Segurança das Vastatinas Segurança das Vastatinas III Simpósio Internacional de Aterosclerose SBC-DA Francisco Antonio Helfenstein Fonseca

HPS-Rx HPS-placebo CARE-Rx 4S-placebo 4S-Rx LIPID-placebo CARE-placebo LIPID-Rx WOSCOPS-placebo WOSCOPS-Rx AFCAPS-placebo ASCOT-placebo AFCAPS-Rx ASCOT-Rx 2° prevention 1° prevention Nível médio do LDL-C durante o seguimento (mg/dL) Taxa de Eventos (%) DAC + revasc + AVC DAC Adaptado de Ballantyne CM. Am J Cardiol 1998;82:3Q–12Q Prevenção de eventos coronarianos quanto maior a redução no LDL-C melhor Rx=tratamento

EUROASPIRE II: 61% dos pacientes estavam recebendo redutores de lípides Adaptado do EUROASPIRE II Study Group Eur Heart J 2001;22: Bélgica República Tcheca Finlândia França Alemanha Grécia Hungria Irlanda Itália Holanda Polônia Eslovênia Espanha Suécia Reino Unido Todos Centros Pacientes (%) N=5556 pacientes com DAC e indicação para tratamento

EUROASPIRE II: apenas 51% dos Pacientes Atingiram a Meta* *Colesterol total <5 mmol/L (190 mg/dL) Adaptado do EUROASPIRE II Study Group Eur Heart J 2001;22: Bélgica República Tcheca Finlândia França Alemanha Grécia Hungria Irlanda Itália Holanda Polônia Eslovênia Espanha Suécia Reino Unido Todos Centros 54 Pacientes (%)

Maioria dos pacientes que são tratados não estão atingindo as metas lipídicas 2829 pacientes † 1464 (52%) não atingem o alvo Com a dose inicial 1365 (48%) No alvo com a Dose inicial 813 (55%) não titulados não titulados 651 (45%) titulados 448 (69%) Não atingiram o alvo o alvo † Pacientes com LDL-C alvo <100 mg/dL (DAC e/ou diabetes mellitus) com HDL-C ≤45 mg/dL 203 (31%) No alvo Foley KA, Simpson RJ, Crouse JR et al. Am J Cardiol 2003;92:79-81

Aspectos de relevância clínica na segurança das vastatinas

Estrutura química das vastatinas

Interação farmacológica Vastatinas são inibidores da HMG CoA redutase muito seletivas Vastatinas são inibidores da HMG CoA redutase muito seletivas Reduzido potencial de interferência ao nível farmacodinâmico Reduzido potencial de interferência ao nível farmacodinâmico Possuem potencial de interferência ao nível farmacocinético Possuem potencial de interferência ao nível farmacocinético Vastatinas podem diferir Em biodisponibilidade, Biotransformação, meia-vida, etc. Vastatinas podem diferir Em biodisponibilidade, Biotransformação, meia-vida, etc.

Inibição da HMG-CoA Três determinações de IC 50 (nM) - intervalo de confiança 95% IC 50 (nM) (escala log ) IC 50 (nM) (escala log ) Diferença significante para rosuvastatina, * P < 0.05, ** P < Rosuva 5.4 Rosuva 5.4 Atorva 8.2 Atorva 8.2 Ceriva* 10.0 Ceriva* 10.0 Simva* 11.2 Simva* 11.2 Fluva** 27.6 Fluva** 27.6 Prava** 44.1 Prava** 44.1 McTaggart et al. Am J Cardiol 2001;87:28B-32B

Cerivastatina Simvastatina Fluvastatina Atorvastatina Rosuvastatina Pravastatina Octanol/água partição (logD, pH 7.4) Octanol/água partição (logD, pH 7.4) Lipofilicidade relativa das vastatinas Davidson et al. Expert Opin Investig Drugs :

Não 44,1 Prava Não 27,6 Fluva Sim 11,2 Simva Sim 10 Ceriva Sim 8,2 Atorva Não 5,4 Rosuva % máxima de efeito sobre o LDL-C Meia vida de eliminação (h) Metabolismo CYP 3A4 Metabolismo CYP 3A4 Potência em relação a enzima (IC50%) Farmacocinética das vastatinas Stein et al. Current Atherosclerosis Reports 2001, 1:68-72

Tolerabilidade e segurança das vastatinas Brewer HB. Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K–29 Percentagem de pacientes com um efeito adverso das vastatinas levando a suspensão de seu uso rosuvastatinasimvastatinapravastatina Pacientes (%) % 2.5% (n=3074)(n=1457) (n=1278) 3.2% atorvastatina (n=2899) 10–40 mg 10–80 mg 10–40 mg

 Efeitos hepáticos  Efeitos renais  Efeitos musculares Perfil de efeitos adversos

Efeitos hepáticos

Vastatinas e efeitos hepáticos   Farmacovigilância pós comercialização das vastatinas Elevação de transaminases hepáticas < 1% Maioria das elevações são dose dependentes e aparecem dentro dos primeiros três meses de tratamento   Entretanto, como conduta geral para o uso das vastatinas: Testes de função hepática são recomendados. Precaução em pacientes com história de alcoolismo ou doença hepática. Contra-indicação em pacientes com doença hepática ativa Bellosta S, et al. Circulation 2004;109:III50-III57

Vastatinas e efeitos hepáticos ALT >3 × LSN: freqüência por redução do LDL-C Persistente elevação definida como >3 x LSN em 2 ocasiões consecutivas Brewer HB. Am J Cardiol 2003;92:23K–29K LDL-C redução (%) Fluvastatina (20, 40, 80 mg) Rosuvastatina (10, 20, 40 mg) Lovastatina (20, 40, 80 mg) Atorvastatina (10, 20, 40, 80 mg) Sinvastatina (40, 80 mg) Ocorrência de ALT >3×LSN (%)

Tolerabilidade e segurança efeitos renais

Tipos de Proteinúria Glomérulo NormalProteinúria Glomerular Proteinúria Tubular SangueSangueSangue Túbulo Bexiga Produtos de excreção Proteínas de baixo peso molecular (inclui pequenas quantidades de albumina) Proteínas de alto peso molecular (inclui grandes quantidades de albumina)

Vastatinas - Proteinúria Proteinúria foi observada em um pequeno número de pacientes recebendo terapia com todas as vastatinas estudadas e também em pacientes com placebo. Esta observação foi extensamente investigada em pacientes recebendo rosuvastatina, sendo encontrado:   Geralmente transitória e frequentemente resolvida mesmo com a continuidade do tratamento Não preditiva de doença renal aguda ou progressiva e frequentemente tubular em sua origem. Vidt DG et al. Cardiology 2004;102:52-60

Vastatinas: Freqüência de proteinúria TratamentoDosenPacientes (%) Placebo Rosuvastatina10 mg 20 mg 40 mg Atorvastatina10 mg 20 mg 40 mg 80 mg Simvastatina20 mg 40 mg 80 mg Pravastatina20 mg 40 mg Vidt DG et al. Cardiology 2004;102:52-60

Vastatinas: Freqüência de hematúria TratamentoDosenPacientes (%) Placebo Rosuvastatina10 mg 20 mg 40 mg Atorvastatina10 mg 20 mg 40 mg 80 mg Sinvastatina20 mg 40 mg 80 mg Pravastatina20 mg 40 mg Vidt DG et al. Cardiology 2004;102:52-60

Vastatinas - Proteinúria e Hematúria A freqüência de proteinúria e hematúria combinadas foi: – –0.1% with rosuvastatina 40 mg – –0.2% with atorvastatina 20 mg – –0.3% with simvastatina 40 mg Nenhum paciente que recebeu rosuvastatina 10 e 20 mg, atorvastatina 10, 40 e 80 mg, sinvastatina 10, 20 e 80 mg, pravastatina 10, 20 e 40 mg ou placebo tiveram hematúria e proteinúria combinadas. Vidt DG et al. Cardiology 2004;102:52-60

Vastatinas e reabsorção protéica nas células renais Concentração (µM) Rosuvastatina Atorvastatina Sinvastatina Pravastatina Fluvastatina Resultados combinados de 2–4 experimentos, média ± EPM 24-horas de exposição às vastatinas Inibição da captação De albumina (%)

Inibição da captação de albumina (%) Inibição da síntese de colesterol (%) Sinvastatina Fluvastatina Pravastatina Atorvastatina Rosuvastatina Inibição da captação de albumina e síntese de colesterol pelas vastatinas Sidaway et al. 41st Congress of the European Societies of Toxicology, 2003

Reversão dos efeitos das vastatinas na captação da albumina pelo mevalonato Resultados combinados de dois experimentos, média , EPM Mevalonato 100 µM – Controle (%) ControleSinvastatina 10 µM Sinvastatina 100 µM – + Rosuvastatina 10 µM Rosuvastatina 100 µM – +

Rosuvastatina e Função Renal Em mais de 6000 pacientes recebendo rosuvastatina (10-40mg) por até 3.8 anos, a função renal foi mantida ou melhorou discretamente. Isto foi evidente em todos os subgrupos estudados, incluindo aqueles de maior risco para progressão da doença renal, como os idosos, diabéticos, hipertensos e os com disfunção renal/proteinúria pre-existentes, como também entre os que desenvolveram teste positivo para proteinúria durante o período de tratamento. Vidt DG et al. Cardiology 2004;102:52-60

Vastatinas – Manutenção da função renal 10 mg mg 40 mg 10 mg 20 mg 40 mg 10 mg 20 mg 40 mg 10 mg 20 mg 40 mg placebo 80 mg pravastatina sinvastatina atorvastatina rosuvastatina Alteração absolutana creatinina sérica mol/l, média -2 Todos os valores basais e da última visita com creatinina dentro da faixa normal (0,7-1.4 mg/dl) Creatinina sérica basal e na visita final em ensaios clínicos controlados Vidt DG et al. Cardiology 2004;102:52-60

Vastatinas e efeitos musculares

Segurança das vastatinas: Miopatia Sintomas de miopatia podem se desenvolver desde algumas semanas até mais de dois anos. Pacientes podem desenvolver sintomas de miopatia a despeito de níveis normais de CK. Rabdomiólise definida como uma síndrome que resulta de grave injúria e lise muscular, causando uma liberação generalizada de mioglobina e urina escura (marrom) secundária à mioglobinúria, pode resultar do uso das vastatinas. Análise do Adverse Event Reporting System (AERS) do FDA mostrou, em junho de 2001, que com base nas prescrições incluindo todas as vastatinas, com exceção da cerivastatina, apresentou taxa de rabdomiólise fatal < 1/milhão Bellosta S, et al. Circulation 2004;109:III50-III57

Relatos de casos fatais de rabdomiólise nos EUA Data de aprovação Data de aprovação rabdomiólise Fatal (n) rabdomiólise Fatal (n) prescrições em milhões prescrições em milhões Taxa por milhão de prescrições Taxa por milhão de prescrições LovaPravaSimvaFluvaAtorvaCerivaTotal Jamal, SM et al. Am Heart J 2004;147:956-65

Mecanismos de miopatia induzida pelas vastatinas Hipóteses 1. Depleção de metabólitos intermediários - reversão de efeitos com mevalonato - diminuição da coenzima Q10 (ubiquinona ) - Disfunção mitocondrial (anaerobiose) 2. Indução de apoptose celular - Atorva/sinva/lova ↑ apoptose CML (revertido com mevalonato) 3. Alteração na condutância de canais de cloro - Canais de cloro relacionados com hiperpolarização e relaxamento - Miotoxicidade por fibratos - Alteração colesterol/fosfolípides nas membranas celulares (lipofilicidade) Jamal, SM et al. Am Heart J 2004;147:956-65

Relatos de rabdomiólise 601 relatos de casos de rabdomiólise nos EUA (FDA) associados com prescrição de todas as vastatinas (novembro de 1997 a março de 2001). Em 55% destes casos uma interação droga-droga pode ser suspeitada. Em outra pesquisa mais extensa (janeiro de 1990 a março de 2002) foram relatados 3339 casos de rabdomiólise sendo 55% destes associados com o uso de medicações concomitantes (mibefradil, fibratos, ciclosporina, macrolídeos, warfarin, digoxina e antifúngicos. A incidência de rabdomiólise fatal foi de 0,15 mortes por milhão de prescrições. A compilação de todos os estudos controlados randomizados com vastatinas (n=83858 pacientes) mostrou 49 casos de miosite e 7 de rabdomiólise no grupo vastatina e 44 de miosite e 5 de rabdomiólise no grupo placebo Bellosta S, et al. Circulation 2004;109:III50-III57

Vastatinas: Interação farmacológica Fluvastatina, pravastatina e rosuvastatina não são metabolizadas pelo CYP3A4, sugerindo menor potencial de interação farmacológica. Entretanto, aumento de 5-23 vezes na biodisponibilidade da pravastatina foi relatada em presença de ciclosporina A. Foi descrito que a competição pelo transporte à árvore biliar na membrana do canalículo biliar pode reduzir o clearance da pravastatina. Cimetidina e grapefruit são inibidores do CYP3A4 e podem promover aumento da exposição sistêmica de vastatinas que compartilham este sítio de metabolização. Antagonistas de canais de cálcio (verapamil, diltiazem) são fracos inibidores do CYP3A4, mas casos de rabdomiólise foram observados com sinvastatina e atorvastatina, sugerindo alguma precaução. Fluvastatina, pravastatina e rosuvastatina não são metabolizadas pelo CYP3A4, sugerindo menor potencial de interação farmacológica. Entretanto, aumento de 5-23 vezes na biodisponibilidade da pravastatina foi relatada em presença de ciclosporina A. Foi descrito que a competição pelo transporte à árvore biliar na membrana do canalículo biliar pode reduzir o clearance da pravastatina. Cimetidina e grapefruit são inibidores do CYP3A4 e podem promover aumento da exposição sistêmica de vastatinas que compartilham este sítio de metabolização. Antagonistas de canais de cálcio (verapamil, diltiazem) são fracos inibidores do CYP3A4, mas casos de rabdomiólise foram observados com sinvastatina e atorvastatina, sugerindo alguma precaução. Bellosta S, et al. Circulation 2004;109:III50-III57

Vastatinas: Interação com fibratos Taxa de rabdomiólise fatal elevou-se em 16 a 80 vezes com a cerivastatina. Uma revisão de 36 estudos envolvendo a combinação vastatina-fibrato e 29 relatos de casos de rabdomiólise mostraram uma prevalência de miopatia de 0,12%. O risco de miopatia e elevação de CK parece maior com a gemfibrosila do Que com o bezafibrato ou fenofibrato. Redução da extração hepática da vastatina pode estar associado a comprometimento hepático pelo fibrato. Foi sugerido que os efeitos adversos da terapia combinada possam ser decorrentes de interação farmacocinética via inibição da glucuronidação e não de direta interferência na oxidação via CYP3A4. Uso de terapia combinada com niacina de liberação intermediária parece possuir menor potencial de interação farmacocinética com as vastatinas. Taxa de rabdomiólise fatal elevou-se em 16 a 80 vezes com a cerivastatina. Uma revisão de 36 estudos envolvendo a combinação vastatina-fibrato e 29 relatos de casos de rabdomiólise mostraram uma prevalência de miopatia de 0,12%. O risco de miopatia e elevação de CK parece maior com a gemfibrosila do Que com o bezafibrato ou fenofibrato. Redução da extração hepática da vastatina pode estar associado a comprometimento hepático pelo fibrato. Foi sugerido que os efeitos adversos da terapia combinada possam ser decorrentes de interação farmacocinética via inibição da glucuronidação e não de direta interferência na oxidação via CYP3A4. Uso de terapia combinada com niacina de liberação intermediária parece possuir menor potencial de interação farmacocinética com as vastatinas. Bellosta S, et al. Circulation 2004;109:III50-III57

Vastatinas – Efeitos musculares Brewer HB. Am J Cardiol 2003;92:23K–29K Cerivastatina (0.2, 0.3, 0.4, 0.8 mg) Rosuvastatina (10, 20, 40 mg) Pravastatina (20, 40 mg) Atorvastatina (10, 20, 40, 80 mg) Simvastatina (40, 80 mg) LDL-C redução (%) Ocorrência de CK >10×ULN (%) CK >10 x LSN: Frequência por redução de LDL-C

Taxas Relatadas de Rabdomiólise em Terapia com Vastatinas /99– 08/99 09/99– 02/00 03/00– 08/00 09/00– 02/01 03/01– 08/01 09/01– 02/02 03/02– 08/02 09/02– 02/03 Casos nos EUA* Cerivastatina Total das vastatinas (including cerivastatina) Lovastatin Simvastatin Total Statin Class (excluindo cerivastatina) Atorvastatina Fluvastatina Pravastatina Tacxa relatada para 1,000,000 Prescrições nos EUA** † 03/03– 08/03 09/03– 02/04 Casos no Mundo‡ Rosuvastatina Taxa relatada para 1,000,000 De prescriçoes de rosuvastatina‡ *Expedited, periodic, and spontaneous reports. **US reporting rate for all statins based on FDA Adverse Events Reporting System made available through Freedom of Information Act divided by US prescribing data supplied by IMS through February †Cerivastatin reports received after September 1, 2001, are excluded. *Expedited, periodic, and spontaneous reports. **US reporting rate for all statins based on FDA Adverse Events Reporting System made available through Freedom of Information Act divided by US prescribing data supplied by IMS through February †Cerivastatin reports received after September 1, 2001, are excluded. ‡Global reporting rate for CRESTOR based on case counts of rhabdomyolysis within AstraZeneca global drug safety database divided by estimated worldwide prescriptions through February Total prescriptions based on IMS data from US, Canada, UK, and the Netherlands; rest of world prescriptions based on actual sales calculations. Todos os casos de rabdomiólise relatados (relatório semestral)

Cerivastatina Lovastatina Simvastatina Total classe vastatinas (excluindo cerivastatina) Atorvastatina Fluvastatina Pravastatina Taxas de rabdomiólise fatal relatadas em terapia com vastatinas Casos nos EUA* 03/99– 08/99 09/99– 02/00 03/00– 08/00 09/00– 02/01 03/01– 08/01 09/01– 02/02 03/02– 08/02 09/02– 02/ Taxa realatada para 1,000,000 de prescrições nos EUA ** † Casos no mundo‡ Rosuvastatina 03/03– 08/03 09/03– 02/04 Taxa relatada para 1,000,000 de Prescrições mundiais de rosuvastatina ‡ *Expedited, periodic, and spontaneous reports. **US reporting rate for all statins based on FDA Adverse Events Reporting System made available through Freedom of Information Act divided by US prescribing data supplied by IMS through February †Cerivastatin reports received after September 1, 2001, are excluded. *Expedited, periodic, and spontaneous reports. **US reporting rate for all statins based on FDA Adverse Events Reporting System made available through Freedom of Information Act divided by US prescribing data supplied by IMS through February †Cerivastatin reports received after September 1, 2001, are excluded. ‡Global reporting rate for CRESTOR based on case counts of rhabdomyolysis within AstraZeneca global drug safety database divided by estimated worldwide prescriptions through February Total prescriptions based on IMS data from US, Canada, UK, and the Netherlands; rest of world prescriptions based on actual sales calculations.

Recomendações clínica na miopatia AHA/ACC/NHLBI Shek A. Ann Pharmacother 2001;35: AHA/ACC/NHLBI Shek A. Ann Pharmacother 2001;35: Paciente sintomático Paciente sintomático Paciente Assintomático Paciente Assintomático Nível de CK Nível de CK Recomendações clínicas Recomendações clínicas > 10 x Discontinuação da vastatina > 3-10 x ↑ progressivo Seguimento clínico e CK semanal  Dose ou descontinuação temporária > 10 x > 3-10 x Considerar discontinuação da vastatina Seguimento clínico e CK periódicos