULFATO DE PROTAMINA Extraído do esperma do peixe Proteína básica de baixo peso molecular Possui alguma actividade anticoagulante É imunogénica Pode originar: reacção anafilática, vasoconstrição pulmonar, disfunção ventricular direita, hipotensão, neutropénia transitória

Fármacos com actividade anticoagulante HBPM (LMWH) As HBPM são obtidas por fraccionamento: hidrólise química despolimerização 1000 a 10000 kDa (5000 kDa) heparina não fraccionada ATENÇÃO As HBPM obtidas por diferentes processos de fraccionamento possuem diferentes propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas

Fármacos com actividade anticoagulante HBPM (LMWH) - Enoxaparin DIFERENÇAS MECANISTICAS DO EFEITO ANTICOAGULANTE A razão antitrombina/factor Xa passa de 1:1 para 1:4 as propriedades farmacocinéticas diminuem a variabilidade inter-individual, pelo menos em parte devido à menor ligação às proteínas; existe menor interacção com as plaquetas, quando em comparação com a heparina Semi-vida aprox. 4 horas Tmax (s.c.) 2 - 3 h BD = 90% (HPNF = 20%) – s.c. Não requer monitorização LAB!

Fármacos com actividade anticoagulante Inibição directa da actividade da trombina Hirudina (lepidurina) é uma proteína de 65 aminoácidos (7 kDa) extraída das glândulas salivares de Hirudo medicinalis é antagonista específico da trombina a proteína de origem recombinante, a lepidurina, é derivada da cultura de leveduras e está em utilização clínica DIFERENÇAS MECANISTICAS DO EFEITO ANTICOAGULANTE A lepidurina e os seus derivados inibem selectiva e directamente a trombina, de forma independente da ATIII e não afectando a função plaquetar

Fármacos com actividade anticoagulante Inibição directa da actividade da trombina Hirudina (lepidurina) Não estão associados a trombocitopénia! Semi-vida aprox. 60 minutos (sofre rápida hidrólise) Excreção renal

Anticoagulantes orais Antagonistas da vitamina K 1924 Doença hemorrágica do gado  ingestão de trevo doce deteriorado (bishidroxicumarina  dicumarol) 1948 Wisconsin Alumni Research Foundation + coumarin Warfarin Raticida!

Anticoagulantes orais Antagonistas da vitamina K Factor II, VII, IX e X Síntese dependente da vitamina K Cofactores (proteína C e S) Derivados da 4-hidroxicumarina: dicumarol, acenocumarol, varfarina, femprocumom e biscumacetato de etilo; derivados do indano-1,3-diona: fenindiona, difenadiona, e anisindiona antagonistas da vitamina K

Anticoagulantes orais Antagonistas da vitamina K

Anticoagulantes orais Antagonistas da vitamina K MECANISMO DE ACÇÃO Bloqueio da -carboxilação de variados resíduos de glutamato na protrombina e factores VII, IX e X, bem como das proteínas anticoagulantes endógenas C e S Formação de moléculas incompletas, biologicamente inactivas na coagulação Carboxilase dependente da forma hidroquinona (vitamina KHz) O epóxido de vitamina K é regenerado por via de uma redutase

Anticoagulantes orais Varfarina Administrada via oral na forma sódica possui 100% biodisponibilidade; Elevada ligação às proteínas plasmáticas (albumina) =  volume de distribuição Semi-vida plasmática longa (36 horas) Ausência de excreção na forma inalterada Mistura racémica S-varfarina 4 x > R-varfarina

Anticoagulantes orais Semi-vida dos factores de coagulação Varfarina início de acção retardada (justificação mecanística)  8-12 horas até efeito ineficaz quando se pretende um efeito imediato Semi-vida dos factores de coagulação II – 50 horas IX – 24 horas VII – 6 horas X – 36 horas

Anticoagulantes orais Interacções farmacológicas (I) Varfarina Interacções farmacológicas (I) Salicilatos e quinidinas – diminuem a síntese dos factores de coagulação Esteróides anabolizantes, tiroxina – aumentam o catabolismo dos factores de coagulação, são fármacos que  afinidade para o receptor Fármacos que  disponibilidade da vitamina K – AB de largo espectro, clofibrato, metotrexato, colestiramina Fármacos que desloquem o anticoagulante da ligação às proteínas plasmáticas Fármacos que actuam por inibição enzimática – antidepressivos tricíclicos, dissulfiran, contraceptivos orais, isoniazida, cloranfenicol, alopurinol

Anticoagulantes orais Interacções farmacológicas (II) Varfarina Interacções farmacológicas (II) Fármacos que diminuem o efeito anticoagulante Inibindo a absorção de anticoagulante (Mg(HO)2, laxantes, griseofulvina) Induzindo as enzimas de metabolização hepática (barbitúricos, meprobamato, álcool) Estimulando a síntese de factores de coagulação (vitamina K - fitonadiona, corticosteróides)

Anticoagulantes orais Varfarina Farmacocinética ABSORÇÃO completa (mistura racémica possui absorção rápida a partir do TGI) DISTRIBUIÇÃO elevada ligação às proteínas plasmáticas (99%), passa a membrana placentar, não é secretada no leite materno METABOLIZAÇÃO hepática e renal (atenção na insuf. renal e hepática); os metabolitos são inactivos ELIMINAÇÃO urina e fezes (urina cora de vermelho-alaranjado devido aos derivados da fenidiona) SEMI-VIDA muito variável (devido à extensa ligação às proteínas plasmáticas)

Anticoagulantes orais Varfarina Efeitos Adversos Hemorragia  Compressão de estruturas vitais (clinicamente visíveis) intracraniana, pericárdica, medula espinal  Hemorragia massiva de diagnóstico não-imediato gastrointestinal, intraperitoneal, retroperitoneal Embriopatia varfarínica 1º Trimestre – Lesões no feto são muito graves (condrodisplasia punctata) 2º - 3º Trimestre – Alterações no SNC

Anti-agregantes plaquetários Regulação da função das plaquetas Agentes gerados no exterior da plaqueta e que com ela interagem (catecolaminas, colagénio, trombina, prostaciclina) Agentes gerados no interior da plaqueta e que interagem com os receptores membranares (ADP, PGD2, PGE2 e serotonina) Agentes gerados no interior da plaqueta e que actuam localmente no seu interior (TXA2 AMPc, GMPc, e Ca2+)

Anti-agregantes plaquetários Estratégias de modulação farmacológica Inibição do metabolismo das prostaglandinas Inibição da agregação plaquetar induzida pelo ADP Bloqueio do receptor GP IIb/IIIa nas plaquetas

Anti-agregantes plaquetares Inibição do metabolismo das prostaglandinas Ácido Acetilsalicílico (ASPIRINA®) AGREGAÇÃO plaquetar alteração da forma libertação do conteúdo dos grânulos TXA2

Anti-agregantes plaquetares Inibição do metabolismo das prostaglandinas Ácido Acetilsalicílico (ASPIRINA®) AGREGAÇÃO plaquetar alteração da forma libertação do conteúdo dos grânulos TXA2

Anti-agregantes plaquetares Inibição do metabolismo das prostaglandinas Ácido Acetilsalicílico (ASPIRINA®) AGREGAÇÃO plaquetar alteração da forma libertação do conteúdo dos grânulos TXA2

 Anti-agregantes plaquetares Inibição do metabolismo das prostaglandinas Ácido Acetilsalicílico (ASPIRINA®) AGREGAÇÃO plaquetar alteração da forma libertação do conteúdo dos grânulos TXA2 Acetilação irreversível da enzima COX Ac. Araquidónico  PGH2 TXA2

Anti-agregantes plaquetares Inibição do metabolismo das prostaglandinas Ácido Acetilsalicílico (ASPIRINA®) COX-1 TXA2 Anucleadas ! sem síntese proteica expressam apenas COX-1 não conseguem sintetizar a enzima nos 10 dias de vida que possuem Plaquetas

Anti-agregantes plaquetares Inibição do metabolismo das prostaglandinas Ácido Acetilsalicílico (ASPIRINA®) Estudo Britânico revelou que nesta dosagem ocorre um aumento da incidência de úlcera péptica e hemorragia gastrointestinal 500 mg/d FDA Prevenção primária do enfarte do miocárdio 325 mg/d

Anti-agregantes plaquetares Inibição do metabolismo das prostaglandinas Ácido Acetilsalicílico (ASPIRINA®) COX-1 COX-2

Anti-agregantes plaquetares Inibição do metabolismo das prostaglandinas Ácido Acetilsalicílico (ASPIRINA®) COX-1 COX-2 200 x > afinidade 200 x < afinidade

Anti-agregantes plaquetares Inibição do metabolismo das prostaglandinas Ácido Acetilsalicílico (ASPIRINA®) COX-1 COX-2 200 x > afinidade 200 x < afinidade O uso de aspirina como antitrombótico (COX-1) requer menores quantidades do que como anti-inflamatório (COX-2)

Anti-agregantes plaquetares Inibição do metabolismo das prostaglandinas Ácido Acetilsalicílico (ASPIRINA®) DOSE DE CARGA Aspirina mastigável + dosagem a manter durante a hospitalização 325 mg + 160-325 mg/d Dose de manutenção pós-hospitalização 80 mg/d

Anti-agregantes plaquetares Inibição do metabolismo das prostaglandinas Ácido Acetilsalicílico (ASPIRINA®) ADP Catecolaminas Trombina Agonistas (retêm a capacidade de activar plaquetas) A hemostase regressa ao normal 36 horas após última dosagem do fármaco (libertação de novas plaquetas)

Anti-agregantes plaquetares Inibição do metabolismo das prostaglandinas Inibidores reversíveis da COX COX-1 TXA2 Agregação plaquetar Inibição Competitiva e Reversível INDOBUFEN  potente inibidor COX-1 200 mg/bid inibe em 95% a [TXA2] no soro Sem vantagens óbvias sobre AAS

Anti-agregantes plaquetares Inibição do metabolismo das prostaglandinas Formação de PGI3 (~ PGI2 ) Hábitos alimentares Formação de TXA3 (muito menos activo que o TXA2 )

The Cyclooxigenase Pathway FA EPA C lipases PGH3 PGE3 PGD3 PGF3 PGI3 TXA3 PGG3 LTA5 LTB5 LTC5 LTE5  3 (EPA) Eicosapentanoic Acid Lipids Arachidonic acid FA AA C PLA2 lipases 5-Lipoxigenase PGH2 PGE2 PGD2 PGF2 PGI2 TXA2 PGG2 LTA4 LTB4 LTC4 LTE4 COX

The Cyclooxigenase Pathway FA EPA C lipases PGH3 PGE3 PGD3 PGF3 PGI3 TXA3 PGG3 LTA5 LTB5 LTC5 LTE5  3 (EPA) Eicosapentanoic Acid Lipids Arachidonic acid FA AA C PLA2 lipases 5-Lipoxigenase PGH2 PGE2 PGD2 PGF2 PGI2 TXA2 PGG2 LTA4 LTB4 LTC4 LTE4 COX Series 3: inflamatory activity  contractile activity  vasodilator action  agregating properties

Anti-agregantes plaquetares Inibidores do receptor para o ADP Inibição da agregação plaquetar induzida pelo ADP Clopidogrel Inibidores do receptor para o ADP Ticlopidina Não afecta a via da COX-1/-2 Impedem a ligação do fibrinogénio ao receptor GP IIb/IIIa A ticlopidina interfere com a ligação do FvW ao receptor membranar GP Ib Efeitos da inibição são irreversíveis Efeito sinérgico qd utilizados com aspirina ou antagonistas do receptor GP IIb/IIIa

Anti-agregantes plaquetares Inibição da agregação plaquetar induzida pelo ADP Ticlopidina Clopidogrel Livremente hidrossolúveis, derivados acídicos da tienopiridina Absorção rápida e completa a partir do TGI Efeito inibitório sobre as plaquetas só se obtém ao fim de 4 dias Metabolização extensa e excreção renal Maior eficácia do que a aspirina na prevenção das recidivas dos episódios trombóticos (500 mg dose carga + 250 mg/bid) Podem não ser eficazes quando se pretende um efeito rápido

Anti-agregantes plaquetares Inibição da agregação plaquetar induzida pelo ADP Ticlopidina Clopidogrel Incidência de hemorragia TGI é ligeiramente menor que com aspirina Alguns efeitos de supressão da medula óssea (neutropénia, agranulocitose) NOTAS: Clopidogrel possui menores efeitos supressores da medula Para obtenção dos mesmos efeitos, a dose de clopidogrel é apenas 10% da dose de ticlopidina

Anti-agregantes plaquetares Bloqueio do receptor GP IIb/IIIa nas plaquetas Antagonistas dos receptores GP IIb/IIIa Inibem de forma irreversível a agregação das plaquetas ARG – GLY – ASPARTIC ACID Sub-unidade IIIa Sub-unidade IIb

Anti-agregantes plaquetares Antagonistas dos receptores GP IIb/IIIa Bloqueio do receptor GP IIb/IIIa nas plaquetas Antagonistas dos receptores GP IIb/IIIa Sequência RGD presente no fibrinogénio, FvW, fibronectina ARG – GLY – ASPARTIC ACID 4 segmentos, locais de ligação do Ca2+ Sub-unidade IIIa Sub-unidade IIb

Anti-agregantes plaquetares Antagonistas dos receptores GP IIb/IIIa Estratégias de modulação farmacológica Anticorpos monoclonais dirigidos para o receptor Péptidos com sequência RGD que ocorram naturalmente (venoma de cobras) ou de origem sintética, que competem com o fibrinogénio para os receptores Pequenas moléculas de origem sintética

Anti-agregantes plaquetares Antagonistas dos receptores GP IIb/IIIa ABCIXIMAB Anticorpo monoclonal quimérico ratinho/humano Impede a ligação do fibrinogénio e outras moléculas de adesão ao receptor Leva à menor formação de trombina (=efeito antitrombótico) O efeito é dependente da dose Efeito adverso: hemorragia, trombocitopenia, imunogenicidade Semi-vida de 3 dias

Anti-agregantes plaquetares Antagonistas dos receptores GP IIb/IIIa EPTIFIBATIDE (Integrilina) Isolado do veneno de cobra Sequência KGD (Lysine – Glycine – Aspartic Acid) em substituição da sequência RGD Indicações clínicas similares ao ABCIXIMAB A função plaquetar regressa ao normal 2-4 horas após terminada a infusão do fármaco

Anti-agregantes plaquetares Antagonistas dos receptores GP IIb/IIIa TIROFIBAN (MK-383, AGGRASTAT) Derivado não peptídico da tirosina que inibe selectivamente o receptor Possui uma semi-vida de 3 horas (curta vs. ABCIXIMAB) Permite administração por via oral O efeito é dependente da dose

Pequenas moléculas de origem sintética Anti-agregantes plaquetares Pequenas moléculas de origem sintética DIPIRIDAMOLE Vasodilatador coronário Aumenta os níveis intracelulares de cAMP (inibição da fosfodiesterase) Inibe a síntese de TXA2 e potencia o efeito da PGI2 Dipiridamole 400 mg + Aspirina  redução em 37% do risco de enfarte do miocárdio Dipiridamole + Varfarina  eficaz na inibição da embolia originada por válvulas cardiacas

Trombolíticos Anticoagulantes Antiagregantes Trombolíticos Prevenção da formação de trombos Antiagregantes Intervenção de tratamento dos trombos já formados Trombolíticos

Trombolíticos Plasminogénio Trombolíticos PLASMINA Fibrina Fibrinogénio Dissolução do coágulo

Trombolíticos

Efeito adverso “major” : hemorragia Trombolíticos Utilizados no tratamento de episódios tromboembólicos agudos, enfarte agudo do miocárdio Utilizados no tratamento inicial de: oclusão vascular periférica aguda, trombose venosa profunda embolia pulmonar Efeito adverso “major” : hemorragia Contra-indicações: pericardite aguda, hemorragia interna activa, AVC recente, feridas profundas em processo de cicatrização, cancro com metastização Possível re-oclusão da artéria coronária pós-tratamento no enfarte agudo do miocárdio

Trombolíticos ESTREPTOCINASE (SK) muito antigénica derivada dos estreptococci -hemolíticos grupo A não possui actividade enzimática intrínseca após infusão i.v. combina-se com o plasminogénio 1:1, activando a passagem deste a plasmina este complexo hidrolisa os coágulos de fibrina

Trombolíticos UROCINASE (UK) É purificada a partir de células fetais humanas (rim) Converte directamente o plasminogénio em plasmina por quebra da ligação arginina-valina no plasminogénio A urocinase degrada directamente fibrina e fibrinogénio Por se tratar de uma proteína humana, não induz resposta antigénica

Trombolíticos ANISTREPLASE (APSAC) SK de síntese com modificação (está pré-ligada a uma molécula de plasminogénio) Enzimaticamente inactivo até sofrer uma desacetilação (após administração) Semi-vida 4 x maior que a SK pelo que pode ser administrada por bólus i.v. Possui características antigénicas

t-PA humano não modificado Trombolíticos ALTEPLASE (rt-PA) t-PA humano não modificado É um “recombinant tissue plasminogen activator” (rt-PA) A sua actividade enzimática depende da presença de fibrina A alteplase activa o plasminogénio ligado à fibrina rapidamente, em detrimento do plasminogénio livre na circulação Acredita-se causar menor activação do sistema fibrinolítico, diminuindo os risco de hemorragia

t-PA humano modificado Trombolíticos RETEPLASE t-PA humano modificado Origem recombinante Maior velocidade de perfusão rt-PA humano ao qual foram retiradas variadas sequências de aminoácidos